Слияния генов RET при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

Распечатать эту статью

Ген RET кодирует рецепторный белок, участвующий в сигнальных путях, регулирующих рост, выживание и дифференцировку клеток в процессе нормального развития. В здоровой легочной ткани взрослых активность RET минимальна. Приблизительно в 1–2% случаев немелкоклеточного рака легких хромосомная перестройка приводит к слиянию гена RET с геном-партнером, создавая аномальный гибридный белок, который постоянно активируется и непрерывно стимулирует рост раковых клеток. Хотя слияния RET встречаются относительно редко, их выявление крайне важно: пациенты, опухоли которых содержат слияние RET, могут достичь существенного и стойкого ответа на новое поколение таргетных препаратов, специфичных для RET, называемых селективными ингибиторами RET — это значительный шаг вперед по сравнению со старыми, менее селективными методами лечения. Как и некоторые другие виды рака легких, обусловленные слияниями генов, немелкоклеточный рак легких с перестройкой RET, как правило, встречается у молодых пациентов и у некурящих или малокурящих, что делает выявление эффективной таргетной терапии особенно важным для этой группы.

Что проверяет тест

Ген RET расположен на 10-й хромосоме. В небольшой подгруппе случаев рака легких структурная перестройка приводит к слиянию гена RET с геном-партнером, в результате чего образуется гибридный белок, в котором киназный сигнальный домен RET является конститутивно активным — постоянно передавая сигналы роста и выживания без нормального регуляторного контроля, который бы его отключал.

Наиболее распространенным партнером по слиянию при раке легких является ген KIF5B , кодирующий моторный белок кинезина, на долю которого приходится приблизительно 70% слияний RET в этом случае. Другие партнеры включают CCDC6 , NCOA4 , TRIM33 и другие. Как и в случае перестроек ALK и ROS1, конкретный партнер по слиянию не меняет фундаментального подхода к лечению — все слияния RET активируют один и тот же сигнальный путь и все предсказывают чувствительность к селективным ингибиторам RET. Знание партнера может иметь значение для прогноза и характера резистентности, но основным действенным признаком является просто наличие слияния RET.

Важно различать слияния гена RET и точечные мутации гена RET . Точечные мутации в гене RET являются основной причиной развития нескольких видов рака щитовидной железы (особенно медуллярной карциномы щитовидной железы) и также обнаруживаются в небольшой части других видов рака. При раке легких соответствующее изменение почти всегда представляет собой слияние гена, а не точечную мутацию, и два типа изменений гена RET имеют различное терапевтическое значение. Селективные ингибиторы RET, одобренные для лечения рака легких, были разработаны специально для воздействия на слияния гена RET, и их активность в отношении точечных мутаций гена RET варьируется.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — определить возможность проведения терапии селективными ингибиторами RET. Пралсетиниб (Гаврето) и селперкатиниб (Ретевмо) одобрены для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с положительным результатом на RET-слияние, в том числе в качестве терапии первой линии. Эти препараты обеспечивают высокую частоту ответа и длительный контроль заболевания, особенно при опухолях с положительным результатом на RET-слияние, и практически не проявляют активности при раке с отрицательным результатом на RET-слияние. Для определения того, кому препарат принесет пользу, необходимы дополнительные исследования.
  • Чтобы избежать менее эффективного лечения. У пациентов с RET-слияниями селективные ингибиторы RET значительно эффективнее стандартной химиотерапии в качестве начального лечения, демонстрируя более высокие показатели ответа и более благоприятный профиль переносимости. Выявление слияния при постановке диагноза гарантирует, что эти пациенты с самого начала получат наиболее подходящую терапию.
  • Чтобы отличить RET-слияния от более старых, неселективных препаратов, нацеленных на RET. До разработки селективных ингибиторов RET некоторые онкологи использовали мультикиназные ингибиторы, такие как кабозантиниб или вандетаниб — препараты, ингибирующие RET, помимо многих других мишеней, — при раке легких с положительной реакцией на слияние генов RET. Эти старые препараты обеспечивали лишь умеренную эффективность и обладали значительной токсичностью. Появление селективных, сильнодействующих ингибиторов RET сделало эти более ранние препараты в значительной степени устаревшими для данного показания.
  • Для подтверждения соответствия критериям участия в клинических испытаниях. Область исследований RET продолжает развиваться, проводятся клинические испытания ингибиторов RET на ранних стадиях заболевания, в комбинации с другими препаратами, а также у пациентов, у которых развилась резистентность к терапии ингибиторами RET первой линии.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на слияние RET рекомендуется для следующих целей:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкихв рамках комплексного молекулярного профилирования при постановке диагноза, независимо от гистологического подтипа, хотя слияния RET наиболее распространены в аденокарцинома легких.
  • Некурящие или малокурящие пациенты с немелкоклеточным раком легкиху которых слияния RET встречаются пропорционально чаще, чем у заядлых курильщиков.
  • Молодые пациенты с аденокарциномой легких у которых не были выявлены другие изменения в поведении водителя.

На практике тестирование RET проводится одновременно со всеми другими основными тестами на биомаркеры рака легких в рамках комплексной панели NGS при постановке диагноза. В большинстве крупных онкологических центров оно не назначается изолированно.

Как проводится тест

Для тестирования слияния генов RET используются те же платформы, что и для других слияний генов при раке легких — в основном NGS, при этом FISH и IHC в некоторых центрах играют вспомогательную роль.

Секвенирование нового поколения (NGS)

Секвенирование нового поколения на основе РНК является предпочтительным и наиболее чувствительным методом обнаружения слияний RET. Путем прямого секвенирования матричной РНК, продуцируемой опухолевыми клетками, NGS на основе РНК идентифицирует транскрипт слияния, подтверждает ген-партнер и характеризует конкретную точку разрыва, предоставляя наиболее полную картину перестройки. NGS на основе ДНК также может обнаруживать перестройки RET путем идентификации структурных вариантов на геномном уровне. Однако подходы на основе РНК, как правило, более чувствительны для обнаружения слияний и с меньшей вероятностью пропускают новые или сложные перестройки.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Метод FISH использует флуоресцентные зонды, фланкирующие ген RET , для обнаружения перестроек. Разделение сигналов зондов (расщепление сигнала) указывает на то, что структурная перестройка нарушила работу гена RET . Метод FISH обладает высокой специфичностью, но не позволяет идентифицировать партнера по слиянию и менее чувствителен, чем секвенирование нового поколения (NGS) на основе РНК, для сложных или атипичных перестроек. Он может использоваться в качестве подтверждающего теста, когда результаты NGS неоднозначны или когда объем ткани ограничен.

Иммуногистохимия (ИГХ)

В отличие от ALK и ROS1, для которых существуют хорошо проверенные и широко используемые антитела для иммуногистохимического анализа (ИГХ ), ИГХ для RET менее надежно стандартизирован для диагностики рака легких и не рекомендуется в качестве самостоятельного диагностического теста большинством руководств. В некоторых центрах его можно использовать в качестве предварительного скринингового инструмента, но положительный результат ИГХ требует подтверждения молекулярным методом до принятия решения о лечении.

Жидкая биопсия

Анализ внеклеточной циркулирующей опухолевой ДНК позволяет выявлять слияния гена RET, хотя, как и в случае с другими структурными перестройками, его чувствительность ниже, чем у точечных мутаций. Жидкостная биопсия наиболее полезна, когда ткань недоступна или ее недостаточно, а также для мониторинга заболевания во время лечения и выявления механизмов резистентности при прогрессировании. Отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает слияние гена RET, и анализ ткани следует проводить при наличии клинических показаний.

Как представляются результаты

Результаты анализа RET сообщаются как положительные (обнаружено слияние) или отрицательные (слияние не обнаружено), при этом указывается партнер по слиянию и вариант, идентифицированный с помощью NGS, если это возможно. Типичный положительный отчет может выглядеть так: «Обнаружено слияние KIF5B-RET» или «Слияние CCDC6-RET, подтверждена точка разрыва экзонов 1-12». В отчетах FISH указывается процент клеток, демонстрирующих разделенные сигналы, и соответствует ли результат пороговому значению положительного результата, установленному лабораторией.

В отчете следует указать, что изменение представляет собой слияние, а не точечную мутацию, поскольку терапевтические последствия различаются. Если случайно обнаружена точечная мутация RET, а не слияние, это должно стать поводом для обсуждения с торакальным онкологом ее значения в контексте рака легких.

Что означает результат

  • Положительный результат на слияние генов RET. В раковых клетках присутствует ген слияния RET. Опухоль, по крайней мере частично, развивается благодаря конститутивно активному белку слияния RET и, как ожидается, будет реагировать на терапию селективными ингибиторами RET. Это очень важное открытие. Как пралсетиниб (Гаврето), так и селперкатиниб (Ретевмо) одобрены для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с положительным геном слияния RET в качестве терапии первой линии и далее. В клинических исследованиях частота ответа среди пациентов, ранее не получавших лечения, превышала 70%, при этом значительная часть достигала стойкого ответа, продолжавшегося более года. В частности, селперкатиниб продемонстрировал выраженную внутричерепную активность у пациентов с метастазами в головном мозге в исследовании LIBRETTO-001, а пралсетиниб показал сопоставимую системную эффективность в исследовании ARROW. Оба препарата принимаются ежедневно в виде капсул или таблеток. Ваш онколог обсудит с вами, какой препарат наиболее подходит, исходя из вашей общей клинической ситуации, местного разрешения и доступности, а также любого ранее полученного лечения.
  • RET-слияние отрицательное. В исследованных областях слияние RET обнаружено не было. Терапия ингибиторами RET не показана. Полный молекулярный профиль и экспрессия PD-L1 определят тактику лечения. Если все основные драйверные изменения отсутствуют, лечение обычно включает иммунотерапию с химиотерапией или без нее, в зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
  • Неоднозначный результат. В редких случаях результат может быть неопределенным — например, результат FISH, показывающий пограничную частоту расщепления сигнала, или результат NGS, выявляющий структурный вариант, включающий РЭТ с неопределенным партнером или точкой разрыва. Перед принятием решений о лечении следует провести подтверждающее тестирование с использованием альтернативной платформы, предпочтительно NGS на основе РНК.

Селективные ингибиторы RET и резистентность

Одобрение селперкатиниба и пралсетиниба стало значительным шагом вперед для пациентов с раком легких, ассоциированным с RET-слиянием. Ранее применявшиеся мультикиназные ингибиторы, которые также ингибировали RET, такие как кабозантиниб и вандетаниб, достигали частоты ответа лишь в 15–30% случаев в этой популяции и были связаны со значительной токсичностью, не затрагивающей целевые мишени. Селективные ингибиторы RET были специально разработаны для высокоэффективной и точной блокировки RET, что позволило добиться значительно лучшей эффективности и переносимости.

Как и в случае с другими таргетными препаратами, у большинства пациентов со временем развивается резистентность к селективным ингибиторам RET. Механизмы резистентности включают:

  • Целевая устойчивость: Мутации в домене киназы RET — чаще всего в области фронта связывания с растворителем (мутации G810) или в позиции «привратника» — снижают связывание лекарственных препаратов. Они выявляются при повторном молекулярном тестировании на стадии прогрессирования заболевания.
  • Внецелевая устойчивость: Активация обходных сигнальных путей (таких как амплификация MET, мутации KRAS или другие изменения), позволяющих раковой клетке продолжать расти независимо от RET-сигнализации.

Повторное молекулярное тестирование — с использованием как жидкостной, так и тканевой биопсии, где это возможно, — рекомендуется при прогрессировании рака с положительным результатом на слияние генов RET на фоне терапии селективными ингибиторами RET для выявления механизма резистентности и определения дальнейших шагов лечения. Ингибиторы RET следующего поколения, разработанные для преодоления специфических мутаций резистентности, находятся на стадии клинических разработок.

Слияния генов RET и метастазы в головной мозг

Подобно раку легких с перестройками ALK и ROS1, немелкоклеточный рак легких с положительным результатом на слияние генов RET обладает значительной склонностью к метастазированию в головной мозг . И селперкатиниб, и пралсетиниб демонстрируют активность в ЦНС у пациентов с метастазами в головной мозг, при этом селперкатиниб показал особенно убедительные данные по внутричерепному ответу в исследовании LIBRETTO-001. МРТ головного мозга обычно рекомендуется в рамках первоначального стадирования пациентов с немелкоклеточным раком легких с положительным результатом на слияние генов RET и включается в текущий мониторинг во время лечения.

Слияния RET и мутации RET: важное различие.

Пациенты с раком легких, ассоциированным с мутацией гена RET, могут столкнуться с информацией о мутациях RET в контексте рака щитовидной железы — особенно медуллярной карциномы щитовидной железы, где точечные мутации в гене RET являются основной причиной заболевания и где также используются препараты, направленные на RET. Важно понимать, что это разные типы изменений гена RET:

  • Слияния RET (структурные перестройки) Это наиболее значимые изменения при раке легких. Они носят соматический, а не наследственный характер.
  • Точечные мутации RET Это существенные изменения при наследственной и спорадической медуллярной карциноме щитовидной железы. Герминальные мутации гена RET вызывают множественную эндокринную неоплазию 2 типа (МЭН2), наследственный синдром, ассоциированный с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и заболеваниями паращитовидных желез.

Обнаружение слияния генов RET в раке легких не указывает на синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) или наследственный синдром RET. Это соматические перестройки, возникающие внутри клеток рака легких и не передающиеся по наследству. Членам семьи не требуется скрининг на RET на основании соматического слияния генов RET у родственника с раком легких.

Что будет дальше

  • Если обнаружена RET-слияние: Ваш онколог порекомендует селективную терапию ингибиторами RET — селперкатиниб или пралсетиниб — при запущенном заболевании. Перед началом лечения обычно проводится визуализация головного мозга для оценки поражения ЦНС, поскольку это может повлиять на выбор препарата и мониторинг. Оба препарата принимаются внутрь один или два раза в день. Ваш онколог обсудит ожидаемые побочные эффекты — которые, как правило, поддаются лечению и отличаются от побочных эффектов химиотерапии — и составит график мониторинга.
  • Если результат отрицательный, Терапия ингибиторами RET не показана. Выбор лечения будет зависеть от полного молекулярного профиля, экспрессии PD-L1 и стадии заболевания.
  • Если результат неоднозначен, Перед принятием окончательного решения о лечении будет организовано подтверждающее тестирование.
  • При прогрессировании заболевания на фоне терапии селективными ингибиторами RET, Для выявления механизма резистентности рекомендуется повторное молекулярное тестирование. Клинические исследования ингибиторов RET следующего поколения и комбинированных стратегий становятся все более доступными для пациентов, у которых рак прогрессировал на фоне лечения селективными ингибиторами RET первого поколения.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли исследование моей опухоли на наличие слияний гена RET, и какой метод был использован?
  • Если мой тест RET окажется положительным, какой препарат — селперкатиниб или пралсетинин — мне рекомендуется и почему?
  • Есть ли у меня метастазы в головном мозге, и как это повлияет на выбор метода лечения?
  • Потребуется ли мне МРТ головного мозга в рамках первичного обследования?
  • Какие побочные эффекты следует ожидать от терапии селективными ингибиторами RET, и как с ними справляться?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне приема ингибитора RET, будут ли проведены повторные анализы для выявления механизма резистентности?
  • Существуют ли клинические исследования новых методов лечения, направленных на RET, в которых я мог бы принять участие?
  • Какие еще биомаркеры были исследованы в моей опухоли, и были ли обнаружены какие-либо другие изменения, требующие принятия мер?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?