Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
29 марта 2026
Если в вашем заключении о патологии или результатах генетического теста упоминается BRCA1 or BRCA2Речь идёт о двух генах, играющих решающую роль в восстановлении повреждённой ДНК. рак яичниковТестирование на мутации генов BRCA — один из важнейших молекулярных тестов, проводимых в настоящее время, не только потому, что мутация в любом из этих генов помогает предсказать реакцию рака на определенные методы лечения, но и потому, что результат может иметь серьезные последствия для вас и ваших кровных родственников. Понимание того, что включает в себя тестирование на мутации генов BRCA и что означает положительный результат, требует некоторых пояснений, но эта информация полезна.
Что проверяет тест
BRCA1 и BRCA2 — это гены-супрессоры опухолей, то есть гены, чья нормальная функция заключается в том, чтобы помогать клеткам восстанавливать серьезные повреждения ДНК. Когда ДНК повреждается в здоровой клетке, белки, вырабатываемые генами BRCA1 и BRCA2, работают вместе с другими белками, чтобы выявить и исправить повреждение до того, как клетка разделится. Этот процесс называется гомологичной рекомбинационной репарацией.
Когда ген BRCA1 или BRCA2 мутировавший — это означает, что его инструкции изменяются таким образом, что белок перестает функционировать, — клетка теряет один из своих основных инструментов для восстановления ДНК. Со временем повреждения ДНК накапливаются, и это создает условия, благоприятствующие развитию рака.
При раке яичников тестирование на мутации гена BRCA выявляет мутации в этих двух генах. В зависимости от типа назначенного анализа, лаборатория может исследовать опухолевую ткань, образец крови или слюны, или и то, и другое. Результаты теста, а также их значение для лечения, зависят от того, какой образец был использован и какой тип мутации был выявлен.
Зачем проводится этот тест?
Тестирование на мутации гена BRCA при раке яичников служит двум различным, но взаимосвязанным целям: определению тактики лечения и выявлению наследственного риска развития рака.
Что касается лечения, то опухоли яичников с мутациями BRCA ведут себя иначе, чем опухоли без таких мутаций. Они, как правило, более чувствительны к классу препаратов, называемых ингибиторами PARP, которые используют дефект репарации ДНК, вызванный мутацией BRCA. Опухоли с мутациями BRCA также обычно лучше реагируют на химиотерапию на основе препаратов платины — основу первой линии лечения рака яичников. Таким образом, знание наличия мутации BRCA может напрямую влиять на план лечения с момента постановки диагноза.
С точки зрения наследственности, мутация гена BRCA, обнаруженная в крови или слюне, а не только в опухоли, означает, что мутация была унаследована и присутствует в каждой клетке организма. Такой результат имеет последствия, выходящие за рамки человека с раком яичников. Это означает, что биологические родственники могли унаследовать ту же мутацию, и те, у кого она есть, сталкиваются с повышенным риском развития рака яичников, молочной железы и других видов рака в течение жизни. Выявление семей с наследственными мутациями гена BRCA позволяет родственникам получить доступ к методам наблюдения и профилактики, которые могут значительно снизить их риск.
По этим причинам основные клинические рекомендации, включая рекомендации ASCO, ESMO и Общества гинекологической онкологии, рекомендуют тестирование на мутации гена BRCA всем пациенткам с высокозлокачественной серозной карциномой яичников, а также пациенткам с другими типами рака яичников, при которых обнаруживаются мутации гена BRCA. На практике это означает, что тестирование на мутации гена BRCA следует рассматривать практически для всех пациенток с впервые диагностированным раком яичников, независимо от семейного анамнеза или возраста на момент постановки диагноза.
Кого следует обследовать?
Тестирование на мутации гена BRCA рекомендуется всем пациенткам с диагнозом эпителиального рака яичников, особенно... серозная карцинома высокой степени злокачественностиНаиболее распространенный подтип, при котором мутации гена BRCA обнаруживаются примерно в 20–25% всех случаев. Тестирование также целесообразно для пациентов с эндометриоидным, светлоклеточным и другими менее распространенными подтипами рака яичников, хотя частота мутаций в этих группах ниже.
Рекомендация тестировать всех пациентов, а не ограничивать тестирование только теми, у кого есть семейный анамнез рака, отражает хорошо известный факт: значительная часть людей, являющихся носителями мутации BRCA, не имеет семейного анамнеза, который бы указывал на это. Ограничение тестирования только теми, у кого известен семейный анамнез, приведет к тому, что многие пациенты, которым могла бы помочь таргетная терапия, и чьи семьи могли бы получить пользу от каскадного генетического тестирования, останутся без внимания.
Доступ к тестированию на мутации гена BRCA варьируется в зависимости от места проживания и медицинского учреждения. В некоторых странах и регионах тестирование на мутации зародышевой линии предлагается всем пациенткам с раком яичников в рамках стандартного лечения; в других случаях может потребоваться направление в генетическую клинику, или оно может не финансироваться государством. Если вам не предлагали тестирование на мутации гена BRCA и вы не уверены, проводилось ли оно, стоит обратиться напрямую к своему онкологу или гинекологу-онкологу.
Мутации в зародышевой линии и соматические мутации: важное различие.
Прежде чем объяснять, как проводится тестирование на мутации гена BRCA и как сообщаются результаты, важно понимать разницу между двумя типами мутаций BRCA, поскольку это различие влияет как на выбор лечения, так и на вашу семью.
- Мутация в зародышевой линии. Герминальная мутация — это мутация, передающаяся по наследству: она присутствовала в яйцеклетке или сперматозоиде на момент зачатия и, как следствие, присутствует во всех клетках организма, включая клетки, не являющиеся частью опухоли. Герминальные мутации передаются по наследству. Если вы являетесь носителем такой мутации, у каждого из ваших биологических детей есть 50% вероятность унаследовать её, а ваши братья, сёстры и родители также могут быть её носителями. Герминальные мутации гена BRCA являются причиной того, что в некоторых семьях несколько членов страдают от рака яичников и молочной железы на протяжении поколений.
- Соматическая мутация. Соматическая мутация развивается в опухолевых клетках в течение жизни человека — она отсутствовала при рождении и не передается в нормальных клетках других частей тела. Соматические мутации не наследуются и не могут передаваться детям. Они возникают в результате того же накопления ошибок, которое приводит к развитию рака в целом. При раке яичников примерно 6–8% мутаций BRCA являются соматическими, обнаруживаются в опухоли, но не в крови.
Это различие важно, поскольку герминальная мутация запускает каскад рекомендаций для пациента и его семьи, чего не делает соматическая мутация. Однако оба типа мутаций имеют схожие последствия для лечения самого рака яичников — опухоли как с герминальными, так и с соматическими мутациями гена BRCA могут быть подвергнуты терапии ингибиторами PARP.
Как проводится тест
Тестирование на мутации гена BRCA может проводиться на различных типах образцов, и во многих случаях проводятся оба типа тестирования.
Генетическая экспертиза (тестирование зародышевой линии, крови или слюны)
Генетическое тестирование, выявляющее наследственные мутации, проводится на образце крови или слюны. ДНК, извлеченная из этого образца, отражает конституциональный генетический состав пациента. В большинстве центров забор крови или слюны организуется через генетическую клинику, клинику медицинской онкологии или программу гинекологической онкологии.
Во многих программах лечения рака тестирование на наличие мутаций в зародышевой линии гена BRCA теперь инициируется лечащим врачом-онкологом во время постановки диагноза, без предварительного направления к генетику. Направление к генетику все же назначается позже для обсуждения результатов в полном объеме, особенно в случае обнаружения мутации.
Тестирование опухолей (соматических образований)
Тестирование опухоли выявляет мутации гена BRCA, присутствующие в самих раковых клетках. Оно проводится на опухолевой ткани, собранной во время операции или биопсияЛаборатория извлекает ДНК из опухоли и анализирует ее с помощью... секвенирование следующего поколения (NGS) — технология, которая считывает генетический код опухоли для обнаружения специфических мутаций.
Анализ опухолей позволяет выявить как герминальные, так и соматические мутации, поскольку герминальные мутации присутствуют в опухолевых клетках так же, как и в любых других клетках. По этой причине мутация, выявленная при анализе опухоли, требует последующего анализа герминальных мутаций (в крови или слюне), чтобы определить, является ли она герминальной или соматической по происхождению. Если мутация обнаружена в опухоли, но не в крови, она классифицируется как соматическая.
В некоторых центрах сначала проводят исследование опухоли (поскольку ткань опухоли уже доступна после операции), а затем организуют тестирование зародышевой линии в качестве последующего этапа. В других центрах сначала проводят тестирование зародышевой линии. Подход зависит от местных ресурсов и практики конкретного учреждения.
Как представляются результаты
Результаты теста на мутацию гена BRCA обычно представляются одним из нескольких способов, в зависимости от лаборатории и типа проводимого тестирования.
Выявлен патогенный или предположительно патогенный вариант.
Это означает, что выявлена мутация в гене BRCA1 или BRCA2, которая, как известно или предполагается, существенно повлияет на функцию белка. Это положительный результат. В отчете будет указано, какой ген затронут (BRCA1 или BRCA2), описана конкретная мутация, а также может быть указано, является ли она герминальной или соматической, или отмечено, что для определения герминальной мутации необходимо провести тестирование.
Патогенных вариантов не обнаружено.
Это означает, что тест не выявил мутацию в генах BRCA1 или BRCA2, которая могла бы нарушить функцию белка. Такой результат часто называют отрицательным. Это не исключает всех наследственных факторов риска развития рака — другие гены, участвующие в репарации ДНК (такие как PALB2, RAD51C, RAD51D и BRIP1), также могут повышать риск рака яичников и могут быть протестированы отдельно, либо в составе панели, либо в рамках более широкой оценки наследственных факторов риска развития рака.
Вариант неопределенной значимости (ВНЗ)
В некоторых случаях тест выявляет изменение в гене BRCA1 или BRCA2, которое еще не классифицировано как однозначно вредное или однозначно безвредное. Это называется вариантом неопределенного значения (VUS). Результат VUS не является ни положительным, ни отрицательным. Его не следует использовать для принятия решений о лечении, и он не влечет за собой тех же рекомендаций, что и патогенный вариант. Результаты VUS пересматриваются со временем по мере накопления новых данных, и классификация может измениться. Ваш генетический консультант объяснит, что означает VUS в вашей конкретной ситуации.
BRCA1 против BRCA2
Результат покажет, какой именно ген несет мутацию. Хотя мутации BRCA1 и BRCA2 обусловливают чувствительность к ингибиторам PARP и химиотерапии препаратами платины, между ними существуют некоторые различия в спектре раковых заболеваний, с которыми они связаны, и в определенных нюансах ответа на лечение. Ваш онколог обсудит конкретное значение результатов анализа на мутации BRCA1 и BRCA2 в контексте вашего заболевания.
Что означает результат
Выявлена мутация гена BRCA (патогенный или вероятно патогенный вариант).
Положительный результат анализа на мутации генов BRCA — независимо от того, находится ли мутация в гене BRCA1 или BRCA2, и независимо от того, является ли она герминальной или соматической — означает, что в опухоли отсутствует функционирующая копия одного из основных генов репарации ДНК. Это имеет непосредственное значение для лечения.
Опухоли яичников с мутациями BRCA хорошо реагируют на химиотерапию на основе препаратов платины — комбинацию карбоплатина и паклитаксела, используемую в качестве стандартной терапии первой линии, — и показатели ответа, как правило, выше, чем при опухолях без мутаций BRCA. Что еще более важно, опухоли с мутациями BRCA могут быть подвергнуты поддерживающей терапии ингибиторами PARP после химиотерапии.
Ингибиторы PARP, включая олапариб, нирапариб и рукапариб, — это пероральные препараты, которые действуют, блокируя фермент репарации ДНК, называемый PARP. В клетках, в которых уже отсутствует функциональный BRCA1 или BRCA2, блокирование PARP приводит к такому уровню повреждения ДНК, при котором клетка не может выжить. Этот механизм, называемый синтетической летальностью, делает ингибиторы PARP высокоэффективными против опухолей с мутациями BRCA, при этом щадя большинство нормальных клеток, которые сохраняют функцию BRCA.
В крупных рандомизированных исследованиях было показано, что у пациентов с мутацией BRCA поддерживающая терапия олапарибом после ответа на химиотерапию первой линии на основе препаратов платины значительно замедляет прогрессирование заболевания. В исследовании SOLO-1 у пациентов с впервые диагностированным распространенным раком яичников с мутацией BRCA, получавших поддерживающую терапию олапарибом, медиана выживаемости без прогрессирования составила приблизительно 56 месяцев, по сравнению с приблизительно 14 месяцами у тех, кто получал плацебо. Через семь лет наблюдения приблизительно 45% пациентов в группе олапариба не имели прогрессирования заболевания и не умерли, по сравнению с приблизительно 20% в группе плацебо.
Ингибиторы PARP также используются при рецидиве заболевания — у пациентов, у которых рак вернулся после первоначального лечения. Разрешение на их применение различается в зависимости от страны, конкретного препарата и клинической ситуации; ваш онколог проконсультирует вас о том, что доступно и подходит в вашем случае.
Мутация гена BRCA не обнаружена (отрицательный результат).
Отрицательный результат означает, что в исследованном образце не было обнаружено патогенных мутаций BRCA1 или BRCA2. Это не означает, что ингибиторы PARP окончательно исключены. У некоторых пациентов с раком яичников наблюдается более широкий спектр нарушений репарации ДНК, называемый дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), который выходит за рамки мутаций BRCA и все еще может предсказывать эффективность ингибиторов PARP. Тестирование на HRD, которое измеряет геномный профиль нарушений репарации ДНК по всей опухоли, может проводиться в дополнение к тестированию на BRCA. Описание этого теста приведено в отдельной статье на этом сайте.
Отрицательный результат анализа на наличие генов BRCA в зародышевой линии дает существенное подтверждение риска наследственного заболевания. Однако это не исключает весь риск наследственного рака — в генетической клинике могут быть предложены панели генетического тестирования, включающие другие гены, повышающие риск рака яичников.
Вариант неопределенной значимости (ВНЗ)
Результат определения варианта неопределенного клинического значения (VUS) не меняет решений о лечении и не имеет тех же последствий для членов семьи, что и патогенный вариант. Однако его следует обсудить с генетическим консультантом, который сможет объяснить, как работает классификация VUS, и организовать дальнейшее наблюдение, если классификация изменится со временем.
Последствия для членов семьи
Если подтверждено, что ваша мутация гена BRCA является наследственной — то есть она была обнаружена в вашей крови или слюне, или была найдена в опухоли и подтверждена в крови, — это означает, что мутация является наследственной и может присутствовать у ваших биологических родственников.
У каждого родственника первой степени родства (родителя, брата, сестры или ребенка) есть 50% вероятность унаследовать ту же мутацию. У носителей герминальной мутации BRCA1 пожизненный риск развития рака яичников составляет приблизительно 40–50%, по сравнению с риском в общей популяции, составляющим приблизительно 1–2%. Пожизненный риск развития рака молочной железы составляет приблизительно 70–80%. У носителей герминальной мутации BRCA2 пожизненный риск развития рака яичников составляет приблизительно 15–25%, а пожизненный риск развития рака молочной железы — приблизительно 60–70%.
Родственники, у которых обнаружена мутация, могут участвовать в программах наблюдения, включающих расширенную визуализацию молочной железы (МРТ и маммографию) и обсуждение профилактических хирургических вмешательств, которые существенно снижают эти риски. Профилактическая сальпингоофорэктомия (хирургическое удаление яичников и фаллопиевых труб) снижает риск рака яичников примерно на 80%, а также снижает риск рака молочной железы у носительниц мутации в пременопаузальном периоде. Для родственников, не являющихся носителями мутации, риск возвращается к уровню общей популяции, и им не требуется расширенное наблюдение.
Этот процесс, при котором положительный результат теста у одного члена семьи используется для тестирования других родственников, называется каскадным генетическим тестированием. Ваш генетический консультант объяснит, как поделиться этой информацией с вашей семьей и как родственники могут пройти тестирование.
Если вас беспокоит обсуждение результатов генетического анализа с членами семьи или если вы не уверены в реакции родственников, ваш генетический консультант может помочь вам в этих разговорах. Это распространенная и важная часть лечения наследственных онкологических заболеваний.
Что будет дальше
Если в вашей опухоли обнаружена мутация гена BRCA — будь то в результате анализа опухоли или анализа зародышевой линии — ваш онколог включит это в план лечения. В большинстве случаев это означает, что после завершения химиотерапии на основе препаратов платины вам будет предложена поддерживающая терапия ингибиторами PARP, при условии, что вы отреагировали на химиотерапию.
Если обнаружена герминальная мутация гена BRCA (или если мутация выявлена в результате анализа опухоли, а подтверждение герминальной мутации еще не проведено), стандартным следующим шагом является направление к генетическому консультанту или врачу-генетику. Генетический консультант изучит вашу личную и семейную историю, подробно объяснит последствия результата и обсудит варианты решения проблем ваших родственников. Вам не нужно вести эти разговоры в одиночку.
Если результат анализа на мутацию гена BRCA отрицательный, ваш онколог может обсудить возможность проведения теста на дефицит репарации ДНК (HRD), чтобы определить, может ли вам по-прежнему быть полезна ингибиторы PARP, учитывая более широкий дефицит репарации ДНК. Если тестирование на HRD еще не проводилось, стоит спросить, целесообразно ли его в вашей ситуации.
Если вы получили результат VUS (вариант неопределенного клинического значения), никаких немедленных действий не требуется, кроме как договориться о консультации с генетическим консультантом. Рекомендуется наблюдение в течение определенного времени, поскольку переклассификация VUS действительно происходит.
Вопросы к врачу
- Проводилось ли тестирование на мутации гена BRCA в моей опухоли, крови или и том, и другом — и если только в одном случае, будет ли проведено тестирование и в другом?
- Моя мутация гена BRCA является герминальной (унаследованной) или соматической (приобретенной только в опухоли)?
- Могу ли я получать поддерживающую терапию ингибиторами PARP, и какой препарат и схему дозирования вы бы порекомендовали?
- Если результат анализа на мутацию гена BRCA отрицательный, следует ли провести тестирование на дефицит гомологичной репарации ДНК (HRD), чтобы определить, может ли мне по-прежнему помочь ингибиторы PARP?
- Направят ли меня к генетическому консультанту, и как мне следует поступить, чтобы поделиться этой информацией со своей семьей?
- Как результат анализа на мутацию гена BRCA повлияет на лечение в случае рецидива рака в будущем?
- Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, исходя из результатов анализа на мутацию гена BRCA?
Статьи по теме на MyPathologyReport.com
Мы гордимся партнерством с:
