Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
29 марта 2026
Если в вашем заключении о патологии или медицинской карте упоминается дефицит гомологичной рекомбинации или HRDЭто относится к результату теста, который измеряет, способны ли клетки вашей опухоли восстанавливать определенный тип повреждения ДНК. рак яичниковТестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) стало важной частью планирования лечения, поскольку опухоли, не способные к такому типу восстановления, как правило, лучше реагируют на определенные препараты, особенно на ингибиторы PARP и химиотерапию на основе платины. Тестирование HRD тесно связано с тестированием BRCA, но охватывает более широкую группу пациентов, которым могут быть полезны эти методы лечения. В этой статье объясняется взаимосвязь между двумя тестами и что означает результат HRD на практике.
Что проверяет тест
Чтобы понять, что такое HRD (High-Resource Destruction), полезно сначала понять процесс восстановления, о котором идёт речь. Внутри каждой клетки ДНК постоянно повреждается и восстанавливается. Один из самых серьёзных типов повреждений — это двуцепочечный разрыв, то есть полный разрыв обеих нитей двойной спирали ДНК. Основной способ, которым клетки восстанавливают этот тип повреждения, — это процесс, называемый гомологичная рекомбинация, который использует неповрежденную копию поврежденного участка в качестве шаблона для точного проведения ремонта.
Белки BRCA1 и BRCA2 играют центральную роль в гомологичной рекомбинации. Когда любой из этих генов... мутировавшийВ результате этот процесс восстановления завершается неудачей. Но BRCA1 и BRCA2 — не единственные задействованные гены: другие гены того же пути (включая PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и другие) также играют важную роль. Мутация в любом из этих генов может нарушить гомологичную рекомбинацию и привести к тому же результату — неудачному восстановлению.
Независимо от основной причины, когда гомологичная рекомбинация неоднократно нарушается в течение жизни опухоли, это оставляет характерный рисунок повреждений в ДНК опухоли — своего рода молекулярный рубец. Тестирование на гомологичную рекомбинацию (HRD) ищет этот рубец. Вместо поиска конкретных генных мутаций, оно анализирует общий рисунок повреждений ДНК по всему геному опухоли. Оно задает вопрос: демонстрирует ли эта опухоль признаки клетки, которая не смогла восстановить свою ДНК посредством гомологичной рекомбинации?
Это ключевое различие между тестированием на мутации генов BRCA и тестированием на дефицит гомологичной репарации (HRD). Тестирование на мутации генов BRCA выявляет конкретную причину сбоя репарации. Тестирование на дефицит гомологичной репарации измеряет последствия — накопленное геномное повреждение, возникающее в результате многолетней неудачной репарации, — которое может присутствовать независимо от основной причины: мутации гена BRCA, мутации в другом гене репарации или другого механизма, нарушающего тот же путь.
Зачем проводится этот тест?
Тестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) при раке яичников проводится для выявления пациентов, которым, вероятно, помогут ингибиторы PARP — класс пероральных таргетных препаратов, которые действуют, используя дефект репарации ДНК, который представляет собой дефицит репарации ДНК (HRD).
Ингибиторы PARP блокируют фермент PARP, который клетки используют в качестве резервного механизма для восстановления повреждений ДНК, когда гомологичная рекомбинация недоступна. В нормальной клетке блокирование PARP является управляемым процессом — клетка может вернуться к гомологичной рекомбинации. Но в опухолевой клетке, которая уже испытывает дефицит гомологичной рекомбинации, блокирование PARP устраняет последний функциональный вариант восстановления, вызывая накопление летальных повреждений ДНК. Этот механизм — когда два отдельных жизнеспособных дефекта объединяются, вызывая гибель клетки — называется синтетической летальностью.
Известно, что у всех пациентов с мутацией BRCA в опухоли нарушена гомологичная рекомбинация, и опухоли с мутацией BRCA, безусловно, подходят для лечения ингибиторами PARP. Тестирование на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) расширяет критерии отбора пациентов, чьи опухоли демонстрируют тот же характер геномного повреждения — тот же молекулярный рубец — но не несут мутации BRCA. Иногда таких пациентов описывают как имеющих опухоли с диким типом BRCA, но с положительным результатом HRD, и данные клинических исследований показывают, что многие из них также получают значительную пользу от поддерживающей терапии ингибиторами PARP после химиотерапии на основе препаратов платины.
Тестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) также актуально, поскольку HRD-положительные опухоли — независимо от наличия мутаций BRCA — как правило, более чувствительны к химиотерапии на основе платины. Препараты платины действуют, вызывая повреждение ДНК в виде сшивок, которое хорошо восстанавливается с помощью гомологичной рекомбинации. Опухоли, которые не могут выполнить это восстановление, с большей вероятностью будут уничтожены препаратами платины, что объясняет, почему BRCA-мутированные и HRD-положительные раки яичников исторически лучше реагировали на стандартную химиотерапию первой линии, чем HRD-отрицательные опухоли.
Кого следует обследовать?
Пациентам с дефицитом гормона роста рекомендуется проводить тестирование на дефицит гормона роста. рак яичников — особенно при высокозлокачественной серозной карциноме — у пациентов, которым рассматривается возможность поддерживающей терапии ингибиторами PARP после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. В большинстве клинических алгоритмов тестирование на дефицит репарации ДНК проводится одновременно или после тестирования на мутации гена BRCA, и результаты рассматриваются вместе при определении возможности применения ингибиторов PARP.
На практике известно, что у пациентов с опухолями, несущими мутацию BRCA, уже имеется положительный результат теста на HRD (по определению, поскольку мутации BRCA нарушают гомологичную рекомбинацию), поэтому дополнительный тест на HRD наиболее полезен для пациентов с опухолями, не содержащими мутаций BRCA. Тестирование на HRD помогает выявить подгруппу пациентов, не содержащих мутаций BRCA, — примерно на 20–30% больше всех пациентов с высокозлокачественным серозным раком яичников, чем пациенты с мутациями BRCA, — у которых опухоли остаются HRD-положительными и которым может быть полезна ингибиторы PARP.
Доступность тестирования на дефицит репарации ДНК (HRD) варьируется в зависимости от страны, лечебного центра и конкретного рассматриваемого ингибитора PARP. Для одобрения некоторых ингибиторов PARP требуется положительный результат теста на HRD у пациентов с отрицательным результатом теста на мутацию BRCA; другие одобряются независимо от статуса HRD. Ваш онколог проконсультирует вас о том, показано ли тестирование на HRD в вашей ситуации и доступно ли оно в рамках вашего плана лечения.
Как проводится тест
Тестирование на дефицит человеческого гормона (HRD) проводится на опухолевой ткани — как правило, на хирургическом образце, удаленном во время первоначальной операции для определения стадии и уменьшения объема рака, или на образце ткани. биопсия Образец опухоли получают до операции. Часть образца опухоли используется для выделения ДНК, которая затем анализируется с помощью... секвенирование следующего поколенияЭта технология считывает большие участки генома опухоли для выявления закономерностей повреждения ДНК.
В отличие от тестирования на мутации гена BRCA, которое ищет специфические мутации в определенных местах двух генов, тестирование на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) анализирует закономерности по всему геному. Лаборатория ищет три основных типа крупномасштабных геномных изменений, которые накапливаются при многократных сбоях гомологичной рекомбинации:
- Потеря гетерозиготности (LOH). Участки генома, где была утрачена одна копия сегмента хромосомы. Широко распространенная потеря гетерозиготности (LOH) является характерным признаком неудачной гомологичной рекомбинационной репарации.
- Теломерный аллельный дисбаланс (ТАИ). Дисбаланс между копиями хромосом, распространяющийся до концов (теломеров) хромосом, — еще один признак, связанный с дефектами репарации.
- Крупномасштабные переходы состояний (LST). Границы между областями хромосомного увеличения и уменьшения, простирающиеся на большие расстояния, — третий геномный рубец, связанный с дефицитом гомологичной репарации ДНК.
Эти три показателя объединяются в одно число, называемое Показатель геномной нестабильности (GIS) или, в зависимости от платформы тестирования, оценка степени повреждения генома. Более высокая оценка указывает на большее количество повреждений генома, связанных с нарушением гомологичной рекомбинации.
Наиболее широко используемыми коммерческими тестами на дефицит репарации ДНК являются тесты Myriad myChoice CDx и Foundation Medicine FoundationOne CDx. Однако существуют и другие платформы, используемые в различных центрах. Поскольку разные тесты используют несколько разные методы и системы оценки, результаты определения дефицита репарации ДНК не всегда напрямую сопоставимы между различными платформами.
Как представляются результаты
Результаты HRD представляются двумя основными способами, в зависимости от используемой платформы и клинического контекста.
HRD-положительный / HRD-отрицательный
В большинстве отчетов используется бинарная классификация: HRD-положительный или HRD-отрицательный. Эта классификация основана на том, соответствует ли показатель геномной нестабильности заранее определенному пороговому значению или превышает его. Для анализа Myriad myChoice CDx — наиболее широко изученной платформы — пороговое значение, используемое в клинических испытаниях, составляет GIS 42 или выше, что классифицируется как HRD-положительный. Показатели ниже этого порога классифицируются как HRD-отрицательный.
Опухоль также классифицируется как HRD-положительная, если она содержит мутацию BRCA, независимо от показателя GIS. Это означает, что окончательная классификация HRD учитывает как показатель геномного рубца, так и результат анализа BRCA.
Показатель геномной нестабильности (GIS)
Во многих отчетах, помимо бинарной классификации «положительный/отрицательный», указывается числовой показатель GIS. На платформе Myriad значение GIS может варьироваться от 0 до 100. Показатель 42 и выше считается положительным на HRD в контексте текущих разрешений ингибиторов PARP. Тем не менее, сам показатель предоставляет дополнительную информацию — например, показатель 80 указывает на более высокую степень повреждения генома, чем показатель 45, хотя оба показателя классифицируются как положительные на HRD.
Статус мутации BRCA в отчете HRD
Многие платформы для тестирования HRD одновременно анализируют гены BRCA1 и BRCA2 и сообщают о статусе BRCA наряду с GIS. Это означает, что один тест опухоли может дать результаты как по генам BRCA, так и по генам HRD. В отчете обычно опухоль классифицируется по одной из нескольких категорий:
- Мутация гена BRCA и наличие дефицита репарации ДНК (HRD). Присутствует мутация BRCA, и уровень GIS находится на пороговом значении или выше него. Эта группа имеет наиболее убедительные доказательства пользы ингибиторов PARP.
- BRCA дикого типа и HRD-положительный. Мутации гена BRCA не обнаружены, но уровень GIS находится на пороговом значении или выше него, что указывает на наличие в опухоли геномных рубцов, образовавшихся в результате нарушения гомологичной рекомбинации посредством другого механизма. Эта группа пациентов имеет убедительные доказательства пользы ингибиторов PARP, хотя величина пользы несколько меньше, чем у пациентов с мутациями гена BRCA.
- Ген BRCA дикого типа, ген HRD отрицательный. Отсутствие мутации BRCA и уровень GIS ниже порогового значения. Вероятность получения пользы от ингибиторов PARP у этой группы ниже, хотя продолжающиеся исследования уточняют эту картину.
Что означает результат
HRD-положительный
Положительный результат HRD означает, что в вашей опухоли обнаружены геномные признаки нарушения гомологичной рекомбинации — либо из-за мутации гена BRCA, либо из-за мутации в другом гене, участвующем в процессе репарации, либо из-за другого механизма, приводящего к аналогичному характеру повреждения ДНК. Этот результат имеет два основных последствия.
Во-первых, это позволяет идентифицировать вас как пациента, которому, вероятно, будет полезна поддерживающая терапия ингибиторами PARP после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Наиболее убедительные данные клинических исследований подтверждают это для пациентов с мутациями BRCA, но пациенты с опухолями дикого типа BRCA и HRD-положительными опухолями также получают от этого пользу. В исследовании PAOLA-1 у пациентов с HRD-положительными опухолями — независимо от наличия мутаций BRCA — получавших олапариб плюс бевацизумаб в качестве поддерживающей терапии, медиана выживаемости без прогрессирования составила приблизительно 37 месяцев, по сравнению с приблизительно 17 месяцами в группе HRD-положительных пациентов, получавших только бевацизумаб. Аналогичным образом, исследование PRIMA показало, что поддерживающая терапия нирапарибом улучшает выживаемость без прогрессирования у HRD-положительных пациентов, включая тех, у кого нет мутаций BRCA.
Во-вторых, положительный результат теста на дефицит репарации ДНК (HRD) дает уверенность в том, что ваша опухоль, вероятно, будет чувствительна к химиотерапии на основе препаратов платины — это означает, что карбоплатин и паклитаксел, стандартная схема первой линии, предположительно будут эффективны.
Положительный результат теста на дефицит репарации ДНК (HRD) не гарантирует назначение ингибитора PARP — возможность его применения зависит от дополнительных клинических факторов, включая вашу реакцию на химиотерапию, общее состояние здоровья и местные регулирующие органы. Ваш онколог объяснит вам, что означает этот результат для вашего конкретного плана лечения.
HRD-отрицательный
Отрицательный результат анализа на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD-negative) означает, что геномный профиль опухоли не демонстрирует характера повреждений, связанных с нарушением гомологичной рекомбинации, и мутация гена BRCA не обнаружена. Для этой группы опухолей менее вероятно получение пользы от поддерживающей терапии ингибиторами PARP, и в некоторых юрисдикциях ингибиторы PARP не одобрены для пациентов с отрицательным результатом анализа на дефицит гомологичной рекомбинации.
Важно понимать, что отрицательный результат анализа на дефицит репарации ДНК (HRD-negative) не означает. Это не значит, что опухоль нельзя эффективно лечить — подавляющее большинство пациенток с раком яичников, включая многих с HRD-отрицательными опухолями, реагируют на химиотерапию на основе препаратов платины. Это не значит, что все варианты таргетной терапии закрыты. И это не значит, что результат является постоянным — опухоли могут приобретать новые мутации с течением времени, и тестирование во время рецидива может дать другие результаты.
Исследования методов лечения рака яичников с отрицательным статусом HRD продолжаются. Клинические испытания, изучающие альтернативные стратегии лечения для этой группы пациентов, продолжаются, и ваш онколог будет в курсе вариантов, которые могут быть актуальны в вашей ситуации.
Ограничения тестирования HRD
Тестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) — несовершенный метод. Обнаруживаемый им геномный рубец отражает историю неудачной репарации в опухоли, но рубец может сохраняться даже после частичной коррекции основного дефицита репарации, например, вторичной мутацией, восстанавливающей функцию BRCA. Поэтому некоторые опухоли, классифицированные как HRD-положительные, могут частично восстановить способность к репарации и реагировать на ингибиторы PARP хуже, чем ожидалось. И наоборот, некоторые опухоли, классифицированные как HRD-отрицательные, могут по-прежнему иметь некоторую степень дисфункции репарации, которая не выявляется существующими тестами.
Различные платформы для тестирования также используют разные методы и пороговые значения, и результаты не всегда одинаковы на разных платформах. Если вам проводили тестирование на дефицит репарации ДНК на двух разных платформах и вы получили разные результаты, стоит обсудить это со своим онкологом.
Что будет дальше
Если ваша опухоль HRD-положительна — будь то из-за мутации BRCA или высокого показателя геномной нестабильности — ваш онколог обсудит с вами возможность поддерживающей терапии ингибиторами PARP после завершения первой линии химиотерапии на основе препаратов платины, при условии, что химиотерапия дала ответ. Конкретный рекомендуемый ингибитор PARP, а также его комбинация с другим препаратом, таким как бевацизумаб, будут зависеть от вашей клинической ситуации и местных разрешений.
Если ваша опухоль не имеет дефицита репарации ДНК (HRD-отрицательности), ваш онколог обсудит с вами варианты поддерживающей терапии, подходящие для этой группы пациентов. Бевацизумаб — таргетная терапия, блокирующая рост новых кровеносных сосудов, от которых зависят опухоли, — одобрен в качестве варианта поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии независимо от статуса HRD в некоторых случаях и может быть подходящим вариантом для вас.
Если результаты анализа на дефицит гомологичной репарации (HRD) были получены из опухолевой ткани, и в процессе анализа была выявлена мутация гена BRCA, то вопрос о том, является ли мутация герминальной (наследственной) или соматической (приобретенной в опухоли), следует решить с помощью анализа герминальных мутаций в крови или слюне, если это еще не было сделано. Обычно после этого следует направление к генетическому консультанту. Этот шаг более подробно описан в статье о гене BRCA, ссылка на которую приведена ниже.
Если тестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) еще не проводилось, и вы приближаетесь к принятию решения о поддерживающей терапии, стоит спросить у своего онколога, возможно ли еще провести тестирование и может ли его результат повлиять на ваши варианты лечения.
Вопросы к врачу
- Проводилось ли тестирование на дефицит репарации ДНК (HRD) моей опухоли? Если нет, можно ли его все-таки провести?
- Какая платформа использовалась для моего теста на дефицит гомологичной репарации ДНК (HRD), и какой у меня был показатель геномной нестабильности, а не просто положительная или отрицательная классификация?
- Имею ли я право на поддерживающую терапию ингибиторами PARP, исходя из результатов анализов на дефицит гомологичной репарации ДНК (HRD) и мутации гена BRCA?
- Какой ингибитор PARP вы рекомендуете, и следует ли его комбинировать с бевацизумабом?
- Если результат моего теста на HRD отрицательный, какие варианты поддерживающей терапии мне доступны?
- Если в результате моего теста на дефицит гомологичной рекомбинации (HRD) была обнаружена мутация гена BRCA, подтверждено ли, является ли эта мутация герминальной или соматической?
- Есть ли какие-либо клинические исследования, о которых мне следует знать, исходя из результатов анализа на дефицит гормонов высокого риска?
Статьи по теме на MyPathologyReport.com
Мы гордимся партнерством с:
