Перестройки гена ALK при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

ALK (анапластическая лимфомная киназа) — это белок, играющий роль в нормальном развитии клеток. В здоровой легочной ткани взрослого человека он... ALK Ген, по сути, выключен. Примерно у 3–7% пациентов. немелкоклеточный рак легкиххромосомный перестановка — структурное изменение, при котором сегмент ДНК разрывается и сливается с другим геном — вызывает ALK аномально активируется, образуя гибридный белок, который непрерывно стимулирует рост раковых клеток. Наиболее распространенным партнером по слиянию является ген, называемый ЭМЛ4Хотя были выявлены и многие другие партнеры. Результат в каждом случае один и тот же: постоянно включенный сигнальный путь ALK, от которого зависит выживание раковой клетки. Эта зависимость является ключом к лечению, поскольку препараты, называемые ингибиторами ALK, могут точно воздействовать на этот аномальный белок и блокировать его, часто достигая впечатляющих и длительных результатов. Перестройки ALK в настоящее время являются одной из важнейших мишеней в аденокарцинома легкихВыявление этих факторов на этапе диагностики имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы пациенты получали наиболее эффективное из доступных методов лечения.

Что проверяет тест

В нормальной клетке хромосомы остаются целыми, а гены — на своих правильных позициях. Иногда ошибки во время деления клетки приводят к тому, что сегменты хромосом отрываются и прикрепляются к другой хромосоме или к другому участку той же хромосомы. Когда это происходит с... ALK ген на хромосоме 2, результатом чего является ALK перегруппировка — также называемая ALK фьюжн.

Наиболее часто встречающаяся перестройка включает инверсию на хромосоме 2, которая приводит к слиянию ЭМЛ4 ген к ALK, создавая ЭМЛ4-АЛК Ген слияния. Этот ген слияния кодирует аномальный белок, в котором сигнальный домен ALK постоянно активен. Описано более 20 вариантов EML4-ALK, в зависимости от точного места разрыва внутри гена. ЭМЛ4Другие партнеры по слиянию, помимо EML4, — в том числе: КИФ5Б, ПФП, КЛК1А также другие — встречаются реже, но их не менее важно идентифицировать, поскольку все они активируют сигнал ALK одинаковым образом.

С клинической точки зрения важно не то, какой именно вариант слияния присутствует, а то, что он есть. ALK Перестройка вообще существует — потому что все слияния ALK предсказывают чувствительность к ингибиторам ALK, независимо от партнера по слиянию.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — определить возможность проведения терапии ингибиторами ALK. Ингибиторы ALK, включая кризотиниб (Xalkori), церитиниб (Zykadia), алектиниб (Alecensa), бригатиниб (Alunbrig) и лорлатиниб (Lorbrena), высокоэффективны при раке легких с перестройкой ALK и практически не проявляют значимой активности при ALK-отрицательных опухолях. Предварительным условием для применения этих препаратов является выявление перестройки.
  • Чтобы избежать менее эффективного лечения. У пациентов с перестройками гена ALK ингибиторы ALK значительно превосходят стандартную химиотерапию на основе препаратов платины по таким показателям, как частота ответа, длительность ответа и качество жизни. Проведение анализов гарантирует, что эти пациенты не получают недостаточного лечения только химиотерапией, когда доступен высокоэффективный таргетный вариант.
  • Для выбора ингибитора ALK. Существует несколько поколений ингибиторов ALK с различными профилями эффективности, моделями резистентности и способностью проникать в центральную нервную систему (головной и спинной мозг). Знание о наличии перестройки ALK — и, в некоторых случаях, о конкретном варианте слияния — определяет выбор препарата для начала лечения.
  • Для контроля уровня резистентности. При прогрессировании рака легких с перестройкой гена ALK на фоне терапии ингибиторами ALK повторное тестирование может выявить механизм резистентности и помочь в выборе дальнейшего лечения.
  • Для обеспечения прогностического контекста. Рак легких с перестройкой гена ALK, несмотря на свою агрессивность в нелеченном состоянии, настолько хорошо поддается таргетной терапии, что результаты лечения значительно улучшились. Пациенты с раком легких с перестройкой гена ALK часто достигают длительного контроля над заболеванием, измеряемого годами, а не месяцами.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на перестройку ALK рекомендуется в следующих случаях:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ)Независимо от гистологического подтипа, истории курения или клинических особенностей, перестройки ALK наиболее часто встречаются при аденокарциноме легких.
  • Некурящие или малокурящие пациенты с немелкоклеточным раком легкиху которых перестройки гена ALK встречаются чаще, чем у заядлых курильщиков.
  • Молодые пациенты с НМРЛПоскольку перестройки гена ALK, как правило, встречаются в более молодом возрасте, чем мутации генов EGFR или KRAS.
  • Пациенты с резекцией аденокарциномы легких на ранней стадииДля которых некоторые рекомендации поддерживают тестирование на ALK в связи с появлением данных об адъювантной терапии ингибиторами ALK.

На практике тестирование на ALK проводится в рамках комплексной молекулярной панели при постановке диагноза практически всем пациентам с НМРЛ в крупных онкологических центрах. Оно редко проводится отдельно.

Как проводится тест

Тестирование на перестройку гена ALK может проводиться с использованием нескольких различных методов, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения. В настоящее время большинство крупных онкологических центров используют... секвенирование нового поколения (NGS) В качестве основной платформы используется метод, позволяющий одновременно оценивать ALK и все другие основные гены, вызывающие рак легких, в рамках одного теста. В зависимости от платформы лаборатории и доступной ткани могут использоваться и другие методы.

Иммуногистохимия (ИГХ)

Иммуногистохимия (ИГХ) использует определенный антитело Иммуногистохимический анализ (ИГХ) (чаще всего используется клон D5F3) позволяет выявить аномальное накопление белка ALK в опухолевых клетках. Поскольку нормальные клетки легких практически не продуцируют белок ALK, любое сильное положительное окрашивание является серьезным признаком перестройки ALK. ИГХ — быстрый, широко доступный и недорогой метод, который, благодаря высокочувствительному антителу и проверенной системе оценки, обеспечивает превосходную точность. Он используется в качестве скринингового теста во многих случаях. Положительного результата ИГХ обычно достаточно для начала терапии ингибиторами ALK без подтверждающих исследований, хотя некоторые руководства рекомендуют подтверждающее молекулярное тестирование при неоднозначных или слабоположительных результатах.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) Это был первоначальный метод тестирования ALK, одобренный FDA, и он использует флуоресцентные зонды, которые связываются с обеими сторонами... ALK ген на хромосоме 2. В нормальной клетке два зонда расположены близко друг к другу. При перестройке зонды разделяются — этот «расщепленный сигнал» указывает на то, что Структурная перестройка нарушила работу гена ALK.Метод FISH обладает высокой специфичностью, но является трудоемким и не позволяет идентифицировать партнера по слиянию. В настоящее время он используется реже в качестве основного теста там, где доступно секвенирование нового поколения (NGS), но может применяться для подтверждения неоднозначных результатов иммуногистохимического анализа (IHC).

Секвенирование нового поколения (NGS)

Панели NGS на основе РНК особенно хорошо подходят для обнаружения слияний ALK, поскольку они напрямую секвенируют матричную РНК, продуцируемую геном слияния, что позволяет идентифицировать как партнера по слиянию, так и конкретный вариант. Панели NGS на основе ДНК также могут обнаруживать перестройки ALK, хотя подходы на основе РНК, как правило, более чувствительны для обнаружения слияний. NGS обеспечивает наиболее полную картину молекулярного ландшафта опухоли и является предпочтительным подходом при наличии достаточного количества ткани.

Жидкая биопсия

Анализ внеклеточной ДНК по образцу крови (жидкая биопсия) может обнаруживать слияния ALK, хотя чувствительность ниже, чем для точечных мутаций, таких как те, которые обнаруживаются в ЭГФРЭто связано с тем, что структурные перестройки сложнее обнаружить во фрагментированной циркулирующей ДНК, чем изменения одного нуклеотида. Жидкостная биопсия наиболее полезна для мониторинга заболевания после установления диагноза на основе анализа ткани или в случаях, когда ткани недостаточно для молекулярного тестирования. Отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает перестройку ALK.

Как представляются результаты

Результаты анализа ALK сообщаются как положительные (обнаружена перестройка) или отрицательные (перестройка не обнаружена), с указанием использованного метода тестирования. В отчетах NGS обычно указывается партнер по слиянию и выявленный вариант — например, «Слияние EML4-ALK, вариант 1 (E13; A20)»В отчетах по иммуногистохимическому исследованию будет указана интенсивность окрашивания и используемая система оценки, при этом положительный результат обычно описывается как сильное, диффузное цитоплазматическое окрашивание в опухолевых клетках.

В некоторых отчетах NGS будет указано на слияние неопределенного значения — структурную перестройку, включающую ALK но с нехарактеризованным партнером или точкой разрыва. Эти результаты следует обсудить с торакальным онкологом, поскольку клиническое значение может потребовать дальнейшего исследования.

Что означает результат

  • Положительный результат на перестройку ALK. An ALK В раковых клетках присутствует ген слияния. Опухоль, по крайней мере частично, обусловлена ​​аномальным сигнальным путем ALK и, как ожидается, будет реагировать на терапию ингибиторами ALK. Это очень важное открытие. При запущенном заболевании рекомендуется использовать ингибитор ALK следующего поколения — в настоящее время алектиниб (Alecensa) или лорлатиниб (Lorbrena) — в качестве терапии первой линии, основываясь на клинических исследованиях, демонстрирующих превосходную выживаемость без прогрессирования по сравнению с препаратами предыдущего поколения и отличную активность против метастазов в головной мозг, которые часто встречаются при раке легких с перестройкой ALK. Лечение ингибитором ALK проводится в виде ежедневного приема внутрь в виде таблеток, без необходимости внутривенной химиотерапии в качестве терапии первой линии.
  • Перестройка ALK отсутствует. Нет ALK Слияние генов было обнаружено в областях, исследованных с помощью теста. Терапия ингибиторами ALK, как ожидается, не будет эффективной. План лечения будет определяться с учетом других молекулярных данных, экспрессии PD-L1 и стадии рака. Важно отметить, что отрицательный результат на одной платформе не обязательно исключает перестройку ALK. Если клиническое подозрение остается высоким (например, у молодого некурящего человека с аденокарциномой, у которого отсутствуют все другие драйверные мутации), может быть рассмотрено рефлекторное тестирование с использованием другого метода.
  • Неоднозначный или пограничный результат. Это может произойти при иммуногистохимическом исследовании (слабое или гетерогенное окрашивание) или при флуоресцентной гибридизации in situ (пограничный процент перестроенных клеток). В таких случаях для уточнения результата перед принятием решения о лечении следует использовать альтернативный или дополнительный метод тестирования — чаще всего это секвенирование нового поколения на основе РНК.

Ингибиторы ALK: поколения и резистентность

Одним из важнейших аспектов лечения рака легких с перестройкой гена ALK является понимание того, что существует несколько поколений ингибиторов ALK, и что выбор препарата — и последовательность его применения с течением времени — существенно влияют на долгосрочные результаты.

  • Препараты первого поколения: кризотиниб (Ксалкори). Первоначальный ингибитор ALK, который сейчас редко используется в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких с перестройкой ALK, поскольку препараты второго и третьего поколений доказали свою эффективность. Кризотиниб также нацелен на... MET и ROS1которые актуальны в данных конкретных условиях.
  • Второе поколение: церитиниб (Зикадия), алектиниб (Алеценза), бригатиниб (Алунбриг). Более мощный, чем кризотиниб, и более эффективно проникающий через гематоэнцефалический барьер, что крайне важно, поскольку рак легких с перестройкой ALK имеет высокую частоту метастазов в головной мозг. Алектиниб стал предпочтительным вариантом лечения первой линии на основании результатов исследования ALEX; бригатиниб также одобрен в качестве препарата первой линии на основании результатов исследования ALTA-1L.
  • Третье поколение: лорлатиниб (Лорбрена). Наиболее мощный из доступных в настоящее время ингибиторов ALK, обладающий самым широким спектром действия при известных мутациях резистентности ALK и наиболее сильным проникновением в центральную нервную систему. Исследование CROWN продемонстрировало превосходную выживаемость без прогрессирования заболевания при применении лорлатиниба по сравнению с кризотинибом, и в настоящее время он является предпочтительным вариантом первой линии во многих центрах для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с перестройкой ALK, особенно для тех, у кого имеется поражение головного мозга или высокий риск метастазирования в головной мозг.

Когда рак прогрессирует на фоне лечения ингибитором ALK, механизм резистентности определяет дальнейшую тактику лечения. Резистентность может возникать из-за мутаций в гене ALK. ALK Резистентность может возникать либо из-за активации самого гена (резистентность к целевому белку), либо из-за активации альтернативных сигнальных путей, полностью обходящих ALK (резистентность к нецелевому белку). Повторное молекулярное тестирование — часто с использованием как жидкостной, так и тканевой биопсии — во время прогрессирования заболевания важно для выбора последующей терапии.

Перестройки гена ALK и метастазы в головной мозг

У пациентов с раком легких с перестройкой гена ALK наблюдается более высокая частота поражения головного мозга. метастазы У пациентов с другими подтипами НМРЛ это заболевание протекает чаще, чем у пациентов с другими подтипами — как на момент постановки диагноза, так и в течение всего курса лечения. Это один из важнейших практических аспектов в лечении рака легких с перестройкой ALK. Современные ингибиторы ALK, в частности алектиниб, бригатиниб и лорлатиниб, высокоэффективны в контроле как системного, так и внутричерепного заболевания, поскольку они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Для пациентов, у которых во время лечения ингибитором ALK развиваются метастазы в головном мозге, решение о продолжении терапии, направленной на ALK, переходе на препарат более позднего поколения или добавлении лучевой терапии принимается индивидуально. МРТ головного мозга часто включается в обследование для определения стадии заболевания и мониторинга пациентов с раком легких с перестройкой ALK.

Перестройки гена ALK: герминальные и соматические.

Подобно мутациям EGFR при раке легких, перестройки ALK являются соматическими — они возникают в раковых клетках в течение жизни пациента и не передаются по наследству. Пациентам не нужно беспокоиться о том, что их перестройка ALK может передаться детям, и членам семьи не требуется скрининг на ALK по этой причине.

Что будет дальше

  • Если будет обнаружена перестройка ALK, Ваш онколог порекомендует терапию ингибиторами ALK. При запущенном заболевании в большинстве центров в настоящее время предпочтение отдается алектинибу или лорлатинибу. Лечение проводится в виде ежедневных таблеток для приема внутрь. Для оценки наличия метастазов в головном мозге обычно проводится визуализация головного мозга до начала или в начале лечения. Ваш онколог обсудит с вами ожидаемые побочные эффекты, график мониторинга и то, на что следует обращать внимание.
  • Если результат отрицательный, Терапия ингибиторами ALK не показана. Будет проведен полный молекулярный анализ, и план лечения будет составлен на основе других данных, включая экспрессию PD-L1, другие мутации, поддающиеся таргетной терапии, и стадию заболевания.
  • Если результат неоднозначен, Перед принятием решения о лечении будут проведены дополнительные обследования. В большинстве случаев это не должно существенно задержать начало лечения.
  • Во время лечения: Эффективность терапии ингибиторами ALK обычно оценивается с помощью компьютерной томографии через регулярные интервалы. При прогрессировании рака рекомендуется повторное молекулярное тестирование для выявления механизма резистентности и определения дальнейших действий.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли исследование моей опухоли на наличие перестроек гена ALK? Если да, то какой метод использовался и каков был результат?
  • Если мой тест на ALK окажется положительным, какой ингибитор ALK мне рекомендуется и почему?
  • Есть ли у моей опухоли метастазы в головном мозге, и как это повлияет на выбор ингибитора ALK?
  • Какие побочные эффекты следует ожидать от терапии ингибиторами ALK и как с ними справляться?
  • Как часто будут проводиться обследования для отслеживания моей реакции на лечение?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне приема ингибитора ALK, будут ли проведены повторные анализы, чтобы выяснить причину?
  • Есть ли в моей опухоли другие мутации, помимо ALK?
  • Существуют ли клинические исследования новых методов лечения, направленных на ALK, в которых я мог бы принять участие?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?