HER2 при колоректальном раке

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
25 марта 2026

HER2 HER2 — также известный как ERBB2 — это ген, который стимулирует рост раковых клеток при повышенной активности. Хотя амплификация HER2 наиболее известна при раке молочной железы и желудка, она также встречается при колоректальном раке и до недавнего времени была обнаружена без соответствующего лечения. Ситуация существенно изменилась. В настоящее время одобрены две таргетные терапии HER2 для лечения HER2-позитивного метастатического колоректального рака, и эта область быстро развивается. Обнаружение мутации HER2 при колоректальном раке теперь является действенным результатом — это открывает двери для специфического лечения. Кроме того, это объясняет, почему опухоль могла перестать реагировать на терапию анти-EGFR. Поэтому понимание того, что означает тестирование HER2 для колоректального рака, становится все более важным для пациентов, выбирающих варианты лечения.

Что такое HER2 и для чего он нужен.

Ген HER2 содержит инструкции для синтеза белка — рецептора HER2, — который находится на поверхности клеток и помогает получать сигналы, указывающие клетке на необходимость роста и деления. В здоровой клетке присутствует нормальное количество белка HER2, который помогает регулировать рост клеток контролируемым образом. Когда ген HER2 амплифицируется — то есть присутствуют дополнительные копии гена — клетка производит слишком много белка HER2. Это приводит к переизбытку рецепторов на поверхности клетки, которые постоянно посылают сигналы роста, даже когда клетка должна прекратить деление. Результатом является неконтролируемое размножение клеток, которое стимулирует рост опухоли.

В большинстве случаев колоректального рака амплификация и сверхэкспрессия HER2 обусловлены соматическими изменениями — изменениями, происходящими в раковых клетках в течение жизни человека, а не унаследованными от родителей. Реже HER2 может также содержать активирующие точечные мутации (изменения в одном участке гена), которые навсегда активируют рецептор HER2. И амплификация, и активирующие мутации делают HER2 потенциальной мишенью для лечения.

Насколько часто встречаются изменения гена HER2 при колоректальном раке?

Амплификация или гиперэкспрессия HER2 присутствует примерно в 3-5% случаев колоректального рака в целом. Однако эта частота значительно выше в определенных подгруппах. Среди пациентов с RAS дикого типа, BRAF дикого типа При колоректальном раке — группе пациентов, которым чаще всего назначают анти-EGFR-терапию, — амплификация HER2 обнаруживается примерно в 6–8% случаев.

Рак толстой кишки с амплификацией HER2 имеет характерный профиль, отличающий его от других подтипов рака толстой кишки:

  • Опухоль расположена с левой стороны. Амплификация гена HER2 значительно чаще встречается при раке толстой кишки левой стороны (нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка и прямая кишка), чем правой. Это контрастирует с мутациями гена BRAF V600E, которые чаще встречаются при раке правой стороны.
  • Статус дикого типа RAS и BRAF. Амплификация HER2 и мутации KRAS, NRAS или BRAF в значительной степени взаимоисключающие — они очень редко встречаются в одной и той же опухоли. Это означает, что амплификация HER2 обнаруживается почти исключительно в опухолях с диким типом RAS и BRAF.
  • Устойчивость к анти-EGFR. Амплификация HER2 является одной из причин, по которой некоторые опухоли с диким типом RAS/BRAF не реагируют на терапию анти-EGFR (цетуксимаб или панитумаб) должным образом. Путь HER2 может стимулировать рост опухоли независимо от EGFR, обходя действие препарата. Поэтому тестирование HER2 актуально как в качестве мишени для лечения, так и в качестве объяснения резистентности.

Зачем проводится этот тест?

Определение критериев отбора для таргетной терапии HER2

В настоящее время FDA одобрило два режима лечения, направленных на HER2, для пациентов с HER2-положительным метастатическим колоректальным раком, при этом для начала лечения необходимо выявить амплификацию или гиперэкспрессию HER2. Согласно действующим рекомендациям, тестирование на HER2 рекомендуется всем пациентам с метастатическим колоректальным раком в рамках стандартного молекулярного профилирования.

Для объяснения резистентности к терапии, направленной против EGFR.

У пациентов с колоректальным раком с диким типом генов RAS/BRAF, не отвечающих на терапию анти-EGFR препаратами или у которых опухоли прогрессируют после первоначального ответа, амплификация HER2 является одним из механизмов, объясняющих эту резистентность. Выявление амплификации HER2 в этом контексте имеет клиническое значение, поскольку указывает на стратегию лечения — таргетную терапию HER2, — которая может оставаться эффективной даже в тех случаях, когда препараты, блокирующие EGFR, неэффективны.

Для обеспечения прогностического контекста

В некоторых исследованиях амплификация HER2 может быть связана с несколько менее благоприятным прогнозом, хотя этот вывод не является последовательным во всех наборах данных. В настоящее время последствия положительного результата теста на HER2 для лечения важнее, чем его прогностическое значение.

Как проводится тест

Тестирование на HER2 при колоректальном раке проводится на образцах опухолевой ткани. биопсия или хирургически удаленного образца. Подход к тестированию несколько отличается от тестирования HER2 при раке молочной железы, поскольку клетки колоректального рака демонстрируют иные паттерны окрашивания, а критерии для объявления результата «положительным» были адаптированы специально для колоректального рака.

Иммуногистохимия (ИГХ)

Иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) обычно является первым этапом. В этом тесте используется... Антитела для окрашивания срезов тканей на наличие белка HER2, а также патолог Оценивается характер и интенсивность окрашивания под микроскопом. Результаты представляются по шкале от 0 до 3+:

  • 0 (отрицательное). Отсутствие окрашивания или минимальное окрашивание менее чем в 10% опухолевых клеток. Опухоль HER2-отрицательная.
  • 1+ (отрицательный). Слабое или едва заметное неполное мембранное окрашивание в 10% или более опухолевых клеток. Опухоль HER2-отрицательная.
  • 2+ (неоднозначно). Умеренное или полное окрашивание мембраны наблюдается в 10% или более опухолевых клеток, или сильное полное окрашивание мембраны — менее чем в 10% клеток. Результат неясен и требует дополнительных исследований с помощью FISH или NGS для определения того, действительно ли амплифицирован ген HER2.
  • 3+ (положительный). Интенсивное, полное мембранное окрашивание наблюдается в 10% или более опухолевых клеток. Опухоль HER2-положительная.

Стоит отметить, что критерии иммуногистохимического исследования (ИГХ) для выявления HER2-положительного статуса при колоректальном раке используют более высокий пороговый уровень, чем при раке молочной железы — сильное окрашивание должно присутствовать как минимум в 10% клеток (а не только в 1 клетке, как при раке молочной железы), что отражает различия в биологии и более высокую степень гетерогенности опухоли, наблюдаемые при колоректальном раке.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и гибридизация in situ (ISH)

РЫБА (или аналогичный метод, называемый ISHМетод FISH напрямую подсчитывает количество копий гена HER2 в опухолевых клетках. Если ген амплифицирован — то есть его количество значительно превышает норму — результат FISH считается положительным, подтверждая амплификацию HER2. FISH обычно проводится, когда результат IHC равен 2+ (неоднозначный), чтобы определить, присутствует ли истинная амплификация.

Секвенирование нового поколения (NGS)

Секвенирование следующего поколения Панели NGS позволяют одновременно выявлять амплификацию гена HER2 и точечные мутации HER2, а также гены KRAS, NRAS, BRAF, статус MMR и многие другие гены, связанные с раком. Поскольку комплексное молекулярное профилирование становится рутинной процедурой при метастатическом колоректальном раке, NGS все чаще используется для выявления изменений HER2 наряду со всеми другими соответствующими биомаркерами в одном тесте.

Как представляются результаты

Результаты анализа на HER2 при колоректальном раке указываются в разделе молекулярного тестирования или биомаркеров вашего патологического заключения. Обычно результаты описываются следующим образом:

  • HER2-отрицательный (ИГХ 0 или 1+). В опухоли не наблюдается значимой гиперэкспрессии белка HER2. На основании этого результата таргетная терапия HER2 не показана.
  • HER2 неоднозначный (IHC 2+). Результат неясен. Для определения наличия амплификации гена HER2 необходимы дополнительные исследования с использованием методов FISH или NGS. В вашем отчете может быть указано, что были или будут назначены дополнительные исследования.
  • HER2-положительный (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с подтвержденной амплификацией FISH/ISH). Опухоль характеризуется повышенной экспрессией белка HER2 и/или амплификацией гена HER2. Такой результат может сделать пациента подходящим для таргетной терапии, направленной на HER2.
  • Амплификация HER2 методом NGS. При проведении анализа методом секвенирования нового поколения в отчете амплификация гена HER2 может быть описана как увеличение числа копий гена, с данными о повышенной экспрессии белка или без них. Клиническая интерпретация зависит от степени амплификации и общего контекста исследования.
  • Обнаружена мутация HER2. Реже секвенирование нового поколения (NGS) может выявить активирующую точечную мутацию в гене HER2, а не амплификацию. Последствия мутаций HER2 для лечения еще уточняются, и ваш онколог объяснит, что означает конкретная мутация в вашей ситуации.

Что означает результат

HER2-отрицательный

Отрицательный результат теста на HER2 означает, что таргетная терапия, направленная на HER2, не показана. Это наиболее распространенный результат, поскольку амплификация HER2 присутствует лишь в небольшой части случаев колоректального рака. Отрицательный результат теста на HER2 не влияет на возможность применения других методов лечения — ваша лечащая команда оценит варианты лечения на основе результатов анализов на RAS, BRAF, MMR и другие биомаркеры.

HER2 неоднозначный (IHC 2+)

Неоднозначный результат означает, что иммуногистохимическое окрашивание находится в промежуточном диапазоне, что не позволяет однозначно определить наличие значимой гиперэкспрессии HER2. Для проверки наличия амплификации гена HER2 будут проведены дополнительные исследования — обычно FISH или ISH. Если FISH подтвердит амплификацию, опухоль переклассифицируется как HER2-положительная. Если амплификация не подтвердится, опухоль переклассифицируется как HER2-отрицательная. Если ваш текущий результат 2+, ваша лечащая команда объяснит, были ли назначены дополнительные исследования и чего ожидать дальше.

HER2-положительный

Положительный результат на HER2 — подтвержденный иммуногистохимическим окрашиванием 3+ или амплификацией, подтвержденной методом FISH в случае ИГХ 2+, — является важным диагностическим признаком метастатического колоректального рака. Это означает, что рост опухоли частично обусловлен чрезмерной активацией рецептора HER2, и таргетная терапия, направленная на HER2, может быть эффективной. В настоящее время доступны две одобренные схемы лечения, и решение о выборе терапии будет зависеть от вашей истории лечения, статуса мутации RAS и других клинических факторов (см. раздел «Лечение» ниже).

Если ваша опухоль HER2-позитивна, то весьма вероятно, что в ней также будут присутствовать дикие типы генов RAS и BRAF, поскольку эти изменения редко сочетаются с амплификацией HER2. Это означает, что в качестве альтернативы для лечения вашего рака могла бы быть рассмотрена анти-EGFR-терапия (цетуксимаб или панитумаб), но амплификация HER2 является известным механизмом резистентности к анти-EGFR препаратам, и таргетная терапия HER2, вероятно, будет лучшим вариантом для этой молекулярной подгруппы.

Последствия лечения HER2-позитивного колоректального рака

В течение многих лет HER2-позитивный колоректальный рак лечили так же, как и HER2-негативный, просто потому, что не существовало одобренных вариантов таргетной терапии HER2. За последние два года ситуация изменилась. В настоящее время FDA одобрило два различных режима таргетной терапии HER2 для лечения ранее леченного HER2-позитивного метастатического колоректального рака, и продолжаются клинические испытания первой линии.

Тукатиниб плюс трастузумаб (MOUNTAINEER)

Тукатиниб (Тукиса) — это таргетная терапия, которая избирательно ингибирует внутренний сигнальный домен белка HER2 (его называют ингибитором тирозин-киназы, или TKI). Трастузумаб (Герцептин) — это моноклональное антитело — синтезированный в лаборатории белок, который связывается непосредственно с внешней стороной рецептора HER2, блокируя его активность. Вместе они воздействуют на HER2 одновременно с двух разных сторон.

В январе 2023 года FDA предоставило ускоренное одобрение комбинации тукатиниба и трастузумаба для пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком с диким типом гена RAS и положительным статусом HER2, прогрессировавшим после предшествующего лечения химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. Это было первое в истории одобренное FDA таргетное лечение, направленное на HER2, специально для колоректального рака. Одобрение было основано на результатах исследования MOUNTAINEER, в котором 84 пациента получали комбинированную терапию. Общая частота ответа составила 38%, а медиана продолжительности ответа — 12.4 месяца, при этом 81% пациентов, ответивших на лечение, сохраняли ответ в течение как минимум 6 месяцев. В случае заболевания, где стандартные варианты третьей линии лечения имеют ограниченную эффективность, эти результаты представляют собой значительный прогресс.

Важным критерием отбора для терапии тукатинибом в сочетании с трастузумабом является то, что опухоль должна быть дикого типа RAS (то есть без мутаций KRAS или NRAS). Это не совпадение — как описано выше, амплификация HER2 и мутации RAS очень редко сосуществуют в одной и той же опухоли, поэтому большинство HER2-позитивных колоректальных раков автоматически соответствуют этому критерию. Если ваша опухоль HER2-позитивна, ваш онколог подтвердит ваш статус RAS в рамках планирования лечения.

Трастузумаб дерукстекан (Энхерту; T-DXd)

Трастузумаб дерукстекан (T-DXd; торговое название Enhertu) — это препарат другого типа, называемый конъюгатом антитело-лекарственное средство. Он действует путем объединения трастузумаба — того же антитела, нацеленного на HER2, описанного выше, — с химиотерапевтическим компонентом, называемым дерукстеканом. Трастузумаб действует как средство доставки, нацеленное на клетки, экспрессирующие рецептор HER2 на своей поверхности. После связывания препарата с HER2 и его проникновения в раковую клетку, он высвобождает химиотерапевтический агент непосредственно внутри, убивая клетку изнутри. Такая конструкция делает T-DXd более целенаправленным, чем традиционная химиотерапия, сохраняя при этом мощную противораковую активность.

В августе 2024 года FDA предоставило ускоренное одобрение препарату T-DXd для взрослых пациентов с любыми неоперабельными или метастатическими HER2-положительными (IHC 3+) солидными опухолями, которые ранее получали системную терапию и не имеют удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Это было одобрение, не зависящее от типа опухоли, то есть оно распространяется на несколько типов рака, включая колоректальный рак, и частично основано на данных исследования DESTINY-CRC02. В когорте пациентов с колоректальным раком в этом исследовании общая частота ответа составила приблизительно 38-47%, при этом заметно более сильные ответы наблюдались у пациентов, чьи опухоли показали IHC 3+ окрашивание (частота ответа приблизительно 61%) по сравнению с опухолями IHC 2+/FISH-положительными. В отличие от тукатиниба плюс трастузумаб, T-DXd не имеет ограничения по дикому типу RAS, что означает, что его можно рассматривать даже при RAS-мутированных HER2-положительных колоректальных раках в некоторых случаях.

Препарат T-DXd сопряжен со специфической проблемой безопасности, называемой интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) — воспалением легочной ткани, — которое наблюдалось в ходе клинических испытаний этого препарата при различных типах рака. Это потенциально серьезный побочный эффект, требующий тщательного наблюдения, и ваш онколог обсудит с вами риски и план наблюдения, если будет рассмотрена возможность применения T-DXd.

Как ваш онколог выбирает между этими вариантами

Выбор между тукатинибом в сочетании с трастузумабом и T-DXd, а также последовательность их применения с другими методами лечения, будет зависеть от таких факторов, как мутационный статус RAS, история предшествующего лечения, наличие или отсутствие предшествующей анти-HER2-терапии, общее состояние здоровья и специфические характеристики вашего рака. Оба препарата в настоящее время одобрены для применения у пациентов, ранее получавших лечение (после химиотерапии), а применение таргетной терапии HER2 на более ранних этапах лечения изучается в клинических исследованиях. Ваш онколог обсудит с вами, какой из вариантов, если таковой имеется, подходит именно вам.

Будущее таргетной терапии HER2 при колоректальном раке

Исследования в области таргетной терапии HER2 при колоректальном раке ведутся очень активно. В рамках III фазы исследования MOUNTAINEER-03 оценивается эффективность комбинации тукатиниба и трастузумаба с химиотерапией mFOLFOX6 в качестве терапии первой линии при HER2-позитивном метастатическом колоректальном раке, что в конечном итоге может вывести таргетную терапию HER2 на передний план лечения, а не применять ее после нескольких предшествующих линий. Также изучаются и другие комбинации. Пациенты с HER2-позитивным колоректальным раком могут иметь доступ к соответствующим клиническим исследованиям, и стоит обсудить эти варианты со своим онкологом.

HER2 как механизм резистентности к терапии, направленной против EGFR.

Для пациентов с колоректальным раком с диким типом RAS/BRAF, которым рассматривается возможность проведения или уже проведена анти-EGFR-терапия, амплификация HER2 имеет особое значение. При наличии амплификации HER2 в опухоли блокирование рецептора EGFR с помощью цетуксимаба или панитумаба часто имеет ограниченный эффект, поскольку рак уже получает сигналы роста от избыточного пути HER2 — отдельного пути, который не блокируют анти-EGFR-препараты. Это означает, что HER2-позитивные опухоли могут казаться хорошими кандидатами для анти-EGFR-терапии на бумаге (поскольку они имеют дикий тип RAS и BRAF), но на практике не реагируют должным образом.

Это одна из причин, почему тестирование на HER2 — наряду с RAS, BRAF и локализацией опухоли — дает более полную картину пригодности к терапии анти-EGFR, чем тестирование только на RAS/BRAF. Некоторые онкологи теперь учитывают статус HER2 при первоначальном планировании терапии анти-EGFR при метастатическом колоректальном раке, особенно в случаях, когда доступно комплексное молекулярное профилирование.

Имеет ли статус HER2 наследственное значение?

При колоректальном раке амплификация и мутации HER2 почти всегда носят соматический характер — они возникают в раковых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству. Результат анализа HER2 при колоректальном раке не означает, что члены вашей семьи подвержены повышенному риску развития рака из-за этого результата, и сам по себе не является основанием для генетического консультирования или семейного тестирования. Риск наследственного колоректального рака оценивается с помощью тестирования MMR/MSI (для синдрома Линча) и других клинических обследований, а не по статусу HER2.

Что будет дальше

Если вы недавно получили результаты анализа на HER2, дальнейшие действия зависят от вашей ситуации:

  • Если результат вашего исследования отрицательный по HER2 (ИГХ 0 или 1+), Таргетная терапия HER2 не показана. Ваш план лечения будет разработан с учетом результатов других биомаркеров и стадии рака.
  • Если ваш результат теста на HER2 неоднозначен (IHC 2+), Для определения наличия амплификации гена HER2 потребуются дополнительные исследования — как правило, FISH или ISH. Ваша лечащая команда организует их и объяснит дальнейшие шаги после завершения подтверждающих исследований.
  • Если результат вашего теста HER2-положительный, Ваш онколог обсудит с вами возможность назначения тукатиниба в сочетании с трастузумабом, T-DXd или обоих препаратов, в зависимости от вашей истории лечения, статуса RAS и общего состояния здоровья. Если вы находитесь на более раннем этапе лечения, ваш онколог может также упомянуть о соответствующих клинических исследованиях, изучающих таргетную терапию HER2 в качестве терапии первой линии.

Также стоит отметить, что статус HER2 может иногда меняться со временем или отличаться между первичной опухолью и метастатическими очагами — явление, известное как гетерогенность опухоли. Если ваш рак прогрессировал или была проведена повторная биопсия, повторное определение статуса HER2 может быть оправдано, особенно если первоначальный результат был пограничным или если ранее проводилась анти-HER2-терапия. Ваш онколог посоветует, целесообразно ли повторное определение статуса HER2 в вашем случае.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли мне обследование на предмет амплификации или гиперэкспрессии HER2 при раке толстой кишки, и каков был результат?
  • Если мой результат ИГХ 2+ (неоднозначный), были ли назначены FISH или NGS для подтверждения или исключения амплификации HER2?
  • Если у меня HER2-положительная опухоль, могу ли я получать лечение тукатинибом в сочетании с трастузумабом или трастузумабом дерукстеканом?
  • Влияет ли наличие у меня мутации гена RAS на выбор таргетной терапии против HER2?
  • Может ли амплификация HER2 объяснить, почему моя опухоль плохо отреагировала на терапию анти-EGFR препаратами?
  • Существуют ли клинические исследования таргетной терапии HER2, о которых мне следует знать?
  • Имеет ли мой результат анализа на HER2 какое-либо значение для членов моей семьи?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?