Мутации KRAS и NRAS при колоректальном раке

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
24 марта 2026

Распечатать эту статью

KRAS и NRAS — два наиболее часто исследуемых гена при колоректальном раке. Мутация в любом из этих генов — изменение, приводящее к их нарушению — напрямую влияет на план лечения. Что особенно важно, мутации KRAS и NRAS предсказывают неэффективность класса таргетных препаратов, называемых анти-EGFR-терапией, что избавляет пациентов от лечения, которое вряд ли им поможет, и направляет онкологов к более эффективным схемам лечения. Для небольшой группы пациентов, у которых опухоль имеет специфическую мутацию KRAS G12C, впервые были одобрены новые таргетные препараты, которые непосредственно воздействуют на мутантный белок. Понимание того, что означает ваш результат анализа на мутацию RAS — и что он не означает — является важным шагом в разработке плана лечения.

Что такое KRAS и NRAS и для чего они нужны.

KRAS и NRAS являются членами семейства генов, называемых генами RAS. Эти гены содержат инструкции для создания белков, которые действуют как переключатели «вкл/выкл» внутри клеток, помогая контролировать рост и деление клетки. В здоровой клетке белки KRAS и NRAS кратковременно включаются при поступлении сигнала роста — например, когда фактор роста связывается с рецептором на поверхности клетки — а затем снова выключаются после обработки сигнала.

Мутация в генах KRAS или NRAS может отключить «выключатель», навсегда зафиксировав белок в «включенном» положении. В результате клетка получает постоянный сигнал к продолжению роста и деления, даже когда должна остановиться. Такая постоянно активная мутация является одним из наиболее распространенных способов развития и поддержания роста колоректальных раков.

Мутации генов KRAS и NRAS при колоректальном раке почти всегда носят соматический характер — то есть они возникают в раковых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству от родителей. Они не могут передаваться детям. Это отличает их от наследственных изменений генов, таких как те, которые наблюдаются при синдроме Линча.

Насколько распространены мутации KRAS и NRAS при колоректальном раке?

Мутации гена KRAS обнаруживаются примерно в 40–45% случаев колоректального рака, что делает KRAS наиболее часто мутирующим геном при этом типе рака. Специфические мутации происходят в определенных участках гена, называемых кодонами; наиболее распространенными являются мутации в кодонах 12 и 13, на которые в совокупности приходится большинство всех мутаций KRAS. Мутации в кодоне 12 включают несколько вариантов — G12D, G12V, G12C, G12A, G12R и G12S — из которых G12D и G12V являются наиболее частыми. Кодон 13 чаще всего поражается мутацией G13D. Менее распространенные мутации встречаются в кодонах 61, 117 и 146.

Мутации гена NRAS обнаруживаются примерно в 4-5% случаев колоректального рака. Наиболее распространенные мутации NRAS затрагивают кодоны 12, 13 и 61.

В совокупности мутации в генах KRAS или NRAS (так называемые мутации RAS) присутствуют примерно в 50% всех случаев колоректального рака — это означает, что у каждого второго пациента будет опухоль с мутацией RAS. Поэтому тестирование на оба гена является стандартной практикой для всех пациентов с колоректальным раком, особенно для тех, у кого имеется метастатическое заболевание.

Зачем проводится этот тест?

Для определения возможности проведения терапии, направленной против EGFR.

Наиболее важная причина тестирования KRAS и NRAS при колоректальном раке — определение возможности применения класса препаратов, называемых анти-EGFR-терапией. Препараты, блокирующие EGFR, — цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумаб (Вектибикс) — действуют, блокируя белок на поверхности раковых клеток, называемый EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), который обычно посылает сигналы роста в клетку. Эти препараты могут быть высокоэффективны у подходящих пациентов и входят в стандартные схемы химиотерапии при метастатическом колоректальном раке.

Проблема в том, что препараты, блокирующие EGFR, эффективны только тогда, когда сигнальный путь, расположенный ниже EGFR, не активирован навсегда мутацией RAS. Если мутированы KRAS или NRAS, механизм роста раковых клеток уже находится в «включенном» состоянии независимо от того, что происходит с рецептором EGFR. Блокирование EGFR с помощью цетуксимаба или панитумаба в этой ситуации не оказывает существенного эффекта — сигнал обходит блокировку и продолжается беспрепятственно. Многочисленные крупные клинические исследования ясно показали, что пациенты с мутациями KRAS или NRAS не получают пользы от терапии, блокирующей EGFR, и могут даже испытывать токсичность без каких-либо преимуществ.

По этой причине перед рассмотрением вопроса о терапии анти-EGFR проводится тестирование на мутации KRAS и NRAS. Только пациенты, у которых опухоли имеют дикий тип KRAS и NRAS (то есть мутации в обоих генах не обнаружены), являются кандидатами на лечение цетуксимабом или панитумабом.

Для определения соответствия критериям для таргетной терапии KRAS G12C

Специфическая мутация KRAS, называемая G12C, присутствующая примерно в 3-4% случаев колоректального рака, теперь может быть мишенью для недавно одобренных препаратов. В отличие от большинства мутаций KRAS, которые чрезвычайно трудно поддаются лечению, мутация G12C создает уникальный молекулярный карман, который позволяет классу препаратов, называемых ингибиторами KRAS G12C, связываться с мутантным белком и фиксировать его в неактивном состоянии. Две такие комбинации ингибиторов уже одобрены FDA для лечения метастатического колоректального рака (см. раздел лечения ниже). Таким образом, выявление мутации KRAS G12C открывает специфический путь лечения, который в противном случае был бы недоступен.

Для предоставления прогностической информации

Некоторые мутации KRAS, особенно в кодоне 12, связаны с несколько более агрессивным течением заболевания и несколько худшим прогнозом по сравнению с колоректальным раком с нормальным генотипом RAS. Эта информация не меняет общего подхода к лечению, но может помочь в обсуждении траектории развития заболевания и мониторинга.

Как проводится тест

Тестирование на мутации генов KRAS и NRAS проводится на образцах опухолевой ткани, полученных при биопсии или хирургическом удалении. Тест выявляет мутации в ДНК раковых клеток с использованием одного из двух основных методов:

  • ПЦРтестирование на основе Методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицируют специфические участки генов KRAS и NRAS и проверяют наличие мутаций в наиболее клинически важных кодонах. Тесты на основе ПЦР являются быстрыми, чувствительными и широко доступными. Некоторые анализы специально разработаны для выявления наиболее распространенных мутаций в кодонах 12, 13, 61 и 146.
  • Секвенирование следующего поколения (NGS). Панели NGS одновременно исследуют большие участки генов KRAS и NRAS, а также, как правило, тестируют множество других генов, связанных с раком. NGS позволяет выявлять более широкий спектр мутаций, чем стандартные ПЦР-тесты, и все чаще становится предпочтительным методом, поскольку обеспечивает всестороннее представление о молекулярном профиле опухоли в рамках одного теста.

В некоторых ситуациях — особенно когда опухолевая ткань недоступна или ее недостаточно — мутации KRAS и NRAS также могут быть обнаружены в образце крови с помощью метода, называемого жидкостной биопсией, который позволяет обнаружить ДНК опухоли, циркулирующую в кровотоке. Жидкостная биопсия пока не повсеместно используется для первичного обследования, но становится все более доступной и может быть особенно полезна для мониторинга развития рака с течением времени.

Результаты тестирования KRAS и NRAS обычно указываются в разделе патологического заключения, который называется молекулярным тестированием, тестированием биомаркеров или дополнительными исследованиями.

Как представляются результаты

В вашем отчете будет указано, была ли обнаружена мутация KRAS или NRAS. Если мутация обнаружена, в отчете будет указана конкретная мутация — например, «Мутация KRAS в экзоне 2, кодоне 12, p.G12D» или «Мутация NRAS в экзоне 3, кодоне 61, p.Q61K». Точное название мутации соответствует стандартизированной нотации, используемой лабораториями молекулярной патологии по всему миру.

  • KRAS дикого типа / мутация не обнаружена. В исследованных областях гена KRAS мутаций обнаружено не было. (Примечание: этот результат имеет значение только в сочетании с результатами анализа гена NRAS — для того, чтобы пациент считался кандидатом на терапию анти-EGFR препаратами, оба гена должны быть дикого типа.)
  • Обнаружена мутация гена KRAS. В гене KRAS обнаружена мутация. Конкретная мутация будет указана. Ожидается, что опухоль не отреагирует на анти-EGFR-терапию цетуксимабом или панитумабом. Если мутация KRAS G12C, то будет иметь значение возможность проведения таргетной терапии KRAS G12C.
  • NRAS дикого типа / мутация не обнаружена. В исследованных областях гена NRAS мутаций обнаружено не было.
  • Обнаружена мутация NRAS. В гене NRAS обнаружена мутация. Конкретная мутация будет указана позже. Ожидается, что опухоль не отреагирует на терапию анти-EGFR препаратами.
  • RAS дикого типа. В некоторых отчетах этот комбинированный термин используется для обозначения того, что были протестированы как KRAS, так и NRAS, и ни в одном из них не было обнаружено мутаций. Это результат, необходимый для допуска к терапии анти-EGFR (наряду с нормальным результатом анализа BRAF — см. ниже).

В некоторых отчетах также может указываться частота вариантного аллеля (ЧА) — доля ДНК опухоли, несущая мутацию. Высокая ЧА предполагает наличие мутации в большинстве раковых клеток; низкая ЧА может указывать на субклональную мутацию (присутствующую лишь в небольшой части клеток) или отражать технические факторы. Ваш онколог или патолог может объяснить клиническое значение ЧА в вашем конкретном случае.

Что означает результат

RAS дикого типа (мутации KRAS или NRAS не обнаружены)

Результат анализа на дикий тип RAS является обязательным условием для рассмотрения возможности терапии анти-EGFR препаратами. Примерно у 50% пациентов будет такой результат. Однако одного лишь статуса дикого типа RAS недостаточно — ваш онколог также проверит статус мутации BRAF и, в некоторых случаях, статус амплификации HER2, поскольку мутации в этих генах также могут предсказывать резистентность к терапии анти-EGFR препаратами. Кроме того, существуют убедительные доказательства того, что терапия анти-EGFR препаратами более эффективна при левосторонних колоректальных раках (опухоли, возникающие в нисходящей ободочной кишке, сигмовидной кишке или прямой кишке), чем при правосторонних (опухоли в восходящей ободочной кишке, слепой кишке или поперечной ободочной кишке). Ваш онколог будет учитывать локализацию опухоли наряду со статусом RAS при определении целесообразности терапии анти-EGFR препаратами в вашем случае.

Обнаружена мутация KRAS (помимо G12C).

Мутация KRAS — в кодонах 12, 13, 61, 117 или 146 — означает, что анти-EGFR-терапия, как правило, неэффективна и не будет предложена. Вместо этого ваш план лечения будет сосредоточен на химиотерапевтических схемах (таких как FOLFOX, CAPOX или FOLFIRI) в сочетании с другим типом таргетного препарата, называемого ингибитором VEGF — чаще всего бевацизумабом (Авастин), который действует, перекрывая кровоснабжение опухоли. Ингибиторы VEGF эффективны как при колоректальном раке с мутацией RAS, так и при раке толстой кишки с диким типом RAS. Статус мутации KRAS не влияет на возможность проведения иммунотерапии, которая определяется статусом MMR/MSI.

В настоящее время для большинства мутаций KRAS не существует специфической таргетной терапии, за исключением ингибиторов KRAS G12C, обсуждаемых ниже. Активно ведутся исследования ингибиторов, нацеленных на другие мутации KRAS (в частности, G12D и G12V, которые являются наиболее распространенными), и клинические испытания могут быть актуальны для некоторых пациентов.

Обнаружена мутация KRAS G12C

Мутация KRAS G12C присутствует примерно в 3-4% случаев колоректального рака. До недавнего времени мутации KRAS считались не поддающимися лечению — ученые не могли найти способ блокировать мутантный белок. Разработка ингибиторов KRAS G12C изменила это. В настоящее время FDA одобрило две комбинированные схемы лечения для ранее леченного метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C:

  • Адаграсиб (Кразати) плюс цетуксимаб. Адаграсиб напрямую ингибирует белок KRAS G12C, связываясь с ним и фиксируя его в неактивном состоянии. В исследовании KRYSTAL-1 с участием 94 пациентов комбинация адаграсиба и цетуксимаба показала общую частоту ответа около 34%, при этом контроль заболевания (уменьшение или стабилизация опухоли) наблюдался более чем у 85% пациентов. Эта комбинация получила ускоренное одобрение FDA в июне 2024 года.
  • Соторасиб (Лумакрас) плюс панитумумаб. Соторасиб — ещё один ингибитор KRAS G12C со схожим механизмом действия. В III фазе клинических испытаний CodeBreaK 300 комбинация соторасиба и панитумаба показала частоту ответа 26% и снизила риск прогрессирования заболевания на 52% по сравнению со стандартной химиотерапией третьей линии. Эта комбинация получила полное одобрение FDA в январе 2025 года.

Оба режима лечения сочетают ингибитор KRAS G12C с антителом к ​​EGFR. Такой комбинированный подход направлен на устранение ключевого механизма резистентности: при блокировании KRAS G12C некоторые раковые клетки пытаются обойти это, усиливая передачу сигналов через EGFR, поэтому одновременное блокирование EGFR делает ингибирование более устойчивым.

В настоящее время эти препараты разрешены для пациентов, которые уже получали химиотерапию с применением фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана. Исследования этих препаратов на более ранних стадиях лечения и в комбинации с другими средствами продолжаются. Если у вас обнаружена мутация KRAS G12C, ваш онколог обсудит с вами, подходите ли вы для одного из этих режимов лечения и целесообразно ли участие в соответствующих клинических исследованиях.

Обнаружена мутация NRAS

Мутация NRAS, как и мутация KRAS, предсказывает резистентность к терапии EGFR с использованием цетуксимаба или панитумаба, которые не будут применяться. Лечение будет проводиться по тем же принципам, что и при колоректальном раке с мутацией KRAS, с использованием химиотерапевтических режимов в сочетании с ингибиторами VEGF, такими как бевацизумаб. В настоящее время нет специально одобренных таргетных методов лечения колоректального рака с мутацией NRAS, кроме клинических испытаний, хотя исследования более широких ингибиторов RAS продолжаются.

Взаимосвязь между мутациями RAS, BRAF и возможностью лечения.

KRAS, NRAS и BRAF являются частью одного и того же сигнального пути — пути RAS-RAF-MEK-ERK, — который стимулирует рост клеток. Мутации в любом из этих генов могут нарушить работу этого пути, что сделает анти-EGFR-терапию неэффективной. Именно поэтому для полной оценки возможности применения анти-EGFR-терапии необходимо тестирование всех трех генов:

  • If КРАС мутация → анти-EGFR-терапия неэффективна
  • If НРАС мутация → анти-EGFR-терапия неэффективна
  • If БРАФ V600E Мутация → анти-EGFR-терапия неэффективна (и могут быть актуальны специфические комбинации, нацеленные на BRAF).
  • Если все три являются дикими типами, и Опухоль расположена слева → возможно применение терапии, направленной против EGFR.

Ваш онколог изучит все эти результаты вместе, чтобы определить оптимальный подход к лечению. В статье о BRAF в разделе биомаркеров колоректального рака подробно рассматривается тестирование на BRAF и его значение.

Имеют ли мутации KRAS и NRAS наследственные последствия?

При колоректальном раке мутации KRAS и NRAS почти всегда являются соматическими — они возникают в опухолевых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству. Они не повышают риск развития рака у членов семьи и не требуют генетического консультирования или семейного тестирования. Это отличается от мутаций генов MMR (которые могут указывать на синдром Линча) и мутаций генов BRCA, которые могут передаваться по наследству.

В очень редких случаях герминальная (унаследованная) мутация KRAS может возникать как часть крайне редкого синдрома, называемого синдромом Нунан, или связанного с ним состояния, но это не является существенным фактором для подавляющего большинства пациентов с колоректальным раком. Если у вас есть опасения по поводу наследственного риска рака в вашей семье, эти опасения следует обсуждать в контексте результатов тестирования MMR/MSI, семейного анамнеза и других клинических факторов, а не результатов соматического анализа KRAS или NRAS.

Что будет дальше

Если вы только что получили результаты KRAS или NRAS, дальнейшие действия зависят от вашей общей ситуации:

  • Если ваша опухоль имеет дикий тип RAS (отсутствуют мутации KRAS или NRAS), Ваш онколог изучит эти данные вместе с результатами анализа на мутацию BRAF, локализацией опухоли и стадией заболевания, чтобы определить, подходит ли вам анти-EGFR-терапия. При метастатическом заболевании этот результат может означать возможность добавления цетуксимаба или панитумаба к вашей схеме химиотерапии.
  • Если в вашей опухоли обнаружена мутация KRAS или NRAS, отличная от G12C, Терапия анти-EGFR препаратами не будет входить в ваш план лечения. Ваш онколог обсудит с вами химиотерапию в сочетании с бевацизумабом или другими одобренными схемами. Также может быть целесообразно обсудить клинические исследования, направленные на мутации KRAS, выходящие за рамки G12C.
  • Если в вашей опухоли обнаружена мутация KRAS G12C, Ваш онколог обсудит с вами возможность применения адаграсиба в сочетании с цетуксимабом или соторасиба в сочетании с панитумабом, в зависимости от вашей истории лечения и общего состояния здоровья. Если вы ранее не получали химиотерапию, эти препараты еще не одобрены для применения в качестве терапии первой линии, но могут быть доступны клинические исследования.

Стоит знать, что мутации RAS могут иногда изменяться со временем, особенно после лечения. Если ваш рак прогрессирует или проводится повторная биопсия, повторное тестирование статуса KRAS и NRAS может быть актуальным, особенно если на более позднем этапе лечения рассматривается возможность терапии анти-EGFR. В некоторых случаях для мониторинга появляющихся мутаций может использоваться жидкостная биопсия (анализ крови) без необходимости повторной биопсии ткани.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование моего колоректального рака на мутации KRAS и NRAS, и какие именно мутации были обнаружены — или же мутаций не было обнаружено?
  • Дает ли мой результат право или не дает права на терапию анти-EGFR препаратами (цетуксимаб или панитумаб)?
  • Если у меня мутация KRAS G12C, могу ли я получить лечение адаграсибом в сочетании с цетуксимабом или соторасибом в сочетании с панитумабом? Если не сейчас, то на каком этапе лечения эти схемы лечения могут стать актуальными?
  • Проверяли ли также мой статус мутации BRAF, и как это взаимодействует с результатами анализа KRAS/NRAS?
  • Влияет ли расположение моей опухоли (слева или справа) на целесообразность назначения анти-EGFR-терапии?
  • Существуют ли клинические исследования, посвященные моей конкретной мутации KRAS, о которых мне следует знать?
  • Если мой рак прогрессирует, следует ли повторить тестирование на мутации генов KRAS и NRAS?
  • Имеет ли результат анализа на мутации генов KRAS или NRAS какое-либо значение для членов моей семьи?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?
Спасибо за ваш отзыв!