Наследственная параганглиома и феохромоцитома (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA)


Распечатать эту статью

Синдром наследственной параганглиомы и феохромоцитомы — это наследственное заболевание, повышающее риск развития опухолей из специализированной группы нервных клеток. Оно вызвано изменением одного из нескольких генов , которые вместе образуют фермент, называемый сукцинатдегидрогеназой, обычно сокращенно SDH. Эти гены называются SDHB , SDHD , SDHC , SDHA и SDHAF2 , и в совокупности именуются генами SDHx.

Эти две основные опухоли тесно связаны между собой. Феохромоцитома развивается в надпочечнике, над почкой. Параганглиома — это тот же тип опухоли, который возникает в любом другом месте вдоль цепочки мелких нервных структур, идущих от основания черепа через грудную клетку и брюшную полость к тазу. Вместе они часто обозначаются аббревиатурой PPGL.

Три фактора, определяющие развитие этого заболевания, влияют на все, что описано ниже. В данном случае, как и почти в любом другом наследственном раковом синдроме , важнее всего то, какой ген задействован, поскольку он определяет место появления опухолей, вероятность их распространения, а в одном случае даже то, от какого родителя произошли изменения. Большинство этих опухолей не являются раковыми , но меньшая часть распространяется, и эта меньшая часть сосредоточена в одном гене. Кроме того, многие из этих опухолей выделяют гормоны , поэтому они вызывают симптомы и риски, не имеющие ничего общего с распространением.

Эта статья написана для людей, у которых есть мутация SDHx , независимо от того, была ли обнаружена опухоль.

Какие функции выполняют гены SDH?

Сукцинатдегидрогеназа — это фермент, находящийся внутри митохондрий, компартментов, где клетки вырабатывают энергию. Он выполняет сразу две функции: является этапом химического цикла, извлекающим энергию из пищи, и частью цепи, производящей эту энергию.

Фермент состоит из четырех субъединиц, каждая из которых синтезируется отдельным геном, плюс фактор сборки. При отказе любой из них весь фермент распадается. Его исходное химическое вещество, сукцинат, накапливается внутри клетки, и при высоких концентрациях сукцинат нарушает работу механизмов, реагирующих на кислород. Клетка ведет себя так, как будто испытывает кислородное голодание, даже когда это не так, и она растет и образует новые кровеносные сосуды.

Это тот же самый конечный механизм, который нарушается при синдроме фон Хиппеля-Линдау, но по другому пути, поэтому феохромоцитома является общим признаком этих двух заболеваний.

Гены SDHx являются генами-супрессорами опухолей . Носитель рождается с одной рабочей копией и одной неработающей; если рабочая копия теряется в восприимчивой клетке, эта клетка полностью теряет фермент. Поскольку весь фермент разрушается при отсутствии любой из субъединиц, изменение в любом из этих генов приводит к одному и тому же обнаруживаемому результату в опухоли, что лежит в основе окрашивания SDHB, описанного ниже.

Опухоли, связанные с изменениями гена SDH.

Параганглиома головы и шеи

Эти опухоли возникают вдоль нервов в шее и у основания черепа, чаще всего в области сонной артерии на шее, и являются характерными для SDHD и SDHC . Они растут медленно, редко распространяются и обычно не выделяют гормоны. Проблемы возникают из-за местного роста: безболезненная опухоль на шее, охриплость голоса, затруднение глотания, потеря слуха, звон в ушах или головокружение. Часто они множественные, особенно у носителей SDHD , где в большинстве случаев присутствует более одной опухоли.

Параганглиома брюшной полости, грудной клетки и таза

Эти опухоли возникают вдоль цепочки нервных структур, проходящих вдоль позвоночника, и являются характерной особенностью SDHB . В отличие от опухолей головы и шеи, они обычно выделяют гормоны и несут более высокий риск распространения.

Феохромоцитома

Это тот же тип опухоли, но она возникает в надпочечнике. Она почти всегда выделяет гормоны, вызывая эпизоды повышения артериального давления, сильные головные боли, обильное потоотделение, сердцебиение, тревогу и тремор, часто сменяющиеся волнами. Поскольку гормональные всплески могут быть опасны во время операции или беременности, недиагностированная феохромоцитома представляет собой реальный риск сама по себе, совершенно отдельный от риска распространения.

Рак почек

Почечно-клеточный рак с дефицитом сукцинатдегидрогеназы — это редкий вид рака почки, который встречается почти исключительно у людей, являющихся носителями мутации SDHx , чаще всего SDHB . Он поражает примерно от 5% до 14% носителей и, как правило, возникает в более молодом возрасте, чем спорадический рак почки. Само по себе наличие такой мутации в патологическом заключении является основанием для генетического тестирования.

Желудочно-кишечные стромальные опухоли

Гистологическая стромальная опухоль с дефицитом SDH — это особая форма ГИСТ , которая развивается в желудке, встречается у молодых людей, часто бывает множественной и ведет себя иначе, чем обычная ГИСТ. Она не реагирует на иматиниб так, как обычная ГИСТ. Большинство случаев связаны с SDHA , и ГИСТ с дефицитом SDH требует генетического тестирования независимо от семейного анамнеза.

Опухоли гипофиза

Опухоли гипофиза встречаются нечасто, но имеют несколько повышенную частоту и рассматриваются как часть спектра этих заболеваний.

Как оценивается пожизненный риск и почему эти показатели различаются.

Риск при этом заболевании определяется не одним числом. Он настолько сильно различается в зависимости от гена, что цифра, приведенная для «носителей SDH», не описывает никого конкретно.

Как и в случае с любым наследственным синдромом, первые оценки были получены на основе данных семей, в которых были выявлены опухоли у нескольких членов, и эти цифры были высокими. По мере расширения тестирования и обследования родственников без симптомов оценки существенно снизились. Исследования, исключающие первого человека с диагностированным заболеванием в каждой семье, дают наиболее реалистичную картину для человека, выявленного в результате семейного тестирования.

Исходя из этих данных, примерно к 60-70 годам:

  • СДХБ - грубо от 25% до 50% Развивается опухоль. Опухоли обычно располагаются в брюшной полости, часто выделяют гормоны и несут в себе... Риск распространения составляет от 25% до 30%.Этот ген имеет гораздо более высокий уровень экспрессии, чем любой другой ген в этой группе. Именно этот ген является основной причиной беспокойства по поводу данного заболевания.
  • SDHD - грубо от 43% до 79% Развивается опухоль, что является самым высоким показателем пенетрантности в этой группе. Тем не менее, опухоли обычно локализуются в области головы и шеи, часто бывают множественными и имеют ряд последствий. риск распространения менее 5%Высокая вероятность образования опухоли, низкая вероятность развития опасной опухоли.
  • SDHC - Низкая пенетрантность, обычно характерна для опухолей головы и шеи, низкий риск распространения.
  • СДХА - Проникновение этого гена, по-видимому, очень низкое, по оценкам, от менее 2% до примерно 10%. В настоящее время этот ген часто обнаруживается в широких панелях у людей без соответствующей истории болезни, и это открытие зачастую вызывает больше тревоги, чем подтверждают имеющиеся данные.

Отсюда вытекают два момента. Во-первых, высокая вероятность развития опухоли и высокая вероятность развития опасной опухоли — это разные вещи , и два наиболее распространенных гена находятся на противоположных полюсах: у носителей гена SDHD вероятность развития опухоли выше, но вероятность ее распространения значительно ниже, в то время как у носителей гена SDHB ситуация обратная. Во-вторых, показатели пенетрантности возрастают с увеличением интенсивности визуализации, поскольку сканирование выявляет небольшие опухоли, которые раньше никогда бы не были обнаружены. Частично кажущееся увеличение риска за эти годы отражает скорее улучшение технологий сканирования, чем увеличение числа заболеваний.

Кого следует тестировать?

Генетическое тестирование предлагается в следующих случаях:

  • Параганглиома или феохромоцитома диагностируются в любом возрасте. Примерно 30–40% этих опухолей являются наследственными, что является одним из самых высоких показателей среди всех типов опухолей, поэтому обследование рекомендуется всем, кому поставлен диагноз, независимо от семейного анамнеза или возраста.
  • Присутствует более одной такой опухоли.или опухоль возникает в детстве, или опухоль распространилась.
  • Диагностируется гастроинтестинальная стромальная опухоль с дефицитом SDH или почечноклеточный рак с дефицитом SDH.
  • У родственника есть известная болезнь. SDHx измениться.

Как правило, тестирование охватывает все гены SDHx , а также другие гены, вызывающие эти опухоли, включая VHL , RET , NF1 , MAX , TMEM127 и FH . Феохромоцитому вызывают несколько различных наследственных заболеваний, и панель анализов позволяет различить их.

Как проводится тест

При проведении генетического тестирования зародышевой линии используется образец крови или слюны для исследования ДНК человека, с которой он родился, с применением секвенирования нового поколения, а также метода, позволяющего выявлять крупные делеции.

Полезным предварительным этапом является удаление опухоли. Поскольку фермент сукцинатдегидрогеназа полностью разрушается при отсутствии какой-либо его субъединицы, иммуногистохимическое окрашивание на белок SDHB теряется в опухолях, вызванных изменением любого из генов SDHx . Таким образом, потеря окрашивания SDHB убедительно указывает на эту группу заболеваний и подсказывает лаборатории, где искать причину, в то время как сохранение окрашивания делает маловероятной причину, связанную с генами SDHx . Это окрашивание проводится на опухоли и не заменяет тестирование на наследственность, которое устанавливает, является ли изменение наследственным.

Как представляются результаты

  • Патогенный или предположительно патогенный вариант — Изменение, которое, как известно или ожидается, приведет к прекращению работы гена. Это подтверждает наличие синдрома, и в отчете следует указать, какой именно ген имеется в виду.
  • Вариант неопределенного значения — Было обнаружено изменение, но его последствия неизвестны. не Положительный результат. Лечение проводится так, как если бы результат был отрицательным, с мониторингом, основанным на личном и семейном анамнезе, и никогда не является основанием для профилактической операции или начала пожизненной визуализации. Варианты с неопределенным клиническим значением особенно распространены в СДХБ и СДХА, поскольку оба часто включаются в широкие панели, и многие изменения в них не были охарактеризованы. Наша статья о варианты неопределенного значения Подробно объясняет этот результат.
  • Доброкачественный или предположительно доброкачественный вариант — Безобидное различие, о котором обычно не сообщают.
  • Вариант не выявлен — В исследованных генах изменений обнаружено не было.

Что означает результат

Патогенный или предположительно патогенный вариант гена подтверждает наличие синдрома. Ген определяет, где, скорее всего, появятся опухоли, насколько тщательно необходимо за ними наблюдать и каков риск их распространения.

Отрицательный результат означает две разные вещи:

  • Истинный отрицательный результат — В вашей семье уже известно об одном конкретном изменении, и ваш тест на это изменение дал отрицательный результат. Вы не унаследовали его, вам не требуется наблюдение, и ваши дети не могут унаследовать его от вас.
  • Неинформативный негатив — Никаких изменений в организме членов семьи не выявлено. Поскольку значительная часть этих опухолей носит наследственный характер, и не все ответственные за них гены известны, отрицательный результат у человека с параганглиомой в молодом возрасте или с несколькими опухолями не закрывает вопрос, и может быть предложено наблюдение.

Изменения SDH в зародышевой линии и соматические изменения

Изменение зародышевой линии присутствует в ДНК человека, с которым он родился, существует в каждой клетке и может передаваться детям. Это и есть синдром.

Соматические изменения возникают в опухоли при жизни, существуют только в опухолевых клетках и не передаются по наследству.

Соматические изменения SDHx действительно встречаются, но довольно редко. На практике ситуация обратная большинству генов в этом разделе. Когда в параганглиоме или феохромоцитоме наблюдается потеря окрашивания SDHB, это изменение обычно передается по наследству, а не ограничивается только опухолью. Именно поэтому наличие окрашивания напрямую приводит к необходимости проведения герминального тестирования, а не рассматривается как самостоятельное обнаружение опухоли.

Наследование только от одного родителя.

Гены SDHD и SDHAF2 ведут себя так, как это практически не наблюдается при наследственных онкологических заболеваниях, и это вызывает настоящую путаницу в семьях.

Эти гены подвержены импринтингу, то есть унаследованная от матери копия обычно выключена в тканях, где образуются эти опухоли. У человека, унаследовавшего изменение от отца , активна только копия отца, и она теряется, если эта копия повреждена, поэтому он находится в группе риска. У человека, унаследовавшего идентичное изменение от матери , вероятность развития опухолей крайне мала, поскольку находящаяся в группе риска копия уже была неактивной.

Из этого вытекают три следствия:

  • Женщина несет SDHD У самой Чейдж вряд ли разовьются опухоли, если она унаследовала это от матери.. Тем не менее, каждый У одного из ее детей все еще есть 50% шанс унаследовать это заболевание., и ее сыновья и дочери, получившие это, передадут это дальше, подвергая их риску заражения.
  • Это заболевание может, по-видимому, полностью передаваться через поколение, что исторически приводило к тому, что в семьях ошибочно считалось, что оно вымерло.
  • Рекомендации по наблюдению за носителем зависят от того, от какого из родителей произошли изменения, поэтому установление этого факта является частью генетического обследования.

Другие гены SDHx , включая SDHB , ведут себя иначе и наследуются по обычному аутосомно-доминантному типу от любого из родителей.

Наблюдение и управление

Наблюдение при этом заболевании носит пожизненный характер и сочетает в себе анализы крови или мочи с визуализацией всего тела. Его цель отличается от большинства методов скрининга рака: он направлен на выявление опухолей, которые обычно являются доброкачественными, но причиняют вред из-за высвобождения гормонов или локального роста, а в случае SDHB — на выявление меньшинства опухолей, которые распространяются.

Что включает в себя наблюдение

  • Анализ крови или мочи на содержание гормонов, выделяемых этими опухолями — Ежегодно у взрослых проводится измерение содержания веществ, называемых метанефринами. Это позволяет выявлять гормонопродуцирующие опухоли, хотя параганглиомы головы и шеи часто ничего не продуцируют и остаются незамеченными.
  • МРТ всего тела от основания черепа до таза — Обследования проводятся каждые два-три года, и именно на этом этапе выявляются опухоли, которые невозможно обнаружить с помощью анализа крови. Вместо КТ используется МРТ, поскольку носители гена проходят многократное обследование в течение всей жизни.
  • Когда начинать — Примерно в возрасте от 6 до 10 лет для СДХБ носителей, у которых опухоли возникают раньше всего и несут наибольший риск, и примерно в возрасте от 10 до 15 лет. СДХА, SDHC и SDHDБиохимические анализы, как правило, проводятся каждые два года в детстве и ежегодно во взрослом возрасте.

Наблюдение за пациентами — это настоящая нагрузка, которую приходится нести с детства, и обследования обычно выявляют небольшие изменения, требующие дальнейшего наблюдения, но в итоге оказывающиеся безобидными. В то же время, опухоли, обнаруженные до появления симптомов, значительно легче лечить, и для носителей мутации SDHB ранняя диагностика является основной защитой от опухоли, которая уже распространилась.

Лечение

Основным методом лечения является хирургическое вмешательство. При феохромоцитоме это означает удаление надпочечника, при этом хирург стремится сохранить его часть, где это возможно, поскольку эти опухоли могут поражать обе железы, и потеря обеих означает пожизненную заместительную терапию стероидами. Перед любой операцией по удалению гормонопродуцирующей опухоли в течение одной-двух недель назначаются лекарства для блокирования действия гормонов и предотвращения опасного повышения артериального давления во время операции. Эта подготовка крайне важна, и это одна из причин, почему такие операции проводятся в опытных центрах.

Параганглиомы головы и шеи располагаются вблизи нервов, контролирующих голос, глотание и движения плеча, поэтому их удаление сопряжено с реальным риском необратимого повреждения. Поскольку они растут медленно и редко распространяются, наблюдение часто является лучшим вариантом, особенно у пожилых людей или когда опухоль находится в труднодоступном для удаления месте. Сфокусированная лучевая терапия является альтернативой для опухолей, которые растут, но трудно поддаются удалению.

В случаях, когда опухоль распространилась, варианты лечения включают таргетную радиоактивную терапию, направленную на эти опухоли, таргетные препараты и химиотерапию. В этой области проводятся активные клинические исследования, и ваша команда может рассказать вам, доступны ли какие-либо из них.

Проверка членов семьи

За исключением SDHD и SDHAF2 , эти гены наследуются по аутосомно-доминантному типу. Каждый ребенок, брат/сестра и родитель носителя имеет 50% вероятность нести одно и то же изменение. Для SDHD и SDHAF2 наследование такое же, но активируется ли риск развития опухоли, зависит от того, от какого из родителей произошло изменение, как описано выше.

После выявления конкретного изменения родственники проходят тестирование на наличие именно этого изменения с помощью каскадного тестирования.

Детям проводят обследование в детстве, а не во взрослом возрасте, поскольку наблюдение начинается рано. В семьях с наследственной дисплазицией гена SDHB визуализационные исследования и анализы крови начинаются в возрасте от 6 до 10 лет, поэтому тестирование обычно предлагается в дошкольном или младшем школьном возрасте. Ребенок, получивший отрицательный результат теста, полностью избегает обследования. В случае с другими генами тестирование обычно предлагается на несколько лет позже, что соответствует более позднему началу наблюдения.

Женщины, планирующие завести ребенка, иногда спрашивают, можно ли избежать изменений в их детях. Преимплантационное генетическое тестирование, при котором эмбрионы, созданные с помощью ЭКО, проверяются перед переносом, и пренатальное тестирование доступны во многих местах. Генетическая служба и специалист по лечению бесплодия могут совместно обсудить эти варианты.

Что будет дальше

При недавно диагностированной параганглиоме или феохромоцитоме генетическое тестирование назначается незамедлительно, поскольку его результат определяет, как будет проводиться наблюдение за остальными органами и нужно ли будет проводить тестирование родственников. В случаях, когда опухоль вырабатывает гормоны, в первую очередь проводится медицинская подготовка перед операцией.

Для носителя, выявленного в результате семейного тестирования , работа заключается в составлении графика наблюдения, соответствующего гену и возрасту его проявления, а также в организации каскадного тестирования родственников.

Эндокринологи обычно координируют лечение с хирургами, радиологами и генетиками. Эти опухоли встречаются достаточно редко, поэтому опыт имеет значение, особенно при гормональной подготовке перед операцией и при операциях на голове и шее, и предпочтительно направление в центр, который регулярно занимается лечением таких опухолей.

Жизнь с таким диагнозом означает десятилетия обследований, часто начинающихся в детстве, нередко в период, когда опухоли находятся под наблюдением, а не удаляются. Опытные центры предоставляют психологическую поддержку, а пациентские организации, занимающиеся параганглиомой и феохромоцитомой, объединяют семьи, столкнувшиеся с той же длительной перспективой.

Вопросы к врачу

  • Который SDHx В этом процессе участвует ген, и что это означает для вероятности появления опухолей?
  • Учитывая мой генетический статус, каков мой предполагаемый риск развития опухоли и риска её распространения?
  • Если у меня сдача в SDHDЯ унаследовал это от отца или от матери, и как это влияет на мой риск?
  • Наблюдалось ли у моей опухоли снижение интенсивности окрашивания SDHB?
  • Какое наблюдение мне необходимо, и с какого возраста оно начинается?
  • Учитывая количество необходимых обследований, будет ли в ходе диагностики использоваться МРТ вместо КТ?
  • Вырабатывают ли мои опухоли гормоны, и проверяли ли мне их уровень?
  • Если мне потребуется операция, будут ли мне принимать лекарства перед ней, чтобы блокировать действие гормонов?
  • Является ли наблюдение за опухолью разумным вариантом в моем случае, вместо ее удаления?
  • Мне следует обратиться в центр, где регулярно проводят лечение подобных опухолей?
  • Кого из моих родственников следует обследовать, и в каком возрасте следует обследовать моих детей?
  • Какие репродуктивные возможности доступны, если я хочу избежать передачи этого заболевания?
  • Доступна ли моей семье психологическая поддержка или организация для пациентов?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?