Изменения гена MET при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

MET (также называемый c-MET или HGFR — рецептор фактора роста гепатоцитов) — это белок, находящийся на поверхности клеток, который получает сигналы от молекулы, называемой фактором роста гепатоцитов (HGF). Когда HGF связывается с MET, он активирует сигнальные пути, которые способствуют росту, выживанию и движению клеток — процессам, которые строго регулируются в нормальных тканях, но могут стать опасно неконтролируемыми при раке. При немелкоклеточном раке легких MET Гены могут быть изменены несколькими различными способами, каждый из которых имеет разные последствия для лечения. Наиболее важным с терапевтической точки зрения является специфическое изменение, называемое Пропуск экзона 14 гена MET, встречается примерно у 3–4% немелкоклеточный рак легких, что позволяет пациентам получать таргетную терапию ингибиторами MET. Амплификация гена MET — дополнительные копии MET Ген — также имеет клиническое значение, как в качестве основного фактора, вызывающего развитие рака легких у небольшой подгруппы пациентов, так и в качестве одного из наиболее распространенных механизмов, посредством которого рак легких с мутацией EGFR приобретает резистентность к ингибиторам EGFR. Понимание того, какой именно тип изменения MET присутствует, имеет важное значение, поскольку последствия для лечения существенно различаются в зависимости от выявленного конкретного изменения.

Что проверяет тест

MET Гены при раке легких могут изменяться посредством трех различных механизмов, и важно понимать, что они не взаимозаменяемы — у них разные причины, разное клиническое значение и разные терапевтические последствия.

Мутации, приводящие к пропуску экзона 14 гена MET.

Это наиболее важное с терапевтической точки зрения изменение гена MET при раке легких. Экзон 14 MET Ген кодирует область белка, содержащую регуляторный участок — околомембранный домен, — ответственный за пометку белка MET для деградации после его активации. Мутации Если мутации происходят в сайтах сплайсинга, прилегающих к экзону 14 (границам, где генетическая информация редактируется в процессе обработки), экзон 14 пропускается при производстве матричной РНК. В результате белок MET не имеет сигнала деградации вблизи мембраны, поэтому вместо расщепления после активации он остается активным гораздо дольше, чем обычно, постоянно активируя сигналы роста. Пропуск экзона 14 в гене MET — это не простая точечная мутация в одном месте; скорее, это может быть результатом множественных изменений ДНК в сайтах сплайсинга, каждое из которых имеет одинаковый эффект.

Пропуск экзона 14 гена MET обнаруживается примерно в 3–4% случаев аденокарциномы легких и в большей доле — до 20–30% — специфического подтипа, называемого саркоматоидной карциномой легких, одной из более редких и агрессивных форм немелкоклеточного рака легких. Он, как правило, встречается у пациентов старшего возраста и, в отличие от мутаций EGFR и перестроек ALK, не является специфически распространенным явлением у некурящих.

Амплификация гена MET

Амплификация MET означает увеличение количества копий гена. MET Ген в раковых клетках — от двух нормальных копий до множества дополнительных копий — приводит к избыточной выработке белка MET и усилению MET-сигнализации. Амплификация гена MET происходит в двух различных клинических контекстах при раке легких:

  • Первичная (de novo) МЕТ-амплификация. Присутствует в исходной опухоли до начала лечения. Высокоуровневая первичная амплификация гена MET (множество дополнительных копий гена) в отсутствие других драйверных мутаций считается потенциально значимым изменением, которое может предсказывать ответ на ингибиторы MET. Однако доказательства менее убедительны, чем в случае пропуска экзона 14 гена MET. Низкоуровневая амплификация имеет неопределенное значение.
  • Приобретенная амплификация гена MET. Один из наиболее распространенных механизмов развития резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (ИТК EGFR), включая осимертиниб, заключается в следующем: при прогрессировании рака, первоначально контролируемого ингибитором EGFR, примерно в 15–25% случаев, в зависимости от конкретного используемого ИТК EGFR, обнаруживается амплификация MET. В этом случае амплификация MET обходит ингибирование EGFR, активируя нижележащие сигнальные пути альтернативным путем.

Сверхэкспрессия белка MET

В некоторых случаях рака легких продуцируется аномально большое количество белка MET без изменений на генном уровне — это явление выявляется с помощью иммуногистохимии. Сверхэкспрессия MET в целом распространена при раке легких и сама по себе в настоящее время не имеет установленного клинического значения в качестве прогностического биомаркера для таргетной терапии MET. Она упоминается здесь, поскольку может быть обнаружена в патологических заключениях, но ее не следует путать с пропуском экзона 14 гена MET или высокоуровневой амплификацией гена.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — выявить пропуск 14-го экзона гена MET и определить возможность проведения терапии ингибиторами MET. Капматиниб (Табректа) и тепотиниб (Тепметко) одобрены для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с мутациями, приводящими к пропуску экзона 14 гена MET, в том числе в качестве терапии первой линии. Эти препараты обеспечивают клинически значимые показатели ответа в этой популяции — особенно у пациентов, ранее не получавших лечения, — и тестирование является единственным способом определить, кто соответствует критериям для лечения.
  • Цель исследования — выявить приобретенную амплификацию гена MET на момент прогрессирования заболевания на фоне терапии ингибиторами EGFR-тирозинкиназы. У пациентов с прогрессирующим раком легких с мутацией EGFR на фоне приема ингибитора EGFR выявление амплификации MET как механизма резистентности открывает возможность комбинирования ингибитора тирозинкиназы EGFR с ингибитором MET для преодоления резистентности. Это активно изучаемая область клинических исследований, и несколько исследований продемонстрировали значительную пользу от таких комбинаций.
  • Цель — охарактеризовать полный молекулярный профиль опухоли. Комплексное молекулярное профилирование позволяет одновременно выявлять все потенциально поддающиеся лечению изменения, включая MET, EGFR, ALK, KRAS и другие, гарантируя, что ни одно потенциально значимое изменение не будет упущено и что будет доступна полная биологическая картина для планирования лечения.
  • Для обеспечения прогностического контекста. Рак легких с мутацией в экзоне 14 гена MET исторически имел менее благоприятный прогноз, чем некоторые другие подтипы с мутацией в этом гене, отчасти потому, что он, как правило, встречается у пожилых пациентов, а также потому, что эффективные таргетные методы лечения стали доступны лишь недавно. С появлением одобренных ингибиторов MET результаты лечения улучшаются.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на мутацию гена MET — в частности, на предмет пропуска 14-го экзона гена MET — рекомендуется для следующих целей:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких пройти комплексное молекулярное профилирование при постановке диагноза.
  • Пациенты с саркоматоидной карциномой легких, В частности, в этом подтипе наблюдается существенно более высокая распространенность пропуска экзона 14 гена MET.
  • Пациенты с раком легких с мутацией EGFR, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR.где тестирование на усиление сигнала MET является неотъемлемой частью анализа механизма резистентности.

Тестирование на амплификацию гена MET при постановке диагноза — как основной фактор, определяющий заболевание — также все чаще проводится в рамках комплексных панелей NGS, хотя терапевтические последствия первичной амплификации гена MET без пропуска экзона 14 менее четко определены и должны интерпретироваться в клиническом контексте.

Как проводится тест

Поскольку пропуск экзона 14 гена MET вызван мутациями в сайтах сплайсинга, влияющими на обработку РНК, наиболее чувствительный метод тестирования зависит от используемой платформы.

Секвенирование нового поколения (NGS)

Всесторонний секвенирование нового поколения (NGS) Предпочтительным методом тестирования является секвенирование нового поколения (NGS) на основе РНК. NGS особенно хорошо подходит для обнаружения пропуска экзона 14 гена MET, поскольку оно напрямую секвенирует матричную РНК и может подтвердить отсутствие экзона 14 в транскрипте — неопровержимое доказательство изменения. NGS на основе ДНК также может обнаруживать скрытые мутации в сайтах сплайсинга, вызывающие пропуск экзона 14. Однако оно может пропустить некоторые случаи, когда причинный вариант находится за пределами секвенируемых областей или плохо выявляется панелью. Лаборатории, использующие только NGS на основе ДНК, могут иметь более низкую чувствительность к пропуску экзона 14 гена MET, чем те, которые используют подходы на основе РНК или комбинированные подходы.

Амплификация гена MET оценивается на ДНК-основанных панелях NGS путем измерения количества копий гена. MET ген относительно эталонного стандарта. Степень амплификации (низкая, средняя или высокая) обычно указывается вместе с результатом пропуска экзона 14.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

РЫБА Это стандартный метод оценки количества копий и амплификации гена MET. Он позволяет непосредственно визуализировать количество копий. MET количество копий гена на клетку и вычисляет отношение сигналов MET к сигналам центромеры хромосомы 7 (поскольку MET находится на хромосоме 7). Высокий уровень амплификации (соотношение MET/CEP7 ≥ 2 или среднее число копий MET ≥ 6 на клетку) обычно считается потенциально клинически значимым. Метод FISH не может обнаружить пропуск экзона 14 — он оценивает только число копий гена.

Жидкая биопсия

Анализ внеклеточной циркулирующей опухолевой ДНК позволяет выявлять мутации, приводящие к пропуску экзона 14 гена MET, и, в меньшей степени, амплификацию гена MET. Жидкая биопсия Этот метод особенно полезен для мониторинга пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR-тирозинкиназы, и для выявления возникающей амплификации MET на стадии прогрессирования заболевания, когда повторная биопсия ткани не всегда возможна. Чувствительность метода обнаружения пропуска экзона 14 при жидкостной биопсии умеренная, и отрицательный результат не исключает наличие изменения — при отрицательном результате жидкостной биопсии следует провести анализ ткани. Исключение этого изменения имеет важное клиническое значение.

Как представляются результаты

Результаты анализа MET в комплексном отчете NGS могут включать несколько компонентов, которые сообщаются отдельно:

  • Пропуск экзона 14 гена MET: Сообщается как «обнаружено» или «не обнаружено», с указанием конкретного выявленного варианта сайта сплайсинга (например, «Мутация в сайте сплайсинга MET c.3028+1G>T, вызывающая пропуск экзона 14») или, в случае панелей на основе РНК, подтверждение отсутствия экзона 14 в транскрипте.
  • Количество копий/амплификация MET: Представленное значение выражается в виде приблизительного количества копий или коэффициента амплификации, часто классифицируемого как низкий уровень (2–4 копии выше базового уровня), средний или высокий уровень амплификации.
  • Сверхэкспрессия белка MET (ИГХ): Если проводилось иммуногистохимическое исследование, будет отмечена интенсивность и степень окрашивания, но, как описано выше, в настоящее время этот показатель сам по себе не определяет возможность лечения.

Частота вариантных аллелей (VAF) Информация о любой обнаруженной мутации также будет предоставлена, что позволит оценить долю опухолевых клеток, несущих данное изменение.

Что означает каждый результат

  • Обнаружено пропуск экзона 14 гена MET. Это наиболее перспективный результат анализа на мутацию гена MET. В раковой опухоли обнаружена мутация в сайте сплайсинга, которая удаляет регуляторный экзон 14 из белка MET, оставляя MET в постоянно активном состоянии. Капматиниб (Табректа) и тепотиниб (Тепметко) одобрены для лечения этой мутации при распространенном немелкоклеточном раке легких. Их можно использовать в качестве терапии первой линии — это значительный шаг вперед, поскольку многие другие таргетные препараты требуют предварительного лечения до одобрения. В клинических исследованиях частота ответа у пациентов, ранее не получавших лечения, составляла приблизительно 65–70%, а у значительной части пациентов наблюдались длительные ответы продолжительностью год и более. Ваш онколог обсудит с вами, какой препарат подходит именно вам и каких побочных эффектов следует ожидать.
  • Высокоуровневая первичная амплификация гена MET (без пропуска экзона 14). Высокая степень амплификации гена MET без сопутствующей мутации, приводящей к пропуску экзона 14, считается потенциально поддающейся таргетной терапии, хотя доказательная база менее развита, чем для мутации, приводящей к пропуску экзона 14. Некоторые данные клинических исследований подтверждают целесообразность применения ингибиторов MET в этом случае, и несколько текущих исследований специально изучают немелкоклеточный рак легких с высокой степенью амплификации гена MET. Ваш онколог может обсудить с вами варианты терапии ингибиторами MET или участие в клинических исследованиях, в зависимости от наличия других потенциально поддающихся лечению мутаций и ранее проведенного лечения.
  • Низкоуровневое усиление MET. Незначительное увеличение числа копий гена MET часто встречается при раке легких и, как правило, не рассматривается как клинически значимый самостоятельный признак. В настоящее время оно не позволяет прогнозировать эффективность терапии ингибиторами MET. Незначительная амплификация может быть обнаружена случайно при комплексном секвенировании нового поколения (NGS) и не должна путаться с высокоуровневой, терапевтически значимой амплификацией.
  • Приобретенная амплификация гена MET при прогрессировании заболевания на фоне терапии ингибиторами EGFR. Если у вас рак легких с мутацией EGFR, и заболевание прогрессирует на фоне терапии ингибитором EGFR, повторное тестирование на предмет амплификации MET выявляет обходной механизм резистентности. Это открытие подтверждает стратегию комбинирования ингибитора MET с продолжением терапии ингибитором EGFR для восстановления контроля над заболеванием. Несколько клинических исследований продемонстрировали значимые показатели ответа при комбинировании ингибиторов EGFR и MET, включая амивантамаб (который воздействует как на EGFR, так и на MET) в сочетании с лазертинибом в исследовании MARIPOSA, и это активно развивающаяся область клинической практики. Ваш онколог обсудит с вами, подходит ли вам комбинированный подход или участие в клиническом исследовании.
  • Изменения в гене MET не обнаружены. Пропуск экзона 14 гена MET или значительная амплификация не были выявлены. На основании этого результата таргетная терапия MET не показана. Полный молекулярный профиль поможет принять решение о лечении.

Изменения MET и другие биомаркеры рака легких

Мутации, приводящие к пропуску экзона 14 гена MET, встречаются в значительной степени независимо от других основных драйверных изменений — они редко обнаруживаются одновременно с мутациями гена EGFR, перестройками гена ALK или мутациями гена KRAS у пациентов, ранее не получавших лечения. Эта взаимоисключаемость подтверждает вывод о том, что пропуск экзона 14 гена MET сам по себе является основным драйвером роста рака, а не вторичным изменением.

Приобретенная амплификация MET, напротив, возникает специфически в контексте предшествующей терапии ингибиторами EGFR-тирозинкиназы и сосуществует с исходной мутацией EGFR — это вторичное изменение, возникающее под селективным давлением лечения. Таким образом, различие между первичным и приобретенным изменением MET носит не только биологический характер, но и напрямую определяет подход к лечению.

Экспрессия PD-L1 также тестируется у всех пациентов с НМРЛ и сообщается отдельно. При раке легких с положительным результатом на пропуск экзона 14 гена MET, таргетная терапия ингибиторами MET, как правило, предпочтительнее иммунотерапии в качестве начального лечения. Однако взаимодействие между статусом MET и эффективностью иммунотерапии является активной областью исследований.

Изменения MET: герминальные и соматические.

Изменения гена MET, обнаруживаемые при раке легких, включая пропуск экзона 14 и амплификацию, являются соматическими, возникающими в раковых клетках в течение жизни пациента и не передаются по наследству. Герминальные мутации гена MET связаны с редким наследственным заболеванием, называемым наследственной папиллярной почечно-клеточной карциномой, но это совершенно отличается от соматических изменений гена MET, обнаруживаемых при раке легких. Пациентам с соматическим изменением гена MET в опухоли легкого не нужно беспокоиться о передаче его своим детям, и членам семьи не требуется скрининг на мутации гена MET по этой причине.

Что будет дальше

  • Если обнаружено пропускание экзона 14 гена MET: Ваш онколог обсудит с вами терапию ингибиторами MET — капматинибом или тепотинибом — в качестве варианта первой линии лечения распространенного заболевания. Оба препарата принимаются в виде таблеток для приема внутрь ежедневно. Ваш онколог расскажет об ожидаемых побочных эффектах, необходимости мониторинга и о том, на что следует обращать внимание. Может быть рекомендовано проведение визуализации головного мозга, поскольку метастазы в головном мозге встречаются у значительной части пациентов с НМРЛ с положительным результатом на пропуск экзона 14 гена MET.
  • Если обнаружена высокоуровневая первичная амплификация гена MET: На основании вашего полного молекулярного профиля и истории лечения ваш онколог оценит целесообразность терапии ингибиторами MET или участия в клиническом исследовании.
  • Если приобретенная амплификация гена MET выявляется при прогрессировании заболевания на фоне терапии ингибиторами EGFR, Будет обсуждена комбинированная стратегия, направленная на EGFR и MET. Следует изучить варианты клинических испытаний, поскольку это активно развивающаяся область разработки лекарственных препаратов, в которой в настоящее время проводится набор участников в многочисленные исследования.
  • Если изменений в гене MET обнаружено не будет, Результаты полного молекулярного анализа определят тактику лечения. Если не будет выявлено изменений, поддающихся таргетной терапии, лечение будет основано на экспрессии PD-L1 и может включать иммунотерапию, химиотерапию или их комбинацию.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли исследование моей опухоли на предмет пропуска экзона 14 гена MET, и какой метод был использован?
  • Присутствует ли в моей опухоли амплификация гена MET, и если да, то какова ее степень — высокая или низкая?
  • Если у меня наблюдается пропуск экзона 14 гена MET, какой препарат — капматиниб или тепотиниб — мне рекомендуется и почему?
  • Есть ли у меня метастазы в головном мозге, и как это повлияет на план лечения?
  • Если ранее мой рак прогрессировал на фоне приема ингибитора EGFR, проводилось ли тестирование амплификации гена MET в качестве возможного механизма резистентности?
  • Существуют ли клинические исследования методов лечения, направленных на MET, в которых я мог бы принять участие?
  • Какие еще биомаркеры были протестированы, и были ли обнаружены какие-либо другие изменения, требующие принятия мер?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне приема ингибитора MET, будут ли проведены повторные анализы для выявления механизма резистентности?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?