Мутации RAS при раке щитовидной железы

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
3 апреля 2026

Если в вашем заключении патологоанатомического исследования или результатах молекулярного анализа упоминается... мутация RAS — чаще всего НРАС, ХРАС или КРАС — Это относится к изменению в одном из трех тесно связанных генов, которые помогают контролировать рост и деление клеток щитовидной железы. Мутации RAS являются одними из наиболее распространенных молекулярных изменений при раке щитовидной железы и в узлах щитовидной железы, которые впоследствии оказываются не раковыми. В отличие от некоторых других биомаркеров щитовидной железы, мутация RAS в настоящее время не позволяет идентифицировать вас как кандидата на лечение конкретным таргетным препаратом. Вместо этого она предоставляет информацию, которая помогает подтвердить диагноз, оценить вероятное поведение опухоли и, в сочетании с другими молекулярными данными, выявить небольшую подгруппу пациентов, у которых рак имеет самый высокий риск агрессивного поведения. В этой статье объясняется, что означает результат анализа RAS в контексте вашего конкретного диагноза заболевания щитовидной железы.

Что проверяет тест

Семейство RAS состоит из трех генов — НРАС, ХРАС и КРАС — каждый из которых кодирует тесно связанный с ним белок. Белки RAS действуют как молекулярные переключатели внутри клеток, передавая сигналы роста с поверхности клетки внутрь клетки. В нормальном состоянии белки RAS кратковременно включаются при поступлении сигнала роста, а затем снова выключаются. Когда ген RAS мутировавшийВ результате образуется белок, который остается в «включенном» состоянии, непрерывно стимулируя рост и деление клеток, даже в отсутствие какого-либо сигнала.

При раке щитовидной железы, НРАС Мутации являются наиболее распространенными, за ними следуют ХРАС мутации. КРАС Мутации в опухолях щитовидной железы встречаются относительно редко. Наиболее часто поражаемые позиции при раке щитовидной железы — это кодон 61. НРАС и ХРАСи кодон 12/13 КРАСхотя данная конкретная мутация в настоящее время не меняет тактику клинического лечения.

Мутации RAS активируют тот же сигнальный путь роста MAPK, что и мутации BRAF V600E. Однако они делают это менее эффективно и менее специфично, и опухоли, которые они вызывают, как правило, имеют другие характеристики, включая более фолликулярный характер роста, меньшую вероятность распространения в лимфатические узлы и большую склонность к распространению через кровоток в отдаленные участки, такие как легкие и кости.

Важной особенностью мутаций RAS при заболеваниях щитовидной железы является то, что они не специфичны для рака. Они обнаруживаются не только в злокачественных опухолях, но и в доброкачественных. фолликулярные аденомы и отправлять адресату Неинвазивная фолликулярная опухоль щитовидной железы с папиллярными ядерными признаками (НИФТ) — пограничное образование, не считающееся раковым, — и иногда встречается в других доброкачественных узлах. Это означает, что выявление мутации RAS в биопсии узла щитовидной железы само по себе не подтверждает злокачественность. Однако это значительно повышает вероятность того, что узел является новообразованием и может потребовать хирургического удаления.

Когда тест завершен

Тестирование на мутации гена RAS при раке щитовидной железы и узлах щитовидной железы служит трем взаимосвязанным целям: поддержке принятия хирургических решений при неопределенных результатах биопсии узлов щитовидной железы, внесению вклада в молекулярную классификацию диагностированных случаев рака щитовидной железы и, в сочетании с тестированием мутаций промотора TERT, выявлению опухолей со значительно повышенным риском агрессивного поведения.

Результаты биопсии узлов щитовидной железы неопределенны.

Когда тонкоигольная аспирационная биопсия узла щитовидной железы дает неопределенный результат — то есть клетки выглядят подозрительно, но их нельзя однозначно классифицировать как доброкачественные или злокачественные — для оценки вероятности рака и принятия решения о необходимости хирургического вмешательства используются панели молекулярного тестирования, включающие анализ мутаций гена RAS.

В данном контексте положительный результат анализа на мутацию RAS имеет важное значение, но его следует интерпретировать с осторожностью. Поскольку мутации RAS могут присутствовать как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях фолликулярного типа, положительный результат не подтверждает наличие рака — он повышает вероятность неопластического поражения (которое потребует хирургического удаления и полного исследования) и влияет на тип рекомендуемой операции. Молекулярные тест-панели, используемые в этом контексте, такие как ThyroSeq и Afirma, объединяют результаты анализа на мутацию RAS с другими молекулярными маркерами для получения общей оценки риска, которая является более информативной, чем любое отдельное изменение.

Молекулярная классификация диагностированных случаев рака щитовидной железы

У пациентов, у которых после операции уже подтвержден диагноз рака щитовидной железы, результаты анализа мутаций гена RAS помогают понять молекулярный подтип рака. Мутации гена RAS характерны для опухолей фолликулярного типа, включая фолликулярная карцинома щитовидной железыфолликулярный вариант папиллярный рак щитовидной железы и низкодифференцированный рак щитовидной железы — в отличие от классической папиллярной карциномы щитовидной железы, где доминирующей мутацией является BRAF V600E. Молекулярный профиль рака щитовидной железы, включая статус RAS, помогает подтвердить тип опухоли и определить ожидаемое клиническое поведение.

Прогностическая стратификация риска в сочетании с TERT

Наиболее клинически значимое применение тестирования на мутации RAS при подтвержденном раке щитовидной железы — это сочетание с тестированием на мутации промотора TERT. Мутации промотора TERT — это изменения в гене, который контролирует поддержание хромосомной структуры клеток во время многократного деления. Когда в одной и той же опухоли присутствуют как мутация RAS, так и мутация промотора TERT, такое сочетание тесно связано с агрессивным течением заболевания, включая значительно более высокий риск рецидива, отдаленных метастазов и смерти от рака, по сравнению с опухолями, имеющими только одну из мутаций или не имеющими ни одной из них.

Такая комбинация мутаций особенно важна при хорошо и плохо дифференцированных карциномах щитовидной железы, поскольку она позволяет выявить подгруппу высокого риска в рамках того, что в противном случае могло бы показаться гетерогенным. Выявление этой комбинации может повлиять на интенсивность адъювантной терапии, частоту последующего наблюдения и решения о системной терапии при запущенном заболевании.

Кого следует обследовать?

Тестирование на мутации гена RAS целесообразно в следующих клинических ситуациях:

  • Пациенты с неопределенными результатами биопсии узлов щитовидной железы. Когда результаты тонкоигольной аспирационной биопсии неопределенны — что соответствует категории III по классификации Бетесда (атипия неопределенного значения) или категории IV (фолликулярная неоплазия/подозрение на фолликулярную неоплазию) — молекулярно-биологические исследования, включая анализ RAS, могут помочь оценить риск развития рака и спланировать хирургическое вмешательство. Во многих центрах лечения заболеваний щитовидной железы молекулярно-биологическое тестирование в настоящее время предлагается на регулярной основе для узлов, относящихся к этим категориям.
  • Пациенты с подтвержденным фолликулярным типом рака щитовидной железы. Тестирование на мутации гена RAS является частью комплексного молекулярного профилирования, проводимого при фолликулярной карциноме щитовидной железы, фолликулярном варианте папиллярной карциномы щитовидной железы, низкодифференцированной карциноме щитовидной железы и онкоцитарной (клеточной карциноме Хюртле) карциноме. В сочетании с тестированием на мутации промотора гена TERT результаты вносят существенный вклад в прогностическую стратификацию риска.
  • Пациенты с запущенным или резистентным к радиоактивному йоду раком щитовидной железы. У пациентов, у которых рак распространился или перестал реагировать на радиоактивный йод, комплексное молекулярное профилирование, включая гены RAS и TERT, помогает охарактеризовать биологию опухоли и выявить потенциально значимые изменения, которые могут способствовать таргетной терапии или участию в клинических испытаниях.

Мутации RAS обычно не исследуются изолированно. В большинстве центров они выявляются в рамках более широкой панели секвенирования нового поколения, которая также одновременно оценивает гены BRAF, RET, NTRK, TERT и другие соответствующие гены.

Как проводится тест

Тестирование на мутации гена RAS при раке щитовидной железы проводится с использованием опухолевой ткани — либо из хирургического образца после удаления щитовидной железы или узла, либо из биопсия Образец получен до операции.

Основной метод заключается в следующем: секвенирование следующего поколения NGS (секвенирование нового поколения) позволяет одновременно считывать генетический код опухоли по множеству генов. NGS может выявлять мутации RAS наряду с мутациями BRAF, слияниями RET, слияниями NTRK, мутациями промотора TERT и другими клинически значимыми изменениями в одном тесте. Такой комплексный подход важен, поскольку клиническая значимость мутации RAS часто зависит от того, какие другие изменения присутствуют — или отсутствуют — в той же опухоли.

Для оценки узлов щитовидной железы перед операцией используются коммерчески доступные панели молекулярного тестирования, включая ThyroSeq и Afirma Genomic Sequencing Classifier, которые применяются к материалу, полученному при тонкоигольной аспирационной биопсии. Эти панели специально разработаны для случаев узлов с неопределенным диагнозом и объединяют результаты мутаций RAS с другими маркерами для получения общей оценки риска.

Мутации RAS являются соматическими изменениями — они возникают в опухолевых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству. При выявлении мутации RAS в опухоли щитовидной железы не показано проведение анализа крови на наличие герминальных мутаций. Мутация RAS при раке щитовидной железы не имеет последствий для членов семьи.

Как представляются результаты

Результаты анализа мутаций гена RAS обычно представляются одним из следующих способов:

  • Выявлена ​​мутация RAS. (или Обнаружена мутация NRAS/HRAS/KRASВ отчете будет указано, какой из трех генов RAS несет мутацию и какое именно изменение было выявлено — например, «Обнаружена мутация NRAS p.Q61R» или «Обнаружена мутация HRAS p.Q61K». Также может быть указана частота вариантного аллеля, отражающая долю опухолевых клеток, несущих мутацию.
  • Мутации RAS не обнаружены. Мутаций обнаружено не было. НРАС, ХРАС или КРАС гены в анализируемых регионах. Результаты по другим протестированным генам будут сопровождаться отрицательным результатом в рамках более широкой панели.

При проведении анализа в рамках молекулярной панели для неопределенного узла щитовидной железы результат может быть представлен вместе с общей классификацией риска или оценкой вероятности, полученной с помощью панели, а не в виде отдельного результата анализа RAS.

При использовании NGS для подтверждения диагноза рака, результат анализа RAS будет отображаться вместе с результатами анализа других генов, включая статус мутации промотора TERT, который является наиболее важным сопутствующим признаком, на который следует обращать внимание наряду с мутацией RAS.

Что означает результат

Мутация гена RAS обнаружена в биопсии неопределенного узла щитовидной железы.

Выявленная в биопсии неопределенного узла щитовидной железы мутация гена RAS означает, что узел содержит молекулярное изменение, связанное с фолликулярными новообразованиями щитовидной железы — как доброкачественными, так и злокачественными. Сама по себе она не подтверждает наличие рака.

На практике мутация RAS в данном контексте увеличивает предполагаемую вероятность того, что узел является истинным новообразованием — чем-то, что необходимо удалить и тщательно исследовать, — но вероятность злокачественности значительно варьируется в зависимости от конкретной мутации и общего результата анализа. В большинстве случаев неопределенный узел с положительным результатом на мутацию RAS требует хирургического удаления (обычно лобэктомии) для получения полной гистологической картины. Окончательный диагноз — фолликулярная аденома, NIFTP, фолликулярная карцинома или фолликулярный вариант папиллярной карциномы — может быть поставлен только после того, как вся капсула узла и окружающие ткани будут исследованы под микроскопом.

Некоторых пациентов тревожит получение результатов молекулярного анализа, не дающих однозначного ответа. Важно понимать, что эта неопределенность присуща биологии фолликулярных опухолей щитовидной железы — клетки просто выглядят одинаково в доброкачественных и злокачественных формах, поэтому любой молекулярный маркер не может полностью разрешить различие, пока не будет доступна для исследования вся опухоль. Ценность результатов анализа RAS в этом контексте заключается в уточнении решения о хирургическом вмешательстве, а не в постановке диагноза рака.

Мутация гена RAS обнаружена в подтвержденном случае рака щитовидной железы.

У пациента с уже подтвержденным диагнозом рака щитовидной железы мутация гена RAS предоставляет информацию о молекулярном подтипе рака. Она способствует прогностической оценке, особенно в сочетании с результатами анализа мутаций промотора гена TERT.

Сама по себе мутация RAS в хорошо дифференцированном раке щитовидной железы (фолликулярная карцинома или фолликулярный вариант папиллярной карциномы) связана с клиническим поведением, несколько отличающимся от рака, обусловленного мутацией BRAF V600E. Хорошо дифференцированные раки щитовидной железы с мутацией RAS реже распространяются в лимфатические узлы и чаще — через кровоток в отдаленные органы, особенно в легкие и кости, что влияет на тип используемых методов визуализации при последующем наблюдении. Они также, как правило, сохраняют способность легче поглощать радиоактивный йод, чем опухоли с мутацией BRAF, что имеет важное клиническое значение, поскольку радиоактивный йод является основным методом лечения отдаленных метастазов.

Наличие мутации гена RAS в хорошо дифференцированном раке, полностью удаленном хирургическим путем, как правило, не меняет подход к лечению по сравнению с раком того же типа и стадии, не имеющим мутации гена RAS.

Мутация RAS в сочетании с мутацией промотора TERT

Когда в одной и той же опухоли присутствуют мутация гена RAS и мутация промотора гена TERT, клиническая картина значительно меняется. Эта комбинация является сильным маркером агрессивного поведения рака щитовидной железы — значительно более сильным, чем любая из этих мутаций по отдельности.

Исследования пациентов с дифференцированными и низкодифференцированными карциномами щитовидной железы неизменно показывают, что комбинация RAS-плюс-TERT связана с более высокими показателями отдаленных метастазов, худшим ответом на лечение и сниженной общей выживаемостью по сравнению с опухолями, имеющими только одно из этих изменений. Мутация промотора TERT, по-видимому, усиливает стимулирующий рост эффект RAS, и вместе они способствуют развитию более агрессивного течения заболевания.

При обнаружении обеих мутаций эта информация влияет на интенсивность последующего наблюдения и порог для начала системной терапии при запущенном заболевании. Это может повлиять на возможность участия в клинических исследованиях, изучающих методы лечения, специально предназначенные для этой молекулярной подгруппы. Ваш онколог или эндокринолог обсудит с вами, что означает совокупный результат для вашей конкретной ситуации и стадии заболевания.

Мутации RAS не обнаружены

Отрицательный результат анализа RAS при неопределенном узле щитовидной железы снижает, но не исключает вероятность фолликулярной формы новообразования. В данном контексте при планировании хирургического вмешательства учитывается общий результат молекулярной панели, а не только результат анализа RAS.

При подтвержденном раке щитовидной железы отрицательный результат анализа на мутации RAS указывает на то, что мутации RAS не являются молекулярной причиной заболевания. Другие изменения — слияния BRAF, RET, NTRK и другие — могут быть выявлены на той же панели, и их значение обсуждается отдельно. Отсутствие мутации RAS само по себе не дает каких-либо особых прогностических преимуществ.

Мутации RAS и таргетная терапия

В отличие от мутаций BRAF V600E, для которых одобрены таргетные ингибиторы (дабрафениб плюс траметиниб) при раке щитовидной железы, в настоящее время нет одобренных специально для лечения рака щитовидной железы препаратов, нацеленных на RAS. Исторически сложилось так, что прямое воздействие на белки RAS с помощью лекарств было затруднительным. Однако это активно развивающаяся область исследований, особенно в отношении KRAS, где ингибиторы недавно были одобрены для лечения других типов рака, таких как рак легких и колоректальный рак.

Пациентам с распространенным или резистентным к радиоактивному йоду раком щитовидной железы с мутацией RAS, нуждающимся в системной терапии, обычно назначают ингибиторы множественных киназ, такие как ленватиниб или сорафениб. Эти препараты действуют, блокируя одновременно несколько белков, способствующих росту, включая мишени, расположенные ниже по сигнальному пути RAS, а не блокируя RAS напрямую. Ваш онколог обсудит с вами варианты системной терапии, подходящие для вашей ситуации.

В настоящее время проводятся клинические исследования, изучающие подходы, направленные на RAS-рецепторы при раке щитовидной железы. Если ваше заболевание прогрессирует на фоне стандартного лечения, стоит поинтересоваться возможностью участия в клинических исследованиях.

Что будет дальше

Если мутация RAS была выявлена ​​у неопределенный результат биопсии узла щитовидной железыВ этом случае ваш врач, скорее всего, порекомендует хирургическое удаление узла — как правило, лобэктомию щитовидной железы — для получения полной патологической картины. Окончательный диагноз и любые дальнейшие решения о лечении будут приняты после получения результатов патологического исследования после операции.

Если мутация RAS была обнаружена в подтвержденный рак щитовидной железыВаш эндокринолог или онколог учтет это в совокупности с полным молекулярным профилем — в частности, статусом мутации промотора TERT, типом опухоли, стадией и другими характеристиками — при планировании лечения и последующего наблюдения. Для большинства пациентов с локализованным, полностью резецированным высокодифференцированным раком щитовидной железы с мутацией RAS применяется стандартное лечение с использованием радиоактивного йода (при наличии показаний) и наблюдение на основе тироглобулина. Совместное выявление мутаций RAS и TERT может потребовать более интенсивного подхода.

Если комплексное молекулярное профилирование вашего рака щитовидной железы еще не проводилось — особенно если у вас низкодифференцированная карцинома щитовидной железы или дифференцированный рак щитовидной железы, который распространился или перестал реагировать на радиоактивный йод, — стоит спросить у вашего онколога или эндокринолога, доступно ли и целесообразно ли проведение этого исследования.

Вопросы к врачу

  • В каком именно гене RAS была обнаружена мутация — NRAS, HRAS или KRAS — и влияет ли конкретная мутация на тактику лечения?
  • Проводилось ли также тестирование на мутации в промоторе TERT, и если да, то каковы были результаты?
  • Если присутствуют как мутация гена RAS, так и мутация промотора гена TERT, как такое сочетание повлияет на мой план лечения или интенсивность последующего наблюдения?
  • Если результат анализа RAS получен при биопсии узла с неопределенными результатами, каков общий предполагаемый риск развития рака, и рекомендуется ли хирургическое вмешательство?
  • Были ли выявлены какие-либо другие молекулярные изменения на той же панели — например, BRAF, RET или NTRK — которые могут иметь дополнительное значение для лечения?
  • Влияет ли результат анализа RAS на то, как будет проводиться мониторинг моего заболевания после лечения — например, на тип визуализационных методов, используемых для последующего наблюдения?
  • Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, имеющие отношение к раку щитовидной железы с мутацией гена RAS?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

Отказ от ответственности: Статьи на сайте MyPathologyReport предназначены исключительно для общего ознакомления и не рассматривают индивидуальные обстоятельства. Они не заменяют профессиональную медицинскую консультацию, диагностику или лечение. Никогда не игнорируйте рекомендации врачей при обращении за медицинской помощью из-за информации, прочитанной на сайте MyPathologyReport.

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?