Множественная эндокринная неоплазия 2 типа (РЭТ)


Распечатать эту статью

Множественная эндокринная неоплазия 2 типа , обычно сокращенно MEN2, — это наследственное заболевание, повышающее риск развития опухолей в нескольких железах, вырабатывающих гормоны. Оно вызвано изменением в одном гене , RET . Почти у всех больных этим заболеванием развивается медуллярная карцинома щитовидной железы , рак щитовидной железы, а у многих также развиваются опухоли надпочечников или паращитовидных желез.

Заболевание MEN2 отличается от других заболеваний, описанных в этом разделе, двумя особенностями.

Первый аспект касается гена. Практически каждый наследственный ген рака действует, теряя защитную функцию. Ген RET работает наоборот: унаследованное изменение навсегда включает ген, а не выключает его. Это различие объясняет, почему медуллярная карцинома щитовидной железы появляется так рано и так часто, а также почему лекарство может напрямую блокировать сверхактивный белок.

Второй вопрос касается дальнейших действий. Поскольку щитовидную железу можно удалить, и поскольку развитие рака практически неизбежно, стандартной процедурой является профилактическое удаление щитовидной железы в детском возрасте . При наиболее рискованных генетических изменениях это делается в течение первого года жизни. В медицине редко принимаются решения на столь раннем этапе, и обоснование выбора сроков изложено ниже.

Эта статья написана для людей, у которых есть мутация RET , независимо от наличия или отсутствия диагноза рака, а также для родителей, принимающих решения от имени ребенка.

Какова функция гена RET?

Белок RET содержит инструкции для белка на поверхности некоторых клеток, который получает сигналы роста извне. В нормальных условиях он активируется при поступлении сигнала и снова выключается после этого. Он необходим в процессе развития, особенно для нервной системы и почек.

RET — это протоонкоген, то есть нормальная версия не вредна, но изменение может привести к чрезмерной активности белка. Это противоположно действию гена-супрессора опухоли, где изменение снимает защитный тормоз. При синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) унаследованное изменение блокирует белок RET в активном состоянии, поэтому пораженные клетки получают непрерывную инструкцию к росту независимо от того, поступил ли сигнал или нет.

Из этого вытекают три практических следствия, которые проходят красной нитью через всю эту статью:

  • Изменить нужно только один экземпляр. Поскольку измененный белок является активно вредным, а не просто отсутствует, достаточно одной измененной копии. Второго изменения в клетке не требуется, поэтому рак развивается так рано и почти у всех.
  • Место, где именно произойдут изменения, имеет огромное значение. Различные участки гена приводят к различной степени гиперактивности белка. Это создает тесную связь между конкретным изменением и течением заболевания, поэтому лечение основывается на точном результате, а не только на диагнозе.
  • Лекарственный препарат может блокировать этот белок. Целью является сверхактивный белок. Лекарственные препараты, блокирующие его активность, применяются для лечения. РЭТ В настоящее время одобрены для лечения запущенной медуллярной карциномы щитовидной железы.

В наибольшей степени поражаются С-клетки щитовидной железы, которые в норме вырабатывают гормон кальцитонин . Эти клетки дают начало медуллярной карциноме щитовидной железы, а выделяемый ими кальцитонин позволяет проводить анализ крови, который точно отслеживает течение заболевания.

Две формы MEN2

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) делится на две формы, которые имеют общее заболевание — рак щитовидной железы, но различаются почти по всем остальным параметрам.

МУЖЧИНЫ2А

На долю MEN2A приходится примерно 95% случаев. Она включает в себя:

  • Медуллярная карцинома щитовидной железы — Практически у всех носителей, обычно проявляется в детстве или раннем взрослом возрасте.
  • Феохромоцитома - Опухоль надпочечника, встречающаяся примерно у 50% носителей, часто поражает обе железы. Эти опухоли выделяют гормоны, которые могут вызывать приступы повышенного кровяного давления, головную боль, потливость и учащенное сердцебиение.
  • Повышенная активность паращитовидных желез — Примерно в 20-30% случаев это обычно вызвано увеличение одной или нескольких желез или аденома паращитовидной железыповышая уровень кальция в крови.

У некоторых семей с MEN2A наблюдаются дополнительные признаки: зудящий, утолщенный участок кожи между лопатками, вызванный отложениями амилоида , или болезнь Гиршпрунга — врожденное заболевание кишечника. Семьи, в которых единственным признаком является медуллярная карцинома щитовидной железы, ранее классифицировались отдельно как семейная медуллярная карцинома щитовидной железы; теперь они считаются частью MEN2A.

МУЖЧИНЫ2Б

Синдром MEN2B составляет примерно 5% случаев и является более тяжелой формой. Он включает в себя:

  • Медуллярная карцинома щитовидной железы — Практически у всех носителей, и гораздо раньше, чем при MEN2A. Заболевание было обнаружено у младенцев в возрасте всего нескольких недель.
  • Феохромоцитома - Примерно в 50%, как и при MEN2A.
  • Паращитовидные железы не поражены. Повышенная активность паращитовидных желез не является частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2B).
  • Физические особенности, проявляющиеся с раннего детства — Небольшие бугорки, называемые нейромами слизистой оболочки, на губах и языке, утолщенные губы, высокий, худощавый рост с длинными конечностями и подвижными суставами, а также ганглионевромы в стенках кишечника, которые вызывают запоры или другие проблемы с пищеварением с младенческого возраста.

Эти физические признаки обычно появляются до развития рака, и их распознавание является одним из наиболее важных действий, которые может предпринять врач при этом заболевании. Примерно три четверти случаев MEN2B возникают в результате нового изменения гена, а не наследственного, поэтому обычно отсутствует семейный анамнез, который мог бы вызвать подозрение, и физические признаки являются единственным ключом к разгадке. Более 95% случаев MEN2B вызваны единичным изменением в позиции гена, известной как M918T.

Как оценивается риск и почему важна именно эта генная мутация.

В большинстве наследственных онкологических синдромов показатели риска имеют широкий диапазон значений, а семейный анамнез может их изменять. Синдром MEN2 отличается. Связь между конкретным изменением гена RET и течением заболевания настолько тесна, что тактика лечения почти полностью определяется результатами анализа.

Изменения подразделяются на три категории в зависимости от того, насколько рано и насколько достоверно развивается медуллярный рак щитовидной железы:

  • Наибольший риск — Мутация M918T, вызывающая почти все случаи MEN2B, приводит к развитию медуллярной карциномы щитовидной железы на самых ранних стадиях, а распространение на лимфатические узлы было зарегистрировано уже в первый год жизни.
  • Высокий риск — Изменения в позиции 634, наиболее распространенная причина классической формы MEN2A, и мутация A883F. Рак обычно развивается в раннем детстве.
  • Умеренный риск — Все другие РЭТ Изменения. Рак, как правило, развивается позже, иногда только во взрослом возрасте, и ведет себя менее предсказуемо.

Наряду с этими категориями относятся еще две квалификации.

Поведение внутри каждой группы различно. У некоторых людей с умеренными факторами риска рак развивается в детстве, а другие доживают до среднего возраста без него, поэтому категория определяет отправную точку, а не фиксированный график. Недавние исследования также показывают, что после развития медуллярной карциномы щитовидной железы возраст, в котором она обнаружена, лучше предсказывает исход заболевания, чем категория риска, что скорее усиливает, чем ослабляет аргумент в пользу ранних действий.

Данные по медуллярной карциноме щитовидной железы также описывают то, что происходит без лечения. Профилактическая хирургия щитовидной железы снизила смертность от этого вида рака у носителей аллеля RET с примерно 15-20% до приблизительно 5%. Читая о том, что рак близок к неизбежности, читаешь о естественном течении заболевания, которое современная медицина призвана прервать.

Кого следует тестировать?

Генетическое тестирование на наличие мутации гена RET предлагается в следующих случаях:

  • Медуллярный рак щитовидной железы диагностируется в любом возрасте. Примерно четверть этих видов рака являются наследственными, и обследование рекомендуется всем, у кого диагностирован рак, независимо от наличия семейного анамнеза.
  • Родитель, брат, сестра или ребенок несет РЭТ изменениеили у него диагностирован синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2).
  • Диагностирована феохромоцитома.особенно в молодом возрасте или при поражении обоих надпочечников.
  • Присутствуют физические признаки MEN2B.включая невромы слизистой оболочки, утолщение губ или необъяснимые проблемы с кишечником с младенчества.
  • Сообщается о гиперплазии С-клеток. в образце щитовидной железы, что означает увеличение количества клеток, из которых возникает медуллярная карцинома щитовидной железы.

Как проводится тест

Генетическое тестирование проводится на образце крови или слюны и исследует ДНК, с которой человек родился. Лаборатория секвенирует ген RET , обычно в рамках панели, используя секвенирование нового поколения.

В отчете важнее не просто наличие обнаруженного изменения, а то, какое именно . Поскольку положение кодона определяет категорию риска и, следовательно, сроки операции, в отчете следует указать конкретный кодон. Если в вашем отчете указано изменение, но вам не сообщили, к какой категории риска оно относится, задайте этот вопрос.

Анализы крови используются наряду с результатами генетического исследования, а не вместо них. Кальцитонин измеряет активность С-клеток и повышается до того, как рак становится видимым, поэтому он помогает определить время проведения операции в пределах временного окна, установленного генетическим результатом. Анализы крови или мочи на гормоны, выделяемые феохромоцитомой, и на кальций в крови для паращитовидных желез составляют остальную часть мониторинга.

Как представляются результаты

  • Патогенный или предположительно патогенный вариант — Изменение, которое, как известно или ожидается, приведет к... РЭТ Повышенная активность белка. Это подтверждает диагноз MEN2, и в отчете следует указать конкретную позицию.
  • Вариант неопределенного значения — Было обнаружено изменение, но его последствия неизвестны. не Положительный результат. Лечение проводится так же, как и при отрицательном результате, с мониторингом, основанным на семейном анамнезе, и это никогда не является основанием для удаления щитовидной железы у ребенка. Наша статья о варианты неопределенного значения Подробно объясняет этот результат.
  • Доброкачественный или предположительно доброкачественный вариант — Безобидное различие, о котором обычно не сообщают.
  • Вариант не выявлен — В исследованных генах изменений обнаружено не было.

Что означает результат

Патогенный или предположительно патогенный вариант подтверждает диагноз МЭН2. Конкретное изменение определяет категорию риска, возраст, в котором планируется операция на щитовидной железе, и какие другие железы нуждаются в наблюдении. У каждого ребенка, брата, сестры и родителя есть 50% вероятность быть носителем того же изменения.

Отрицательный результат означает две разные вещи:

  • Истинный отрицательный результат — В вашей семье уже известно о конкретном изменении, и ваш тест показал отрицательный результат именно на это изменение. Вы не унаследовали его, вам не требуется профилактическая операция или наблюдение, и ваши дети не могут унаследовать его от вас. Для ребенка из семьи, где есть такое изменение, этот результат завершает то, что в противном случае означало бы пожизненное наблюдение.
  • Неинформативный негатив — Никаких изменений в семейном анамнезе не выявлено. У человека с медуллярной карциномой щитовидной железы это означает, что рак, скорее всего, не является наследственным. Если семейная предрасположенность выражена, а изменений не обнаружено, наблюдение может быть назначено с учетом семейного анамнеза.

Герминальные и соматические изменения RET

Зародышевое изменение присутствует в ДНК человека, с которым он родился, существует в каждой клетке и может передаваться детям. Это синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2).

Соматические изменения возникают в опухоли при жизни, существуют только в опухолевых клетках и не передаются по наследству.

Примерно половина медуллярных карцином щитовидной железы, не являющихся наследственными, содержат соматическую мутацию гена RET в опухоли, чаще всего ту же самую мутацию M918T, которая вызывает синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2B) при наследственном характере. Таким образом, одна и та же мутация может означать совершенно разные вещи в зависимости от места её обнаружения. Отчет о секвенировании опухоли, указывающий на наличие мутации RET , не подтверждает диагноз MEN2, и для его подтверждения требуется отдельный тест на наличие мутаций в зародышевой линии крови или слюны. Поскольку четверть всех медуллярных карцином щитовидной железы оказываются наследственными, этот тест рекомендуется всем пациентам с таким диагнозом.

Ген RET также участвует в развитии рака третьим способом, который вызывает путаницу. При некоторых видах рака щитовидной железы и легких часть гена RET соединяется с другим геном, образуя так называемое слияние. Это соматические события, не имеющие наследственного компонента, и наша статья о мутациях и слияниях гена RET при раке щитовидной железы посвящена именно им.

Наблюдение и снижение рисков

Профилактическое удаление щитовидной железы

Это ключевой метод лечения синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2), и его обоснование отличается от профилактической хирургии при других наследственных синдромах. Медуллярная карцинома щитовидной железы развивается почти у каждого носителя, она может распространяться на лимфатические узлы на очень ранней стадии, и после распространения ее трудно вылечить. Удаление железы до развития рака является очень эффективным методом, а вырабатываемый ею гормон щитовидной железы можно восполнить ежедневным приемом таблеток.

Выбор времени зависит от категории риска:

  • Наибольший риск (M918T, MEN2B) — Полная тиреоидэктомия в течение первого года жизни, в идеале — в первые месяцы. Уровень кальцитонина у новорожденных от природы высок, поэтому он не является определяющим фактором при планировании операции в этой группе.
  • Высокий риск (кодон 634, A883F) — Полная тиреоидэктомия проводится в возрасте 5 лет или раньше, а при повышении уровня кальцитонина — еще раньше.
  • Умеренный риск — Уровень кальцитонина измеряли каждые шесть-двенадцать месяцев, начиная примерно с пятилетнего возраста, при этом хирургическое вмешательство проводили в детстве или в раннем взрослом возрасте, ориентируясь на момент начала повышения уровня кальцитонина.

Необходимость одновременного удаления лимфатических узлов шеи зависит от категории риска и уровня кальцитонина до операции. Удаление узлов повышает риск операции, поэтому его проводят, когда вероятность поражения оправдывает это, а не в плановом порядке.

Последствия операции необратимы и заслуживают подробного описания. Вам необходимо ежедневно принимать гормоны щитовидной железы пожизненно, а доза корректируется на основании анализов крови. Паращитовидные железы расположены рядом с щитовидной железой и могут быть повреждены или удалены во время операции, что может привести к необходимости постоянного приема кальция и витамина D. Нерв, иннервирующий гортань, проходит вдоль щитовидной железы и может быть затронут, изменяя голос. В руках опытного хирурга такие осложнения встречаются редко, и это одна из самых веских причин, по которой детскую операцию проводит хирург, который часто ее выполняет.

Мониторинг надпочечников

Скрининг на феохромоцитому включает анализы крови или мочи, измеряющие уровень гормонов, выделяемых этими опухолями, и обычно проводится ежегодно. Он начинается примерно в 11 лет для людей, относящихся к группам высокого и наивысшего риска, и примерно в 16 лет для группы умеренного риска.

Выявление феохромоцитомы до появления симптомов имеет важное значение по одной конкретной причине: недиагностированная феохромоцитома может вызвать опасное повышение артериального давления во время любой операции или во время беременности. Поэтому скрининг проводится перед планированием других хирургических вмешательств. В случае обнаружения опухоли надпочечник удаляется, и хирурги стремятся сохранить часть железы, если это возможно, поскольку эти опухоли часто поражают обе стороны.

Мониторинг паращитовидных желез

При синдроме MEN2A ежегодно, начиная с того же возраста, что и при скрининге надпочечников, проверяется уровень кальция в крови. Гиперактивность паращитовидных желез развивается у меньшинства пациентов и обычно протекает в легкой форме. Лечение заключается в удалении пораженных желез, часто одновременно с операцией на щитовидной железе, если проблема уже существует.

Если разовьётся рак

Медуллярная карцинома щитовидной железы, обнаруженная на ранней стадии и ограниченная щитовидной железой, обычно излечивается хирургическим путем. В случаях распространения или рецидива эффективны препараты, блокирующие белок RET , включая селперкатиниб и пралсетиниб, которые в настоящее время являются предпочтительным методом лечения. Эти препараты особенно хорошо работают в данном случае, поскольку они воздействуют именно на тот аномальный фактор, который является причиной развития рака. После лечения для мониторинга рецидива заболевания используются кальцитонин и второй биомаркер крови.

Проверка членов семьи

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть его вызывает одна измененная копия гена. Каждый ребенок, брат, сестра и родитель носителя гена имеют 50% вероятность нести это же изменение, и оно передается как от отца к матери.

Детям проводят тестирование в младенческом или раннем детском возрасте, и это не откладывается. Причина та же, что и для хирургического вмешательства: при изменениях с самым высоким риском операция планируется в первый год жизни, а при изменениях высокого риска — до 5 лет. Тестирование при рождении или вскоре после него является стандартной процедурой, если известно, что один из родителей является носителем мутации, а в семьях с MEN2B новорожденный может быть протестирован в течение нескольких недель. Это один из самых ранних возрастов, в которых предлагается генетическое тестирование на риск развития рака, и обоснование заключается в том, что ребенку с положительным результатом теста необходима операция, а ребенку с отрицательным — ничего не требуется.

Поскольку примерно три четверти случаев MEN2B возникают в результате изменения нового гена, родители больного ребенка обычно не страдают этим заболеванием. Тем не менее, может быть предложено тестирование, поскольку у одного из родителей иногда может присутствовать это изменение только в некоторых клетках.

Женщины, планирующие завести ребенка, иногда спрашивают, можно ли избежать изменений в их детях. Преимплантационное генетическое тестирование, при котором эмбрионы, созданные с помощью ЭКО, проверяются перед переносом, и пренатальное тестирование доступны во многих местах. Генетическая служба и специалист по лечению бесплодия могут совместно обсудить эти варианты.

Что будет дальше

При диагностировании медуллярной карциномы щитовидной железы незамедлительно назначается генетическое тестирование, поскольку его результаты определяют, необходимо ли обследование родственников и следует ли проверить надпочечники перед проведением дальнейших хирургических вмешательств.

Для носителя, выявленного в результате семейного тестирования, работа включает планирование операции на щитовидной железе в возрасте, соответствующем категории риска, и организацию мониторинга надпочечников и паращитовидных желез.

Как правило, лечение координируется командой специалистов, включая эндокринологов, хирургов-эндокринологов и генетиков; в случае детей – детским эндокринологом и детским хирургом. Направление в центр, который регулярно занимается лечением этого заболевания, является стандартной практикой, поскольку опыт специалистов позволяет принимать решения как о сроках, так и о самой операции.

В этой ситуации семьи играют особенно важную роль, поскольку родители принимают решения за младенцев и маленьких детей, и зачастую сами являются носителями того же генетического изменения. Психологическая поддержка является стандартной процедурой в опытных центрах, а пациентские организации, занимающиеся проблемой MEN2, объединяют семьи, сталкивающиеся с аналогичными проблемами.

Вопросы к врачу

  • Какой именно РЭТ Были обнаружены изменения, и к какой категории риска они относятся?
  • У меня MEN2A или MEN2B, и что это значит для определения того, какие железы поражены?
  • В каком возрасте мне или моему ребенку следует проводить операцию на щитовидной железе?
  • Какой у меня уровень кальцитонина, и как он будет использоваться для определения сроков?
  • Будут ли лимфатические узлы на шее удалены во время той же операции?
  • Каковы риски данной операции, и сколько таких операций хирург проводит каждый год?
  • Что будет включать в себя заместительная терапия гормонами щитовидной железы после операции?
  • Когда следует начинать скрининг на феохромоцитому и как часто?
  • Следует ли проверять надпочечники перед любой другой операцией или перед беременностью?
  • Когда следует проверять состояние паращитовидных желез и уровень кальция в крови?
  • Кого из моих родственников следует обследовать, и в каком возрасте следует обследовать моих детей?
  • Следует ли нам обратиться в специализированный центр по лечению этого заболевания?
  • Если рак разовьется или вернется, что будет делать пациент? РЭТ— Возможно ли использовать блокирующие препараты?
  • Доступна ли моей семье психологическая поддержка или организация для пациентов?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?