Мутации BRAF при раке щитовидной железы

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
30 марта 2026

Если в вашем заключении патологоанатомического исследования или результатах молекулярного анализа упоминается... Мутация BRAF — чаще всего записывается как БРАФ V600E — это относится к конкретному изменению в БРАФ Ген BRAF обнаруживается в значительном числе случаев рака щитовидной железы. Тестирование на мутацию BRAF в настоящее время является рутинной частью молекулярного обследования при раке щитовидной железы, и его результаты могут иметь совершенно разные последствия в зависимости от типа рака щитовидной железы. При некоторых видах рака щитовидной железы мутация BRAF является прогностическим маркером, указывающим на вероятное течение заболевания. При других — особенно при анапластической карциноме щитовидной железы — она позволяет определить, подходите ли вы для лечения определенной комбинации таргетных препаратов, которая может существенно повлиять на выживаемость. В этой статье объясняется, что выявляет тестирование на мутацию BRAF и что означает результат для вашего конкретного случая рака.

Что проверяет тест

БРАФ Ген содержит инструкции для создания белка — также называемого BRAF — который находится в сигнальной цепочке внутри клеток, известной как путь MAPK. Этот путь действует как релейная система: он передает сигналы от поверхности клетки внутрь, сообщая клетке, когда нужно расти и делиться. В здоровой клетке BRAF включается, когда это необходимо, и выключается, когда сигнал исчерпан.

BRAF V600E мутация — Название указывает на специфическое изменение в позиции 600 в белке BRAF, где аминокислота валин заменяется на глутаминовую кислоту, — которое нарушает этот механизм выключения. В результате белок BRAF постоянно активирован и непрерывно стимулирует рост и деление клеток, независимо от наличия внешних сигналов. Эта постоянно активная передача сигналов является одним из основных механизмов развития и роста раковых заболеваний.

Мутация BRAF V600E является наиболее распространенной мутацией BRAF, обнаруживаемой при раке щитовидной железы, и составляет подавляющее большинство случаев с положительным результатом на BRAF. Существуют и другие мутации BRAF, но они редко встречаются в опухолях щитовидной железы. Когда в заключении патологоанатомического исследования упоминается мутация BRAF при раке щитовидной железы без дополнительных уточнений, это почти всегда означает V600E.

БРАФ Этот ген также имеет значение при раке щитовидной железы, поскольку он связан со специфическими подтипами рака щитовидной железы и играет роль мишени для препаратов, которые непосредственно блокируют аномальный белок BRAF.

Зачем проводится этот тест?

Тестирование на мутацию гена BRAF при раке щитовидной железы преследует три взаимосвязанные цели, и то, какая из них наиболее актуальна для вас, зависит от типа рака щитовидной железы, который у вас диагностирован.

Первая цель заключается в следующем: диагностическая поддержкаBRAF V600E встречается примерно в 40–60% всех автомобилей. папиллярные карциномы щитовидной железы — наиболее распространенный тип рака щитовидной железы — и тесно связан с классическим и высококлеточным подтипами папиллярной карциномы. Его наличие в сочетании с характерным видом опухоли под микроскопом помогает подтвердить диагноз. В случаях, когда результаты неоднозначны — например, при тонкоигольной аспирационной биопсии, где клетки выглядят подозрительно, но не являются однозначно злокачественными, — положительный результат BRAF V600E существенно увеличивает вероятность того, что узел является злокачественным. Некоторые панели молекулярного тестирования узлов щитовидной железы включают BRAF именно по этой причине.

Вторая цель заключается в следующем: прогностическая оценкаПри папиллярном раке щитовидной железы наличие мутации BRAF V600E ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, включая экстратиреоидное распространение (за пределы капсулы щитовидной железы), метастазы в лимфатические узлы и более высокие показатели рецидивов, а также со сниженной способностью опухоли поглощать радиоактивный йод, который является одним из основных методов лечения метастатического рака щитовидной железы. Эта прогностическая информация может влиять на решения о масштабах хирургического вмешательства, применении терапии радиоактивным йодом и интенсивности последующего наблюдения.

Третья цель — и самая неотложная — это выбор лечения. В анапластическая карцинома щитовидной железыАнапластическая карцинома щитовидной железы (анапластическая карцинома), являющаяся одним из наиболее агрессивных видов рака человека, примерно в 40–50% случаев имеет мутацию BRAF V600E. Для пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы, положительной по мутации BRAF V600E, одобрена комбинация таргетных препаратов — дабрафениб плюс траметиниб, — которая показала результаты в отношении частоты ответа и выживаемости, представляющие собой значительный прогресс по сравнению с предыдущим лечением. В этом случае тестирование на мутацию BRAF не является необязательным; это срочный тест, определяющий лечение, который следует проводить во время постановки диагноза. Аналогично, у пациентов с низкодифференцированный рак щитовидной железы При дифференцированном раке щитовидной железы, переставшем реагировать на радиоактивный йод, наличие мутации BRAF V600E позволяет определить возможность проведения таргетной терапии.

Кого следует обследовать?

Тестирование на мутацию гена BRAF целесообразно при различных диагнозах рака щитовидной железы и в различных клинических ситуациях:

  • Пациенты с папиллярной карциномой щитовидной железы. Тестирование на мутацию BRAF V600E все чаще проводится в качестве стандартной практики при папиллярном раке щитовидной железы, особенно в случаях с агрессивными гистологическими подтипами (высококлеточный, шиповидный, столбчатоклеточный), на поздней стадии заболевания или при наличии признаков, указывающих на повышенный риск рецидива. Во многих центрах проводится рефлекторное молекулярное тестирование при всех резекциях папиллярного рака щитовидной железы.
  • Пациенты с анапластической карциномой щитовидной железы. Тестирование на мутацию BRAF V600E следует провести в срочном порядке сразу после постановки диагноза. Учитывая быстрое прогрессирование этого вида рака, результаты необходимы как можно скорее, чтобы определить, можно ли начать лечение комбинацией дабрафениба и траметиниба.
  • Пациенты с низкодифференцированной карциномой щитовидной железы. Тестирование на мутацию BRAF V600E целесообразно для планирования лечения, особенно у пациентов с запущенным или метастатическим заболеванием, которые могут быть кандидатами на таргетную терапию или участие в клинических исследованиях.
  • Пациенты с узлами щитовидной железы, у которых результаты тонкоигольной аспирационной биопсии оказались неопределенными. Если биопсия узла щитовидной железы дает неопределенный результат — то есть неясно, являются ли клетки доброкачественными или злокачественными, — то панели молекулярного тестирования, включающие BRAF V600E, могут помочь принять решение о необходимости хирургического вмешательства.
  • Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы, устойчивым к радиоактивному йоду. При дифференцированном раке щитовидной железы (папиллярный or фолликулярныйBRAF распространился и перестал поглощать радиоактивный йод, что делает лечение неэффективным. Статус BRAF является частью молекулярного профилирования, используемого для выявления альтернативных вариантов системной терапии.

Как проводится тест

Тестирование на мутацию BRAF V600E при раке щитовидной железы может проводиться несколькими методами, и выбор подхода зависит от клинической ситуации и доступной ткани.

Самый распространенный метод секвенирование следующего поколения NGS — технология, позволяющая одновременно считывать генетический код опухоли по множеству генов. NGS все чаще становится стандартным методом диагностики рака щитовидной железы, поскольку позволяет выявлять мутации BRAF наряду с другими клинически значимыми изменениями (включая мутации RAS, слияния RET и мутации промотора TERT) в рамках одного теста. Это особенно ценно, поскольку некоторые решения о лечении и прогнозе при раке щитовидной железы зависят от полной молекулярной картины, а не только от статуса BRAF.

Для достижения более быстрых результатов — что особенно важно при анапластической карциноме щитовидной железы, где решения о лечении принимаются незамедлительно — необходима таргетная терапия. на основе ПЦР тестирование или иммуногистохимия Может быть использовано. Для иммуногистохимического окрашивания доступно специфическое антитело, распознающее только мутантную форму V600E белка BRAF, что позволяет лаборатории быстро выявлять мутацию на тканевом препарате. Положительный результат иммуногистохимического исследования обычно подтверждается секвенированием.

Все эти исследования проводятся на опухолевой ткани — образце, удаленном во время операции или полученном в ходе... биопсияВ случае анапластической карциномы щитовидной железы, когда время имеет решающее значение, может быть выполнена пункционная биопсия специально для получения образца ткани для срочного молекулярного исследования до или одновременно с планированием хирургического вмешательства.

Как представляются результаты

Результаты анализа мутации BRAF при раке щитовидной железы обычно представляются одним из следующих способов:

  • Обнаружена мутация BRAF V600E. В опухоли выявлена ​​специфическая мутация V600E. Это положительный результат. В заключении обычно указывается использованный метод (NGS, ПЦР или иммуногистохимия) и может быть указана частота вариантного аллеля — показатель доли опухолевых клеток, несущих мутацию.
  • Мутация BRAF не обнаружена. В опухоли не было обнаружено мутации BRAF V600E (или других мутаций BRAF). Это отрицательный результат. В контексте более широкой панели NGS этот результат может также подтвердить отсутствие других изменений BRAF, помимо V600E.
  • Положительный результат иммуногистохимического исследования на мутацию BRAF V600E. При использовании иммуногистохимии в качестве скринингового теста результат сообщается как положительный или отрицательный в зависимости от характера окрашивания. Положительный результат ИГХ обладает высокой специфичностью для V600E и обычно рассматривается как эквивалент результата обнаружения мутации, хотя может быть проведено подтверждение секвенированием.

При использовании NGS в отчете могут также содержаться результаты по другим релевантным генам, таким как RAS, RET, TERT и TP53, наряду с результатом по гену BRAF. Ваш онколог или эндокринолог будет использовать для определения тактики лечения полный результат анализа панели генов, а не только результат по гену BRAF.

Что означает результат

Значение результата анализа BRAF V600E для вас в значительной степени зависит от диагноза рака щитовидной железы. В разделах ниже каждый из основных клинических аспектов рассматривается отдельно.

Папиллярная карцинома щитовидной железы

In папиллярный рак щитовидной железыМутация BRAF V600E является наиболее распространенной молекулярной мутацией, встречающейся примерно в 40–60% случаев. Ее наличие связано с рядом признаков более агрессивного поведения: опухоли с мутацией BRAF V600E чаще демонстрируют экстратиреоидное распространение, метастазы в лимфатические узлы на момент постановки диагноза и мультифокальное поражение щитовидной железы. Они также чаще теряют способность поглощать радиоактивный йод. Эта способность зависит от того, сохраняет ли опухоль достаточное сходство с нормальной тканью щитовидной железы для экспрессии белка натрий-йодного симпортера.

У большинства пациентов с локализованной папиллярной карциномой щитовидной железы наличие мутации BRAF V600E влияет на стратификацию риска и интенсивность последующего наблюдения, а не на назначение немедленной таргетной лекарственной терапии. Система стратификации риска Американской ассоциации щитовидной железы и аналогичные рекомендации учитывают наличие мутации BRAF V600E — особенно в сочетании с другими факторами высокого риска — при классификации пациентов как имеющих промежуточный или высокий риск рецидива. Это может повлиять на рекомендации относительно объема хирургического вмешательства (лобэктомия или тотальная тиреоидэктомия), использования и дозы радиоактивного йода после операции, а также частоты и типа контрольных визуализационных исследований.

Мутация BRAF V600E особенно тесно связана с подтипами папиллярной карциномы щитовидной железы: высококлеточным, шиповидным и столбчатоклеточным — все они имеют худший прогноз, чем классический подтип. Если в вашем патологическом заключении выявлен один из этих подтипов, наличие мутации BRAF V600E дополняет картину более высокого риска развития рака.

Для пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы, распространившейся на отдаленные участки и резистентной к терапии радиоактивным йодом, статус мутации BRAF V600E приобретает непосредственное значение для системного лечения. В этом случае одобрены или находятся на стадии оценки таргетные методы лечения, включая комбинацию дабрафениба и траметиниба.

Анапластическая карцинома щитовидной железы

In анапластическая карцинома щитовидной железыМутация BRAF V600E обнаруживается примерно в 40–50% случаев, как правило, в опухолях, возникших из ранее существовавшей папиллярной карциномы щитовидной железы. В данном случае результат не просто прогностическое: он напрямую определяет тактику лечения и имеет первостепенное значение.

Комбинация дабрафениба (ингибитора BRAF) и траметиниба (ингибитора MEK — препарата, блокирующего белок, расположенный непосредственно ниже BRAF в том же сигнальном пути) была одобрена FDA в 2018 году для лечения анапластической карциномы щитовидной железы с мутацией BRAF V600E. Это одобрение было основано на данных, демонстрирующих общую частоту ответа примерно в 56% у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы с мутацией BRAF V600E — замечательный результат для рака, для которого ранее практически не существовало эффективных вариантов системного лечения. Ответы включали как частичные, так и полные ремиссии, при этом у некоторых пациентов наблюдался длительный контроль заболевания.

Это рак, при котором медиана выживаемости без эффективного лечения измеряется месяцами, и при котором таргетная терапия, достигающая частоты ответа более 50%, представляет собой подлинную клиническую трансформацию для подходящих пациентов. Выявление статуса BRAF V600E при постановке диагноза — и быстрое начало терапии дабрафенибом и траметинибом при наличии мутации — в настоящее время является центральной частью лечения анапластической карциномы щитовидной железы.

Дабрафениб в сочетании с траметинибом часто назначается в комбинации с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и другими системными методами лечения в рамках мультимодального плана лечения. Ваша медицинская команда посоветует вам последовательность и комбинацию препаратов, подходящие именно для вашей ситуации.

Слабо дифференцированная карцинома щитовидной железы

Слабо дифференцированная карцинома щитовидной железы Занимает клиническое и биологическое положение между хорошо дифференцированной папиллярной/фолликулярной карциномой и анапластической карциномой щитовидной железы. Мутация BRAF V600E обнаруживается в подгруппе этих опухолей, и при наличии в сочетании с другими молекулярными признаками высокого риска (в частности, мутациями промотора TERT) она ассоциируется с более агрессивным течением заболевания.

У пациентов с метастатической или неоперабельной низкодифференцированной карциномой щитовидной железы, резистентной к радиоактивному йоду, статус BRAF V600E является частью молекулярного профилирования, используемого для определения вариантов системной терапии, включая комбинации ингибиторов BRAF/MEK и участие в клинических исследованиях.

Результат BRAF-отрицательный

Отрицательный результат теста на мутацию BRAF означает отсутствие мутации BRAF V600E. При папиллярном раке щитовидной железы это соответствует примерно 40–60% случаев — папиллярные карциномы с отрицательной мутацией BRAF V600E встречаются часто и сами по себе не являются опухолями низкого риска; могут присутствовать и другие молекулярные изменения (слияния RET, мутации RAS, мутации промотора TERT), имеющие клиническое значение.

При анапластической карциноме щитовидной железы отрицательный результат теста на мутацию гена BRAF означает, что комбинация дабрафениба и траметиниба не показана, и лечение будет сосредоточено на других системных вариантах, включая иммунотерапию, химиотерапию и участие в клинических исследованиях. Ваш онколог обсудит с вами подходящие альтернативные варианты лечения в вашей ситуации.

Что будет дальше

Для пациентов с папиллярный рак щитовидной железыРезультат анализа на мутацию BRAF V600E будет включен в вашу общую оценку риска наряду с размером опухоли, стадией, подтипом и другими патологическими характеристиками. Ваш эндокринолог, хирург-эндокринолог и специалист по ядерной медицине будут использовать эту информацию для принятия решения о необходимости тотальной тиреоидэктомии или лобэктомии (если операция еще не проводилась), использовании и дозировке радиоактивного йода, терапии подавления гормонов щитовидной железы, а также графике и типе последующих визуализационных исследований и анализов крови. Для большинства пациентов с локализованной папиллярной карциномой результат анализа на мутацию BRAF V600E не является основанием для назначения таргетной лекарственной терапии — он уточняет оценку риска и планирование последующего наблюдения.

Для пациентов с анапластическая карцинома щитовидной железыЕсли результат анализа на мутацию BRAF окажется положительным, ваша медицинская команда обсудит возможность начала лечения дабрафенибом в сочетании с траметинибом в рамках вашего плана лечения как можно скорее. Учитывая скорость прогрессирования анапластической карциномы щитовидной железы, время имеет решающее значение, и результат должен быть получен в срочном порядке. В вашу команду должен входить врач-онколог, имеющий опыт лечения рака щитовидной железы, а также хирург-эндокринолог и радиолог.

Для пациентов с радиойодрезистентный дифференцированный или низкодифференцированный рак щитовидной железыПри выборе между доступными вариантами системной терапии, которые могут включать комбинации ингибиторов BRAF/MEK, ингибиторы нескольких киназ (такие как сорафениб, ленватиниб или кабозантиниб) или участие в клинических исследованиях, результат анализа BRAF будет рассматриваться наряду с полным молекулярным профилем.

Если молекулярное тестирование вашего рака щитовидной железы еще не проводилось — особенно если у вас анапластическая или низкодифференцированная карцинома щитовидной железы, или дифференцированный рак щитовидной железы, ставший резистентным к радиоактивному йоду, — стоит спросить у вашего онколога или эндокринолога, доступно ли и целесообразно ли проведение такого тестирования.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование на мутацию гена BRAF в моей опухоли, и если да, то каковы были результаты?
  • Был ли протестирован только ген BRAF, или же был проведен более широкий молекулярный анализ? Есть ли другие результаты, о которых мне следует знать?
  • Как результат анализа на мутацию BRAF повлияет на мою классификацию риска или план лечения по сравнению с тем, каким бы он был без этого результата?
  • Если у меня анапластическая карцинома щитовидной железы и результат анализа на мутацию BRAF положительный, когда можно начать лечение дабрафенибом и траметинибом и чего мне следует ожидать?
  • Если результат анализа на мутацию BRAF отрицательный, какие еще молекулярные изменения присутствуют, и имеют ли какие-либо из них последствия для лечения?
  • Влияет ли результат анализа на мутацию гена BRAF на решения о проведении терапии радиоактивным йодом или на объем хирургического вмешательства?
  • Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, исходя из результатов анализа на мутацию BRAF или моего общего молекулярного профиля?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?