Мутации JAK2 при миелопролиферативных новообразованиях

Камран Мирза, MBBS PhD FCAP
4 апреля 2026

Если в вашем анализе крови или костного мозга упоминается следующее: Мутация JAK2 — чаще всего пишется как ЯК2 В617Ф — это относится к изменению гена, который контролирует процесс образования клеток крови в костном мозге. Мутации JAK2 являются наиболее распространенным молекулярным изменением в группе заболеваний крови, называемых миелопролиферативные новообразования (МПН). Они обнаруживаются почти во всех случаях полицитемия вераи примерно в половине случаев эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброзМутация гена JAK2 подтверждает диагноз миелопролиферативного заболевания (МПЗ), помогает определить его тип, прогнозирует возможное течение болезни и — у пациентов с миелофиброзом — позволяет определить, может ли помочь группа таргетных препаратов, называемых ингибиторами JAK. В этой статье объясняется, что выявляет тестирование на мутацию JAK2, как интерпретировать результаты и что это означает для вашего лечения.

Что проверяет тест

ЯК2 Ген JAK2 содержит инструкции для создания белка, который также называется JAK2 и действует как реле внутри кроветворных клеток. Когда организму требуется больше клеток крови, гормоны и сигналы роста связываются с рецепторами на поверхности клетки. JAK2 находится непосредственно внутри клеточной стенки и улавливает этот сигнал, передавая его внутрь клетки через цепочку событий, называемую JAK-STAT-путем. Как только сигнал достигает центра управления клетки, клетка получает сообщение о необходимости роста и деления. Когда в организме достаточно эритроцитов, сигнал прекращается, и JAK2 отключается.

При миелопролиферативных новообразованиях мутация в ЯК2 Этот ген нарушает работу этого «выключателя». Белок остается постоянно включенным — непрерывно подавая клеткам крови сигналы к росту и размножению, даже когда организм не посылает этот сигнал. Именно это приводит к избыточному производству клеток крови, характерному для миелопролиферативных новообразований.

ЯК2 В617Ф

Наиболее распространенная мутация гена JAK2, присутствующая примерно у 95–97% людей с истинной полицитемией и примерно у 50–60% людей с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом, называется ЯК2 В617ФНазвание точно описывает произошедшие изменения: в позиции 617 белка JAK2 одна аминокислота (валин, сокращенно V) была заменена на другую (фенилаланин, сокращенно F). Этой единственной замены достаточно, чтобы зафиксировать белок в постоянном положении.

Мутации в экзоне 12 гена JAK2

Меньшая группа людей с истинной полицитемией — около 3–4% случаев ПВ, как правило, те, у кого тест на мутацию V617F отрицательный — являются носителями другого типа мутации JAK2, расположенной в области гена, называемой экзоном 12. Эти мутации имеют тот же эффект — постоянно включенную передачу сигналов JAK2 — но встречаются реже и почти исключительно связаны с истинной полицитемией, а не с другими миелопролиферативными заболеваниями. Они приводят к несколько иной клинической картине: эритроцитоз (в частности, избыточная продукция красных кровяных клеток) часто более выражен. Напротив, количество тромбоцитов и лейкоцитов может быть менее повышено, чем при ПВ с мутацией V617F.

Как мутация V617F, так и мутация в экзоне 12 являются соматическими — то есть они развиваются в кроветворной стволовой клетке в течение жизни человека и не передаются по наследству. Они не передаются детям и не указывают на наследственное заболевание.

Зачем проводится этот тест?

Тестирование на мутацию гена JAK2 проводится по трем причинам: для подтверждения диагноза миелопролиферативного заболевания (МПЗ), для различения подтипов МПЗ и для принятия решений о лечении.

Мутация JAK2 V617F является одним из основных критериев диагностики истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза. Ее обнаружение является убедительным доказательством того, что повышенные показатели крови или изменения в костном мозге вызваны миелопролиферативным заболеванием, а не реактивным состоянием — то есть временной реакцией на что-то другое, например, инфекцию или дефицит железа.

Этот тест также помогает различать подтипы миелопролиферативных новообразований (МПН). Истинная полицитемия почти всегда JAK2-положительна, в то время как эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз могут быть положительными на мутации JAK2, CALR или MPL, или иногда ни на одну из них. Выявленная конкретная мутация — или ее отсутствие — является одним из факторов, используемых наряду с анализом крови и исследованием костного мозга для определения подтипа МПН.

У пациентов со значительным миелофиброзом статус мутации JAK2 является частью оценки возможности терапии ингибиторами JAK — группой препаратов, которые непосредственно блокируют сверхактивный белок JAK2.

Кого следует обследовать?

Тестирование на мутацию гена JAK2 рекомендуется всем, у кого анализы крови или костного мозга указывают на миелопролиферативное заболевание (МПЗ). Это включает в себя людей со следующими заболеваниями:

• Постоянно повышенное количество эритроцитов, гемоглобина или гематокрит Это основное отклонение в анализах крови при истинной полицитемии.
• Постоянно высокое количество тромбоцитов является основным признаком эссенциальной тромбоцитемии.
• Рубцевание костного мозга (фиброз), анемия или увеличение селезенки — признаки первичного миелофиброза.
• Необъяснимый тромб в необычном месте. — например, воротная вена, селезеночная вена или печеночные вены. Тромбы, связанные с миелопролиферативными новообразованиями, могут возникать даже при близких к норме показателях анализа крови, и в этом случае следует рассмотреть возможность проведения анализа на мутацию гена JAK2.

Тестирование на JAK2 также повторяется при повторном обследовании пациента с миелопролиферативным новообразованием, ранее не выявившего мутацию JAK2, или при изменении клинической картины, что требует пересмотра диагноза.

Как проводится тест

Тестирование на мутацию гена JAK2 обычно проводится на образце крови. В некоторых случаях, особенно когда для постановки диагноза уже была проведена биопсия костного мозга, вместо этого используется образец костного мозга.

Самый распространенный метод ПЦР Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — это метод, позволяющий получить множество копий определенного участка гена JAK2, а затем проверить наличие мутации V617F в этих копиях. ПЦР обладает высокой чувствительностью и может обнаружить мутацию даже в том случае, если она присутствует лишь в небольшой части клеток.

Многие центры также используют секвенирование следующего поколения NGS — технология, позволяющая считывать генетический код сразу многих генов. NGS может обнаружить мутацию V617F, а также мутации в экзоне 12 и другие клинически значимые изменения в таких генах, как CALR, MPL, ASXL1, TET2 и SRSF2, в одном тесте. Этот комплексный подход особенно полезен, поскольку полная комбинация имеющихся мутаций помогает предсказать, как, вероятно, будет развиваться миелопролиферативная опухоль с течением времени.

Как представляются результаты

Положительный или отрицательный

Основной результат сообщается как «мутация JAK2 V617F обнаружена» или «не обнаружена». Если проводилось тестирование экзона 12, результат будет указывать, какая именно мутация в экзоне 12 была обнаружена. Отрицательный результат теста на мутацию JAK2 не исключает миелопролиферативное заболевание (МПЗ) — это означает, что следует также провести тестирование на мутации CALR и MPL, которые в совокупности являются причиной большинства МПЗ с отрицательным результатом теста на мутацию JAK2.

Аллельная нагрузка — показатель, имеющий значение.

При обнаружении мутации JAK2 V617F в отчете также указывается число, называемое аллельная нагрузка, также известное как Частота вариантных аллелей (VAF)Это измеряет долю ЯК2 копий гена в исследуемых клетках, несущих мутацию.

Представьте себе: большинство ваших клеток содержат по две копии каждого гена — по одной от каждого родителя. В кроветворной стволовой клетке, где произошла мутация JAK2 V617F, одна из этих двух копий мутирована. По мере деления стволовой клетки и образования новых клеток все её потомки несут ту же мутацию. Аллельная нагрузка измеряет процент мутированных копий гена JAK2 во всей выборке. Результат 25% означает, что каждая четвёртая копия гена JAK2 в образце несёт мутацию. Результат 75% означает, что её несут три из четырёх.

Проще говоря, более высокая аллельная нагрузка обычно означает, что больше кроветворных клеток в костном мозге произошли от мутировавшего клона — группы аномальных клеток, которые изначально произошли от исходной мутации. Очень высокая аллельная нагрузка при полицитемии, например, связана с более высоким количеством эритроцитов и большим риском образования тромбов. При миелофиброзе более высокая аллельная нагрузка может быть связана с более агрессивным течением заболевания. Аллельная нагрузка также используется для отслеживания эффективности лечения — снижение аллельной нагрузки во время терапии свидетельствует о том, что лечение уменьшает количество аномальных клеток.

Более подробную информацию о аллельной нагрузке и частоте вариантных аллелей можно найти в разделе словарь патологии.

Что означает результат

На практике значение мутации JAK2 в значительной степени зависит от того, какой именно миелопролиферативный синдром вам был поставлен. В разделах ниже каждый синдром рассматривается отдельно.

Полицитемия вера

In полицитемия вераМутация JAK2 V617F или мутация в экзоне 12 обнаруживается практически у всех пациентов и является одним из основных диагностических критериев. Ее обнаружение подтверждает, что повышенное количество эритроцитов обусловлено аномальным, постоянно активным сигналом в костном мозге, а не вторичной причиной, такой как заболевание легких, курение или обезвоживание.

При истинной полицитемии мутация JAK2 сама по себе не определяет тактику лечения — основными факторами, определяющими выбор терапии, являются показатели анализа крови, возраст и наличие в анамнезе тромбозов. Однако аллельная нагрузка предоставляет дополнительную прогностическую информацию. Более высокая аллельная нагрузка связана с более высокими показателями анализа крови, увеличением селезенки и несколько большим риском прогрессирования заболевания до миелофиброза с течением времени.

Лечение полицитемии вера направлено на снижение риска образования тромбов и контроль показателей крови, а не на прямое воздействие на JAK2. Обычно это включает регулярный забор крови (флеботомию) и низкие дозы аспирина, а для пациентов с более высоким риском добавляются циторедуктивные препараты — лекарства, снижающие выработку эритроцитов. Ингибиторная терапия JAK с руксолитинибом является вариантом для пациентов, у которых заболевание недостаточно контролируется этими методами или симптомы значительно ухудшают качество жизни.

Эссенциальная тромбоцитемия

In эссенциальная тромбоцитемияМутация JAK2 V617F обнаруживается примерно у 50–60% пациентов. У остальных примерно 40–50% присутствуют мутации CALR или MPL, а иногда и вовсе отсутствуют.

Тип мутации при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) имеет определенное прогностическое значение. ЭТ с мутацией JAK2 V617F связана с несколько более высоким риском образования тромбов по сравнению с ЭТ с мутацией CALR. При ЭТ с мутацией CALR обычно наблюдается более высокое количество тромбоцитов на момент постановки диагноза, но более низкий риск образования тромбов. Эти различия учитываются при оценке риска для конкретного пациента и принятии решения о необходимости лечения, разжижающего кровь, или циторедуктивной терапии.

Отрицательный результат теста на JAK2 у пациента с высоким уровнем тромбоцитов и признаками эссенциальной тромбоцитемии не является основанием для отклонения диагноза — он должен побудить к проведению тестирования на мутации CALR и MPL. Если все три показателя отрицательны, диагноз все еще может быть поставлен на основании результатов анализа крови и костного мозга. Тем не менее, отсутствие каких-либо драйверных мутаций относит пациента к категории с более благоприятным прогнозом.

Первичный миелофиброз

In первичный миелофиброзМутация JAK2 V617F обнаруживается примерно у 50–60% пациентов, мутации CALR составляют большинство оставшихся случаев, а мутации MPL — меньшую долю.

При миелофиброзе тип мутации имеет важное прогностическое значение. Миелофиброз с мутацией CALR 1-го типа, как правило, имеет наилучший прогноз. Миелофиброз с мутацией JAK2 V617F имеет промежуточный прогноз. Миелофиброз с отрицательным результатом по JAK2, CALR и MPL (иногда называемый тройным отрицательным) обычно ассоциируется с наиболее агрессивным течением и самой короткой продолжительностью жизни.

Для пациентов с миелофиброзом, имеющих выраженные симптомы, такие как увеличение селезенки, усталость, ночная потливость или потеря веса, ингибиторы JAK являются основным вариантом таргетной терапии. Эти препараты действуют, связываясь с белком JAK2 и блокируя его постоянную передачу сигнала роста, даже при мутации этого белка. При блокировке сигнала костный мозг замедляет избыточное производство аномальных клеток, селезенка часто уменьшается в размерах, и симптомы улучшаются.

В настоящее время для лечения миелофиброза одобрены четыре ингибитора JAK:

• Руксолитиниб (Джакави/Джакафи). Первый и наиболее широко используемый ингибитор JAK, одобренный для лечения миелофиброза, уменьшает размер селезенки и улучшает симптомы у большинства пациентов, отвечающих на лечение. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II руксолитиниб уменьшил объем селезенки как минимум на 35% примерно у 40–42% пациентов — результат, наблюдаемый менее чем у 1% пациентов, получавших стандартное лечение. Руксолитиниб одобрен для лечения миелофиброза как средней, так и высокой степени риска и эффективен независимо от наличия мутаций JAK2, CALR или MPL, поскольку все три мутации активируют один и тот же JAK-STAT-путь.
• Федратиниб (Инребик). Селективный ингибитор JAK2, одобренный для лечения миелофиброза средней и высокой степени риска, включая пациентов, ранее получавших лечение руксолитинибом. В исследовании JAKARTA федратиниб уменьшил объем селезенки как минимум на 35% примерно у 36% пациентов.
• Пакритиниб (Вонджо). Ингибитор JAK, специально одобренный для пациентов с миелофиброзом и очень низким уровнем тромбоцитов (ниже 50 000 на микролитр) — группой, для которой руксолитиниб и федратиниб не подходят, поскольку они еще больше снижают уровень тромбоцитов. В исследовании PERSIST-2 пакритиниб уменьшил объем селезенки как минимум на 35% примерно у 18% пациентов с низким уровнем тромбоцитов, по сравнению с 3% при стандартном лечении.
• Момелотиниб (Оджаара). Ингибитор JAK, одобренный для лечения пациентов с миелофиброзом и анемией — распространенным и изнурительным проявлением запущенной стадии заболевания. В отличие от руксолитиниба, момелотиниб обладает уникальным механизмом действия, который может снизить потребность в переливании эритроцитов, одновременно контролируя функцию селезенки. В исследовании MOMENTUM момелотиниб улучшил симптомы и снизил зависимость от переливания крови по сравнению с даназолом у пациентов, ранее получавших лечение руксолитинибом.

Выбор ингибитора JAK зависит от количества тромбоцитов, наличия анемии, предшествующего лечения и общего состояния здоровья. Ваш гематолог объяснит, какой вариант наиболее подходит именно вам.

Для пациентов с миелофиброзом высокого риска, соответствующих критериям отбора, аллогенная трансплантация стволовых клеток — использование здоровых кроветворных клеток от донора для замены собственного костного мозга пациента — остается единственным методом лечения, способным обеспечить длительную ремиссию. Ингибиторы JAK иногда используются для уменьшения размера селезенки и улучшения состояния пациента перед трансплантацией.

JAK2 не обнаружен

Отрицательный результат теста на мутацию JAK2 не исключает миелопролиферативное заболевание. При эссенциальной тромбоцитемии и первичном миелофиброзе примерно у 40–50% пациентов вместо мутации JAK2 обнаруживаются мутации CALR или MPL. При истинной полицитемии отрицательный результат теста на мутацию JAK2 должен стать поводом для проведения специального тестирования на мутации в экзоне 12, которые могут вызывать истинную полицитемию у пациентов, не имеющих мутации V617F.

Если все драйверные мутации — JAK2, CALR и MPL — отсутствуют, а клинические данные и результаты исследования костного мозга по-прежнему указывают на миелопролиферативное заболевание, диагноз все еще может быть поставлен, но отсутствие драйверной мутации влияет на оценку риска и является важной информацией для вашего гематолога.

Мутации гена JAK2 и тромбы

Одним из наиболее важных клинических последствий мутации JAK2 — при всех трех подтипах миелопролиферативных новообразований — является повышенный риск образования тромбов. Аномальные клетки крови, образующиеся при миелопролиферативных заболеваниях, обусловленных мутацией JAK2, более липкие и склонны к свертыванию, чем нормальные клетки крови. Этот риск наиболее высок при истинной полицитемии, но также присутствует при эссенциальной тромбоцитемии и, в меньшей степени, при миелофиброзе.

У некоторых людей тромб, связанный с миелопролиферативным заболеванием (МПЗ), является первым признаком болезни — он возникает даже до того, как показатели крови достигают явно аномальных значений. Если у вас образовался необъяснимый тромб в необычном месте, ваш врач может порекомендовать тестирование на мутацию JAK2, даже если показатели крови близки к норме. Наличие мутации JAK2 в этом случае является важной диагностической информацией.

Контроль риска образования тромбов является центральной частью лечения миелопролиферативных новообразований. Низкие дозы аспирина применяются у большинства пациентов с истинной полицитемией и у многих пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Для пациентов с более высоким риском добавляют циторедуктивные препараты, а в некоторых случаях и ингибиторы JAK, чтобы приблизить показатели крови к норме и снизить риск образования тромбов.

Мониторинг JAK2 в течение времени

После выявления мутации JAK2 можно отслеживать аллельную нагрузку с течением времени с помощью регулярных анализов крови. Увеличение аллельной нагрузки может свидетельствовать о расширении аномального клона, что может происходить во время прогрессирования заболевания или при снижении эффективности лечения. Снижение аллельной нагрузки во время лечения ингибитором JAK или другой циторедуктивной терапией свидетельствует о том, что лечение уменьшает количество аномальных клеток в костном мозге.

Мониторинг аллельной нагрузки особенно полезен при миелофиброзе, где изменения уровня JAK2 между обследованиями могут помочь в принятии решений об изменении терапии или трансплантации стволовых клеток. При полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии мониторинг аллельной нагрузки используется реже, но может быть включен в некоторые программы лечения.

Что будет дальше

У пациентов с недавно диагностированным миелопролиферативным заболеванием положительный результат анализа на мутацию гена JAK2 является частью более широкого обследования, включающего анализ крови, результаты биопсии костного мозга и оценку риска. Ваш гематолог будет использовать все эти данные в совокупности — а не только результат анализа на мутацию гена JAK2 — для определения наиболее подходящей тактики лечения в вашей конкретной ситуации.

У большинства людей с истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией начальное лечение направлено на снижение риска образования тромбов и контроль симптомов с помощью регулярного мониторинга анализов крови. Интенсивность лечения определяется категорией риска, а не только статусом JAK2.

Пациентам с миелофиброзом и выраженными симптомами гематолог обсудит целесообразность применения ингибитора JAK, подходящего препарата в вашем конкретном случае и целесообразность трансплантации стволовых клеток.

Если тестирование на мутацию гена JAK2 еще не проводилось, а вам сообщили о возможном наличии миелопролиферативного заболевания (МПЗ), стоит спросить у своего гематолога, когда ожидается результат и как он повлияет на дальнейшие шаги в вашем лечении.

Вопросы к врачу

• Есть ли у меня мутация JAK2 V617F, мутация JAK2 в 12-м экзоне или ни то, ни другое — и что это значит для моего диагноза?
• Какова у меня нагрузка аллелей JAK2, и что это число говорит нам о том, как, вероятно, будет развиваться заболевание?
• Если результат анализа на JAK2 будет отрицательным, будут ли проведены анализы на CALR и MPL?
• Как результат анализа на ген JAK2 влияет на риск образования тромбов, и какие шаги мне следует предпринять для снижения этого риска?
• Подхожу ли я для лечения ингибитором JAK, и если да, то какой из них лучше всего подходит в моей ситуации?
• Будет ли проводиться мониторинг уровня аллелей JAK2 в течение времени, и какие изменения в результатах послужат поводом для пересмотра моего лечения?
• Если у меня миелофиброз, следует ли мне пройти обследование на предмет возможности трансплантации стволовых клеток?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

• Истинная полицитемия — руководство по диагностике
• Эссенциальная тромбоцитемия — руководство по диагностике
• Первичный миелофиброз — руководство по диагностике
• Мутации гена кальретикулина (CALR) при миелопролиферативных новообразованиях
• JAK2 — словарь патологии
• Частота вариабельных аллелей — патологический словарь
• Миелопролиферативное новообразование — патологоанатомический словарь
• Биомаркеры и молекулярные исследования