Мутации BRAF при колоректальном раке

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
24 марта 2026

Распечатать эту статью

Мутация BRAF обнаруживается примерно в 8–12% случаев колоректального рака и определяет биологически обособленный подтип заболевания со своими особенностями лечения. Подавляющее большинство мутаций BRAF при колоректальном раке представляют собой специфическое изменение, называемое V600E. Эта мутация имеет два важных клинических последствия: она предсказывает неэффективность стандартной таргетной терапии против EGFR и связана с более агрессивным течением заболевания, чем колоректальный рак с диким типом BRAF. В то же время, выявление мутации BRAF V600E открывает возможности для специфических таргетных методов лечения, которые были недоступны еще несколько лет назад, и перспективы лечения колоректального рака с мутацией BRAF быстро развиваются. Тестирование BRAF также играет решающую роль в понимании причин сбоя системы репарации ДНК опухоли — важный шаг в определении наличия синдрома Линча.

Что такое BRAF и для чего он нужен.

Ген BRAF содержит инструкции для синтеза белка — белка B-Raf, который действует как реле внутри клеток. Он находится в центре сигнального пути, называемого путем RAS-RAF-MEK-ERK, который передает сообщения от поверхности клетки к ядру, указывая клетке, когда расти и делиться. В здоровой клетке BRAF кратковременно активируется в ответ на поступающие сигналы роста, а затем снова выключается. Это обеспечивает строгий контроль над делением клеток.

При наличии мутации в гене BRAF белок может стать постоянно активированным — застрять в «включенном» положении — даже без какого-либо входящего сигнала. В результате происходит постоянное, неконтролируемое стимулирование размножения раковых клеток. Наиболее распространенной мутантной формой этого белка при колоректальном раке является вариант V600E, при котором замена одной аминокислоты приводит к конститутивной активации.

В отличие от мутаций KRAS и NRAS, которые обнаруживаются примерно в 40–45% и 4–5% случаев колоректального рака соответственно, мутации BRAF встречаются реже, примерно в 8–12% случаев. Мутации BRAF и KRAS очень редко встречаются вместе в одной и той же опухоли; они, как правило, взаимоисключающие, поскольку затрагивают один и тот же сигнальный путь.

Зачем проводится этот тест?

Для определения возможности проведения терапии, направленной против EGFR.

Поскольку BRAF находится в том же сигнальном пути роста, что и KRAS и NRAS — всего на один шаг ниже по течению — мутация BRAF V600E обходит рецептор EGFR так же, как и мутация KRAS. Препараты, блокирующие EGFR, такие как цетуксимаб (Erbitux) и панитумаб (Vectibix), блокируют рецептор EGFR на поверхности клетки. Тем не менее, если BRAF уже постоянно активирован на более позднем этапе этого пути, эта блокировка не имеет значения. Поэтому ожидается, что анти-EGFR-терапия не будет эффективна при колоректальном раке с мутацией BRAF V600E, и действующие рекомендации не рекомендуют ее использование в качестве монотерапии в этой группе.

Именно поэтому перед рассмотрением возможности проведения терапии анти-EGFR необходимо провести полное тестирование всех трех компонентов этого сигнального пути — KRAS, NRAS и BRAF. Пациент, у которого опухоль имеет дикий тип KRAS и дикий тип NRAS, остается непригодным для терапии анти-EGFR, если в ней присутствует мутация BRAF V600E.

Для выбора оптимального метода лечения: таргетная терапия, направленная против гена BRAF.

Мутация BRAF V600E теперь является потенциальным методом лечения колоректального рака. Специфические препараты, нацеленные на мутантный белок BRAF — так называемые ингибиторы BRAF — были одобрены для применения в комбинации с другими таргетными препаратами, и в результате значительно улучшились показатели ответа на лечение при колоректальном раке с мутацией BRAF. Поэтому выявление мутации BRAF V600E имеет важное значение для того, чтобы пациентам, отвечающим критериям, можно было предложить эти новые варианты лечения.

Для предоставления прогностической информации

Колоректальный рак с мутацией BRAF V600E ассоциируется с худшим прогнозом, чем рак с диким типом BRAF на той же стадии. Эти опухоли чаще возникают в правой части толстой кишки (восходящая ободочная кишка и слепая кишка), чаще у женщин старшего возраста и чаще имеют низкодифференцированную или муцинозную гистологию. Они имеют более высокую вероятность распространения в брюшину (на слизистую оболочку брюшной полости) и более агрессивное течение при метастазировании. Это делает раннее и точное определение статуса мутации BRAF важным для прогнозирования исхода заболевания и своевременного планирования лечения.

Для помощи в интерпретации результатов MMR/MSI и оценки наличия синдрома Линча.

Тестирование на мутацию BRAF V600E играет специфическую и важную роль в интерпретации результатов тестов на нарушение репарации ошибок спаривания (MMR). Когда в колоректальной опухоли обнаруживается потеря белка MLH1 при тестировании MMR — распространенный паттерн дефицита MMR — тестирование на мутацию BRAF V600E используется для определения того, вызвана ли эта потеря синдромом Линча (наследственным заболеванием) или спорадической, ненаследственной причиной. Мутация BRAF V600E, обнаруженная наряду с потерей MLH1, убедительно указывает на спорадическую опухоль, а не на синдром Линча, поскольку раковые заболевания, связанные с синдромом Линча, редко содержат мутацию BRAF V600E. Эта интерпретация более подробно объяснена в статье о MMR/MSI при колоректальном раке.

Насколько часто встречается мутация BRAF V600E при колоректальном раке?

Мутации BRAF V600E обнаруживаются примерно в 8–12% всех случаев колоректального рака. В подгруппе опухолей, также страдающих дефицитом MMR (dMMR/MSI-H), частота мутации BRAF V600E значительно выше — около 40–50% — поскольку спорадическая форма dMMR (вызванная метилированием MLH1, а не синдромом Линча) тесно связана с мутацией BRAF V600E.

Колоректальные раки с мутацией BRAF V600E имеют характерный профиль: они чаще встречаются в правой части толстой кишки, чаще у пациентов старшего возраста (особенно у пожилых женщин) и чаще имеют низкую степень дифференцировки или муцинозную структуру. Они реже встречаются при раке прямой кишки. Эти клинические признаки могут вызвать подозрение на мутацию BRAF до получения результатов анализов, но для подтверждения диагноза необходимы дополнительные исследования.

Существуют также мутации BRAF, отличные от V600E, но они встречаются редко, составляя примерно 2-3% случаев колоректального рака. Они кратко обсуждаются в отдельном разделе ниже.

Как проводится тест

Тестирование на мутацию гена BRAF проводится на опухолевой ткани, полученной в результате биопсии или хирургического удаления образца. Обычно используется тот же образец, который был собран для диагностики — как правило, никаких дополнительных процедур не требуется. Наиболее распространенные методы тестирования:

  • ПЦРтестирование на основе Целевые ПЦР-анализы позволяют быстро выявить специфическую мутацию BRAF V600E, а также небольшое количество других распространенных мутаций BRAF. Эти тесты быстрые и широко используются. Некоторые наборы для ПЦР-диагностики одобрены FDA и специально разработаны для принятия решений о таргетной терапии BRAF.
  • Секвенирование следующего поколения (NGS). Панели NGS позволяют одновременно выявлять мутации BRAF, KRAS, NRAS, определять статус MMR и выявлять множество других генов, связанных с раком. NGS позволяет обнаруживать более широкий спектр мутаций BRAF, помимо V600E, и все чаще становится предпочтительным методом комплексного тестирования биомаркеров при колоректальном раке.

В большинстве центров тестирование на ген BRAF назначается одновременно с тестированием на гены KRAS, NRAS и MMR в рамках стандартной молекулярной панели для диагностики колоректального рака — это означает, что пациентам, как правило, не приходится ждать результатов по этим генам отдельно.

Как представляются результаты

В вашем патологическом заключении результаты анализа на мутацию BRAF будут описаны в разделе молекулярного тестирования или биомаркеров. Обычно результаты сообщаются следующим образом:

  • BRAF дикого типа / мутация BRAF не обнаружена. Мутации в гене BRAF обнаружены не были. Такой результат наблюдается примерно в 88–92% случаев колоректального рака. Наличие дикого типа BRAF в сочетании с дикими типами KRAS и NRAS означает, что BRAF не является препятствием для рассмотрения возможности терапии анти-EGFR (хотя локализация опухоли и другие факторы по-прежнему имеют значение).
  • Обнаружена мутация BRAF V600E. Была обнаружена специфическая мутация V600E. Это наиболее клинически значимый результат мутации BRAF при колоректальном раке. В отчете она может быть обозначена как «BRAF p.V600E», «BRAF c.1799T>A» или просто «BRAF V600E положительный». Этот результат позволяет отнести опухоль к кандидатам на таргетную терапию BRAF и исключает монотерапию анти-EGFR.
  • Обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E. Была обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E. Конкретная мутация будет указана. Последствия лечения отличаются от мутации V600E (см. ниже).

Что означает результат

BRAF дикого типа

Результат «дикий тип BRAF» означает, что ген BRAF не показал мутации в исследованных областях. Это наиболее распространенный результат. В контексте планирования терапии, направленной против EGFR, результат «дикий тип BRAF» является одним из обязательных условий для участия в исследовании — в сочетании с «дикими типами KRAS» и NRAS — и подтверждает, что таргетная терапия BRAF нецелесообразна. Планирование лечения будет осуществляться на основе общего молекулярного профиля, стадии заболевания и локализации опухоли.

Мутация BRAF V600E

Мутация BRAF V600E имеет несколько важных последствий:

  • Монотерапия анти-EGFR препаратами (цетуксимаб или панитумаб) не рекомендуется. Мутация активирует тот же путь роста, который призваны прервать препараты против EGFR, что делает стандартную монотерапию против EGFR неэффективной. Антитела против EGFR могут использоваться в составе комбинированных схем лечения, направленных на BRAF (см. ниже), но не в качестве обычной терапии против EGFR.
  • Теперь доступна комбинированная терапия, направленная на BRAF. В настоящее время одобрены или находятся на стадии быстрого продвижения в клинических испытаниях две различные стратегии лечения (см. раздел о лечении ниже).
  • Прогноз, как правило, более осторожный, чем при заболевании с диким типом BRAF. Метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E исторически имел плохой прогноз при стандартной химиотерапии. Разработка комбинированных препаратов, направленных на BRAF, существенно изменила ситуацию, но BRAF V600E остается маркером заболевания с более высоким риском, и своевременное обсуждение вариантов лечения имеет важное значение.
  • Результаты тестирования MMR/MSI следует рассматривать совместно. Примерно 20-30% случаев колоректального рака с мутацией BRAF V600E также характеризуются высокой степенью нестабильности репарации ДНК (dMMR/MSI-H), и такие опухоли могут подходить для иммунотерапии в дополнение к таргетной терапии BRAF. Большинство (примерно 70-80%) имеют нормальную репарацию ДНК (pMMR/MSS), и для этой группы стандартная иммунотерапия, как правило, неэффективна — таргетная терапия BRAF является основным вариантом таргетной терапии.

Мутации BRAF, отличные от V600E

Мутации BRAF, отличные от V600E (иногда называемые мутациями BRAF класса 2 или класса 3), редко встречаются при колоректальном раке, но обладают отличительными особенностями, которые заслуживают понимания. В отличие от мутаций V600E, которые сильно активируют белок BRAF изолированно, мутации, отличные от V600E, часто активируют его посредством других механизмов или на более низком уровне. Важно отметить, что некоторые мутации BRAF, отличные от V600E, — особенно мутации класса 3, такие как D594N/G, — могут сочетаться с мутациями KRAS или NRAS в одной и той же опухоли, что практически никогда не наблюдается при мутации V600E.

С точки зрения лечения, мутации BRAF, отличные от V600E, также предсказывают резистентность к терапии анти-EGFR, поэтому этот вывод по-прежнему исключает цетуксимаб или панитумаб в качестве стандартного варианта. Однако комбинации ингибиторов BRAF, разработанные для V600E (например, энкорафениб), предположительно не будут эффективны при мутациях, отличных от V600E, поскольку эти препараты разработаны специально для воздействия на форму белка V600E. Если у вас обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E, ваш онколог обсудит с вами, что это означает для вашего конкретного плана лечения, и участие в клинических исследованиях может быть особенно актуальным.

Последствия мутации BRAF V600E для лечения колоректального рака

За последние несколько лет лечение метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E претерпело значительные изменения благодаря разработке комбинированных схем лечения, направленных непосредственно на мутантный белок BRAF. В настоящее время существуют одобренные варианты лечения как для первой линии (впервые диагностированный метастатический рак), так и для пациентов, ранее получавших лечение.

Почему ингибиторы BRAF необходимо сочетать с терапией анти-EGFR при колоректальном раке?

Важной особенностью колоректального рака с мутацией BRAF V600E, отличающей его от меланомы с мутацией BRAF, является то, что блокирование только BRAF недостаточно. При ингибировании BRAF клетки колоректального рака быстро компенсируют это, активируя петлю обратной связи через рецептор EGFR, фактически повторно активируя тот же путь по другому маршруту. Именно поэтому ингибиторы BRAF, используемые в качестве монотерапии, дают очень ограниченный ответ при колоректальном раке, хотя они хорошо работают при меланоме. Решение состоит в одновременном блокировании BRAF и EGFR: ингибитор BRAF воздействует непосредственно на мутантный белок, в то время как антитело против EGFR блокирует путь обратной связи. Этот комбинированный подход лежит в основе всех одобренных схем лечения колоректального рака, направленных на BRAF.

Ранее леченное метастатическое заболевание: энкорафениб плюс цетуксимаб (BEACON)

Энкорафениб (Braftovi) — ингибитор BRAF, препарат, непосредственно блокирующий мутантный белок BRAF V600E. Комбинация энкорафениба и антитела к EGFR цетуксимаба (Erbitux) одобрена FDA для пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, которые ранее получали одну или две линии химиотерапии. Это одобрение было основано на результатах III фазы исследования BEACON CRC, в котором комбинация энкорафениба и цетуксимаба показала общую частоту ответа около 20% и медианную общую выживаемость 8.4 месяца — примерно вдвое больше, чем 5.4 месяца выживаемости, наблюдаемые при стандартной химиотерапии в тех же условиях. Хотя частота ответов остается умеренной, улучшение выживаемости по сравнению с предыдущим стандартом лечения имело клинически значимое значение для группы пациентов с очень ограниченными возможностями лечения.

Первая линия терапии метастатического заболевания: энкорафениб плюс цетуксимаб плюс химиотерапия (BREAKWATER)

В декабре 2024 года FDA предоставило ускоренное одобрение энкорафенибу в комбинации с цетуксимабом и химиотерапевтическим режимом mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин и фторурацил) для пациентов с ранее нелеченным метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E. Это одобрение было основано на результатах III фазы исследования BREAKWATER, в котором тройная комбинация показала общую частоту ответа приблизительно 61% по сравнению с 40% при стандартной химиотерапии — существенное улучшение. Таким образом, добавление таргетной терапии BRAF к химиотерапии первой линии представляет собой значительный шаг вперед для пациентов с впервые диагностированным метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E.

Одобрение препарата BREAKWATER означает, что пациенты с впервые диагностированным метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E теперь имеют возможность начать лечение, направленное на BRAF, с самого начала, а не ждать окончания стандартной химиотерапии. Подходит ли такой подход конкретному пациенту, зависит от индивидуальных факторов, включая общее состояние, сопутствующие заболевания и конкретные цели лечения, и ваш онколог поможет вам принять это решение.

BRAF V600E с dMMR/MSI-H: двойной диагноз, требующий принятия мер.

Примерно 20–30% случаев колоректального рака с мутацией BRAF V600E также характеризуются dMMR/MSI-H. У таких пациентов потенциально актуальны как иммунотерапия, так и таргетная терапия BRAF. Пембролизумаб (Кейтруда), одобренный в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке с dMMR/MSI-H, может рассматриваться в сочетании с таргетной терапией BRAF или вместо нее, и клинические исследования продолжают изучать эти комбинации. Если ваша опухоль одновременно имеет мутацию BRAF V600E и dMMR/MSI-H, ваш онколог обсудит наиболее подходящую последовательность или комбинацию этих подходов в вашей ситуации. В статье о MMR/MSI подробно описаны последствия статуса dMMR для иммунотерапии.

Основные схемы химиотерапии при колоректальном раке с мутацией BRAF V600E

Стандартные схемы химиотерапии, включая FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин и фторурацил), CAPOX (капецитабин и оксалиплатин), FOLFIRI (иринотекан, лейковорин и фторурацил) и FOLFOXIRI (комбинация всех трех химиотерапевтических препаратов), остаются частью лечения колоректального рака с мутацией BRAF V600E, либо в составе комбинированных препаратов, нацеленных на BRAF (как в исследовании BREAKWATER), либо для пациентов, которым таргетная терапия противопоказана. Также могут быть добавлены ингибиторы VEGF, такие как бевацизумаб. Ваш онколог определит наиболее подходящую схему лечения, исходя из вашего общего состояния здоровья, ранее проведенного лечения и текущих целей терапии.

Имеет ли мутация BRAF наследственные последствия?

При колоректальном раке мутации BRAF V600E являются соматическими — они возникают в опухолевых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству. Наличие мутации BRAF в вашей опухоли не означает, что у ваших детей или братьев и сестер повышен риск развития рака из-за этой мутации, и само по себе это не требует генетического консультирования или семейного тестирования.

Однако, поскольку тестирование на мутацию BRAF V600E используется для дифференциации спорадического колоректального рака с дефицитом репарации ДНК от синдрома Линча, более широкую наследственную картину следует учитывать в рамках оценки репарации ДНК/микросателлитной нестабильности. Если тестирование на репарацию ДНК показало потерю MLH1 и PMS2 и была обнаружена мутация BRAF V600E, это убедительно указывает на спорадическую (ненаследственную) опухоль, а не на синдром Линча. И наоборот, если мутация BRAF V600E отсутствует в опухоли с дефицитом репарации ДНК и потерей MLH1, обычно проводится тестирование на синдром Линча. Ваша лечащая команда поможет вам пройти этот процесс.

Что будет дальше

Если вы недавно получили результаты анализа BRAF, дальнейшие действия зависят от вашей общей ситуации:

  • Если в результате теста обнаружен ген BRAF дикого типа, BRAF не является мишенью для лечения и не ограничивает ваши возможности. Ваш онколог проведет оценку возможности применения анти-EGFR-терапии на основе результатов анализов KRAS и NRAS, локализации опухоли и стадии заболевания.
  • Если в результате анализа вы получили BRAF V600E при метастатическом заболевании, Ваш онколог обсудит с вами таргетную терапию, направленную на BRAF, — в частности, комбинации на основе энкорафениба, — в зависимости от того, недавно ли вам был поставлен диагноз или вы уже получали лечение ранее. Также будет рассмотрен статус dMMR/MSI-H вашей опухоли, поскольку он влияет на решение о целесообразности иммунотерапии.
  • Если в результате анализа выявлена ​​мутация BRAF V600E на ранней стадии (без метастазов), В настоящее время таргетная терапия BRAF не одобрена для данного случая, и стандартное хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией остается основным методом лечения. Ваш онколог может обсудить с вами соответствующие клинические исследования. Статус мутации BRAF на ранней стадии заболевания остается важным для прогноза и интерпретации MMR.
  • Если в результате анализа обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E, Ваш онколог объяснит, что означает эта конкретная мутация для вашего плана лечения. Терапия анти-EGFR препаратами, как правило, не подходит, и участие в клинических исследованиях может быть особенно полезным.

Стоит отметить, что даже с учетом последних достижений в лечении, метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E остается сложной проблемой, требующей раннего вмешательства специалиста, имеющего опыт в молекулярно-таргетированной терапии. Если вы еще не проходите лечение в центре, специализирующемся на этой области, вполне разумно обратиться за направлением или вторым мнением.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли мне обследование на наличие мутаций BRAF при раке толстой кишки, и каков был результат?
  • Если у меня обнаружена мутация BRAF V600E, исключает ли это возможность терапии анти-EGFR препаратами цетуксимаб или панитумаб?
  • Подходит ли мне таргетная терапия на основе энкорафениба? Если да, то какой режим лечения и на каком этапе лечения он будет применяться?
  • Моя опухоль также имеет высокий уровень dMMR/MSI-H? Если да, то повлияет ли это на подход к лечению?
  • Как мой результат анализа BRAF взаимодействует с результатами анализов KRAS и NRAS с точки зрения общих вариантов лечения?
  • Использовалось ли тестирование на мутацию гена BRAF для интерпретации результатов анализа на мутацию гена MMR и оценки наличия синдрома Линча?
  • Существуют ли клинические исследования колоректального рака с мутацией BRAF V600E, о которых мне следует знать?
  • Имеет ли моя мутация BRAF какие-либо последствия для членов моей семьи?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?