Мутации и слияния гена RET при раке щитовидной железы

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
30 марта 2026

Если в вашем заключении о патологии или результатах генетического теста упоминается RET-мутация или РЭТ-слияниеЭти данные относятся к двум различным типам изменений в РЭТ Гены, играющие важную роль в развитии различных типов рака щитовидной железы. Мутации гена RET — изменение определенной буквы в коде гена — являются основной причиной этого заболевания. медуллярная карцинома щитовидной железы и тесно связаны с наследственным синдромом, который может поражать нескольких членов семьи. Слияния RET — при которых РЭТ ген аномально соединен с другим геном — такие гены встречаются в подгруппе папиллярные карциномы щитовидной железы и стали важной мишенью для лечения при запущенных заболеваниях. Понимание того, какой тип мутации RET у вас обнаружен и при каком виде рака, является ключом к пониманию того, что результат означает для вашего лечения и для вашей семьи.

Что проверяет тест

РЭТ Ген содержит инструкции для создания рецепторного белка — также называемого RET — который располагается на поверхности определенных клеток и принимает сигналы, указывающие клетке на необходимость роста, деления и выживания. В здоровых клетках этот рецептор включается только при поступлении нужного сигнала и выключается после его передачи.

Два принципиально разных типа изменений могут нарушить это нормальное поведение при раке щитовидной железы:

  • Точечные мутации гена RET. Точка мутация Изменение происходит в одном конкретном месте генного кода — одна буква последовательности ДНК изменяется таким образом, что меняет форму или поведение белка RET. При медуллярной карциноме щитовидной железы специфические точечные мутации в рецепторе RET поддерживают его постоянную активность, непрерывно активируя сигналы роста даже в отсутствие внешней стимуляции. Эти мутации очень специфичны по своему местоположению — определенные кодоны (позиции в гене) мутируют гораздо чаще, чем другие, и конкретный затронутый кодон предсказывает как риск агрессивного заболевания, так и вероятность наследственных онкологических синдромов в семье.
  • Слияния RET. Слияние происходит, когда структурная перестройка хромосом раковой клетки вызывает РЭТ Ген разрывается и воссоединяется с другим геном, создавая аномальный гибридный ген. Полученный в результате слияния гибридный ген белок содержит активный сигнальный домен RET, постоянно прикрепленный к другому белку, тем самым создавая рецептор, который постоянно находится в активном состоянии. Слияния RET обнаруживаются при папиллярной карциноме щитовидной железы, а не при медуллярной, и представляют собой соматические изменения — они возникают в раковых клетках в течение жизни человека и не передаются по наследству.

Эти два типа изменений гена RET ведут себя по-разному, возникают в разных подтипах рака щитовидной железы и имеют различное значение для лечения и наследственного риска. В оставшейся части статьи они рассматриваются отдельно.

Мутации гена RET при медуллярной карциноме щитовидной железы

Зачем проводится этот тест?

Тестирование на RET является центральной частью обследования всех пациентов с диагнозом медуллярного рака щитовидной железы. Оно выполняет две одинаково важные функции.

Во-первых, необходимо определить, имеет ли рак наследственную причину. Приблизительно 25% медуллярных карцином щитовидной железы вызваны наследственной мутацией гена RET — это означает, что мутация присутствовала с рождения и присутствует в каждой клетке организма, а не только в опухоли. Пациенты с мутациями гена RET имеют высокий пожизненный риск развития медуллярной карциномы щитовидной железы, а у многих также повышен риск развития других опухолей в рамках наследственного синдрома, называемого множественной эндокринной неоплазией 2 типа (МЭН2). Выявление мутации позволяет провести обследование родственников и, если они являются ее носителями, пройти профилактическое хирургическое вмешательство или наблюдение до развития рака.

Вторая цель — определить тактику лечения при запущенном или метастатическом заболевании. Когда медуллярная карцинома щитовидной железы распространилась за пределы шеи и требует системной терапии, выявленная конкретная мутация RET — или подтверждение отсутствия мутации RET — позволяет выбрать между таргетными ингибиторами RET и другими системными препаратами.

Герминальные и соматические мутации RET

Подобно тестированию на мутации гена BRCA при раке яичников, тестирование на мутации гена RET при медуллярном раке щитовидной железы позволяет различать два типа мутаций с различными последствиями:

  • Герминальная мутация гена RET. Обнаруживается в крови — присутствует в каждой клетке организма. Это означает, что мутация была унаследована и может передаваться биологическим детям. Приблизительно 25% случаев медуллярного рака щитовидной железы вызваны герминальными мутациями гена RET. Всем родственникам первой степени родства (родителям, братьям и сестрам, детям) человека с герминальной мутацией гена RET следует предложить генетическое тестирование, поскольку носители могут заболеть медуллярным раком щитовидной железы — часто в более молодом возрасте и более агрессивно, чем в спорадических случаях, — и профилактическая тиреоидэктомия, проведенная до развития рака, является высокоэффективной.
  • Соматическая мутация гена RET. Обнаруживается только в опухолевых клетках, а не в крови. Это означает, что мутация развилась в раковых клетках в течение жизни человека и не передается по наследству. Приблизительно 40–50% спорадических (ненаследственных) медуллярных карцином щитовидной железы содержат соматические мутации гена RET. Соматическая мутация не затрагивает членов семьи и не указывает на наследственный синдром.

Поскольку различие между герминальными и соматическими мутациями имеет важное значение для членов семьи, стандартной практикой является проведение как опухолевого, так и анализа крови на герминальные мутации у всех пациентов с диагнозом медуллярной карциномы щитовидной железы — даже у тех, у кого нет семейного анамнеза этого заболевания. Значительная часть носителей герминальных мутаций не имеет семейного анамнеза, который бы указывал на это заболевание.

МЭН2 и стратификация риска по кодонам

При выявлении герминальной мутации гена RET, конкретный кодон (позиция в гене), в котором произошла мутация, определяет, каким наследственным синдромом страдает пациент и насколько агрессивно, вероятно, будет развиваться медуллярная карцинома щитовидной железы. Это называется кодон-специфической стратификацией риска, и она напрямую влияет на решения о профилактическом хирургическом вмешательстве.

К числу трех наследственных синдромов, связанных с герминальными мутациями гена RET, относятся:

  • Множественная эндокринная неоплазия типа 2A (MEN2A). Наиболее распространенный наследственный синдром RET. Помимо медуллярной карциномы щитовидной железы, у пациентов с MEN2A повышен риск развития феохромоцитомы (опухоли надпочечников, вырабатывающей адреналин) и гиперпаратиреоза (гиперактивности паращитовидных желез, вызывающей повышение уровня кальция). MEN2A вызывается мутациями в нескольких кодонах, чаще всего в кодоне 634. Сроки проведения рекомендуемой профилактической тиреоидэктомии зависят от конкретного кодона.
  • Множественная эндокринная неоплазия типа 2B (MEN2B). Менее распространенный, но более агрессивный синдром, вызванный почти исключительно мутацией в кодоне 918. Медуллярная карцинома щитовидной железы при MEN2B обычно развивается в младенческом или раннем детском возрасте и является наиболее агрессивной формой наследственной медуллярной карциномы щитовидной железы. Профилактическая тиреоидэктомия рекомендуется в течение первых шести месяцев жизни для младенцев с этой мутацией. MEN2B также ассоциируется с феохромоцитомой и характерными физическими особенностями, включая нейромы слизистой оболочки (небольшие бугорки на губах и языке) и высокий, худощавый тип телосложения.
  • Семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). Наследственная форма медуллярного рака щитовидной железы, не сопровождающаяся другими опухолями, наблюдаемыми при MEN2A или MEN2B. Мутации в кодонах с низким риском вызывают семейный медуллярный рак щитовидной железы и, как правило, связаны с более поздним возрастом начала заболевания и менее агрессивным течением, чем при MEN2A или MEN2B.

На основе данных о риске, специфичных для каждого кодона, Американская ассоциация щитовидной железы классифицирует герминальные мутации гена RET на три категории риска — наивысший риск, высокий риск и умеренный риск — для каждой из которых даются конкретные рекомендации относительно сроков профилактической тиреоидэктомии и частоты биохимического скрининга. Если будет выявлена ​​герминальная мутация гена RET, ваш генетический консультант и эндокринолог объяснят, к какой категории относится ваша мутация и что означают эти рекомендации для вас и членов вашей семьи, являющихся носителями мутации.

Как проводится тест

При медуллярном раке щитовидной железы тестирование на наличие RET проводится на двух типах образцов:

Генетическое тестирование проводится на образце крови. ДНК извлекается из белых кровяных клеток, несущих конституциональный генетический код пациента, и анализируется методом секвенирования для выявления мутаций по всей генетической структуре. РЭТ Этот ген. Тест проводится в генетической клинике или онкологической программе и сопровождается генетическим консультированием до и после тестирования.

Исследование опухолей проводится на тканях, полученных во время хирургического вмешательства. биопсияДНК опухолевых клеток анализируется с использованием секвенирование следующего поколения (NGS), который может идентифицировать точечные мутации в РЭТ В одном тесте выявляются как генные, так и другие клинически значимые изменения. Обнаруженная в опухолевой ткани мутация затем сравнивается с результатом анализа зародышевой линии, чтобы определить, имеет ли она соматическое или зародышевое происхождение.

Как представляются результаты

Результаты анализа зародышевой линии гена RET обычно представляются в следующем виде:

  • Обнаружен патогенный или предположительно патогенный вариант. Выявлена ​​мутация, которая, как известно или предполагается, с высокой степенью вероятности вызывает заболевание. В отчете будет указан затронутый кодон, точная мутация и соответствующая категория риска синдрома. Это положительный результат, имеющий непосредственное значение для пациента и его семьи.
  • Патогенных вариантов не обнаружено. Мутации гена RET в зародышевой линии выявлены не были. Этот результат делает наследственный синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа маловероятным, хотя он не исключает всех факторов риска наследственного рака — в редких случаях могут быть важны другие гены, и для оценки полной картины все же целесообразно обратиться к генетику.
  • Вариант неопределенного значения (VUS). Изменение в РЭТ Ген был обнаружен, но его клиническое значение еще не установлено. Результаты определения варианта неопределенного клинического значения (VUS) не следует использовать для принятия решений о лечении, и их необходимо обсудить с генетическим консультантом. Классификация может быть обновлена ​​со временем по мере накопления новых данных.

В отчетах о соматическом исследовании опухолей будет указана конкретная мутация, обнаруженная в опухоли, ее локализация в гене, а также может содержаться информация, имеющая отношение к возможности проведения таргетной терапии.

Что означает результат для лечения?

Для большинства пациентов с локализованной медуллярной карциномой щитовидной железы результат анализа RET скорее помогает оценить наследственный риск и вести семейный диализ, чем меняет первоначальное хирургическое лечение — стандартным подходом является тотальная тиреоидэктомия с центральной диссекцией шеи независимо от статуса RET. Однако у пациентов с запущенной, рецидивирующей или метастатической медуллярной карциномой щитовидной железы, требующей системной терапии, результат анализа RET становится непосредственно определяющим фактором в выборе лечения.

Селперкатиниб (Retevmo) и пралсетиниб (Gavreto) — селективные ингибиторы RET, одобренные для лечения медуллярной карциномы щитовидной железы с мутацией RET. Эти препараты с высокой точностью блокируют конститутивно активный белок RET. В исследовании LIBRETTO-001 селперкатиниб достиг объективной частоты ответа приблизительно в 69% у ранее леченных пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы с мутацией RET, при этом медиана продолжительности ответа превысила два года. Показатели ответа у пациентов, ранее не получавших лечения, были еще выше. Пралсетиниб продемонстрировал сопоставимую эффективность в исследовании ARROW, достигнув объективной частоты ответа приблизительно в 60% у ранее леченных пациентов.

Эти результаты представляют собой существенный шаг вперед по сравнению со старыми ингибиторами мультикиназ — вандетанибом и кабозантинибом, — которые ингибируют RET, а также многие другие мишени, и ранее были основными системными вариантами лечения распространенной медуллярной карциномы щитовидной железы. Селективные ингибиторы RET обеспечивают более высокие показатели ответа при более приемлемом профиле побочных эффектов.

Опухоли без мутации RET — примерно 10–15% спорадических медуллярных карцином щитовидной железы вместо этого имеют мутации RAS, а небольшая часть не имеет ни того, ни другого — как правило, не реагируют на селективные ингибиторы RET. В таких случаях в качестве системного варианта лечения обсуждается применение вандетаниба, кабозантиниба или участие в клиническом исследовании.

Слияния генов RET при папиллярном раке щитовидной железы

Зачем проводится этот тест?

Слияния генов RET обнаруживаются примерно у 10–20% пациентов. папиллярные карциномы щитовидной железы В целом, с существенно более высокими показателями в определенных группах населения: они обнаруживаются у 50–60% случаев папиллярного рака щитовидной железы, возникающего у людей, подвергшихся облучению в детстве, — включая выживших после Чернобыльской аварии и пациентов, получавших лучевую терапию шеи в детстве, — и у 40–70% случаев папиллярного рака щитовидной железы, диагностированного у детей и подростков. Слияния RET активируют тот же сигнальный путь роста MAPK, что и мутации BRAF V600E, и приводят к схожей клинической картине: папиллярный рак щитовидной железы с тенденцией к метастазированию в лимфатические узлы и экстратиреоидной инвазии.

Тестирование на слияние генов RET при папиллярном раке щитовидной железы проводится по двум причинам. У пациентов с неопределенными результатами биопсии узлов щитовидной железы выявление слияния генов RET существенно повышает вероятность злокачественности узла и может помочь в принятии решения о проведении хирургического вмешательства. У пациентов с запущенным или радиойодрезистентным папиллярным раком щитовидной железы, требующим системной терапии, выявление слияния генов RET позволяет определить возможность лечения селективными ингибиторами RET.

Как проводится тест

Слияния генов RET в папиллярной карциноме щитовидной железы выявляются с помощью секвенирование следующего поколения — В идеале следует использовать NGS на основе РНК, который напрямую секвенирует транскрипт слияния и является наиболее чувствительным методом обнаружения перестроек. NGS на основе ДНК также может идентифицировать слияния RET на геномном уровне. Флуоресцентная гибридизация in situ Метод FISH позволяет выявлять перестройки гена RET с помощью зондов с расщепленным сигналом и может использоваться в центрах, где секвенирование нового поколения (NGS) обычно недоступно для обследования узлов щитовидной железы. Все тесты проводятся на опухолевой ткани, полученной в ходе хирургического вмешательства или биопсии.

Слияния генов RET представляют собой соматические изменения — они отсутствуют в нормальных клетках и не передаются по наследству. При выявлении слияния генов RET в папиллярной карциноме щитовидной железы анализ крови на наличие мутаций в зародышевой линии не показан. Это важное отличие от мутаций RET в медуллярной карциноме щитовидной железы, где анализ на наличие мутаций в зародышевой линии является стандартной частью обследования.

Как представляются результаты

Результаты анализа слияния генов RET сообщаются как «слияние обнаружено» или «слияние не обнаружено». При обнаружении слияния в отчете обычно указывается ген-партнер — к распространенным партнерам при папиллярном раке щитовидной железы относятся CCDC6, NCOA4 и другие — и может быть описано конкретное место разрыва. Ген-партнер не меняет основных принципов лечения; практическое применение лечения заключается в наличии слияния генов RET независимо от гена-партнера.

Что означает результат для лечения?

У большинства пациентов с локализованной папиллярной карциномой щитовидной железы результат анализа на слияние генов RET используется в основном для диагностической поддержки и стратификации риска, а не для непосредственного назначения таргетной лекарственной терапии. Слияния генов RET связаны с более высокой частотой метастазов в лимфатические узлы по сравнению с RET-отрицательными папиллярными карциномами, что может повлиять на объем хирургического вмешательства и последующее наблюдение.

У пациентов с запущенной, неоперабельной или радиойодрезистентной папиллярной карциномой щитовидной железы наличие слияния генов RET определяет возможность применения селективных ингибиторов RET. Селперкатиниб одобрен для лечения рака щитовидной железы с наличием слияния генов RET, включая папиллярную карциному щитовидной железы, радиойодрезистентную и требующую системного лечения. В исследовании LIBRETTO-001 селперкатиниб достиг объективного ответа примерно в 79% случаев у ранее леченных пациентов с раком щитовидной железы с наличием слияния генов RET, при этом медиана длительности ответа превысила 18 месяцев. Этот результат значительно превосходит показатели мультикиназных ингибиторов, ранее применявшихся в этой области.

Если ваша папиллярная карцинома щитовидной железы локализована и успешно вылечена хирургическим путем и радиоактивным йодом, результат анализа слияния генов RET вряд ли напрямую повлияет на дальнейшие решения о лечении. Однако он остается частью молекулярной картины, используемой для оценки риска рецидива.

Последствия для членов семьи

Наследственные последствия результата анализа RET полностью зависят от типа обнаруженной мутации и типа рака:

  • Герминальная мутация гена RET (медуллярная карцинома щитовидной железы). Это наследственное заболевание, имеющее непосредственное значение для биологических родственников. У каждого родственника первой степени родства есть 50% вероятность носительства той же мутации. Члены семьи, у которых тест дал положительный результат, могут пройти профилактическую тиреоидэктомию и соответствующее наблюдение для выявления других опухолей, связанных с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2). Это одно из наиболее важных наследственных онкологических заболеваний — профилактическая операция, проведенная до развития медуллярной карциномы щитовидной железы, по сути, является лечебной. Генетический консультант поможет вам в процессе каскадного тестирования и в обсуждении этого вопроса с членами семьи.
  • Соматическая мутация гена RET (медуллярная карцинома щитовидной железы). Обнаруживается только в опухоли, не передается по наследству. Не имеет последствий для членов семьи.
  • Слияние генов RET (папиллярная карцинома щитовидной железы). Соматическое изменение, возникающее в опухолевых клетках. Не передается по наследству и отсутствует в нормальных клетках. Не имеет последствий для членов семьи. Слияние генов RET в папиллярной карциноме щитовидной железы не указывает на синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) и не требует проведения герминального тестирования на мутации генов RET или каскадного тестирования членов семьи.

Что будет дальше

Для пациентов с медуллярная карцинома щитовидной железыЕсли тестирование на наличие мутации RET в зародышевой линии еще не проводилось, его следует организовать — в идеале через генетическую клинику или эндокринологическую программу, имеющую опыт работы с наследственным раком щитовидной железы. Это относится даже к случаям отсутствия семейного анамнеза медуллярной карциномы щитовидной железы, поскольку значительная часть носителей мутации в зародышевой линии имеет неизвестную семейную историю. Если мутация в зародышевой линии подтверждена, генетический консультант скоординирует каскадное тестирование родственников и посоветует, когда следует принимать профилактические меры для тех, у кого тест окажется положительным.

Если медуллярная карцинома щитовидной железы распространилась за пределы возможностей хирургического лечения или если она рецидивирует после первоначального лечения, ваш онколог изучит результаты анализа мутации RET в рамках планирования системной терапии. При наличии мутации RET будет обсуждаться селективная терапия ингибиторами RET — селперкатинибом или пралсетинибом. Если мутация RET отсутствует, будут рассмотрены другие варианты системной терапии, включая вандетаниб, кабозантиниб или участие в клинических исследованиях.

Для пациентов с папиллярный рак щитовидной железыЕсли рак локализован и реагирует на стандартное лечение, результат анализа слияния генов RET будет учтен при стратификации риска и планировании последующего наблюдения. Если рак прогрессировал до запущенной или резистентной к радиоактивному йоду стадии, ваш онколог обсудит варианты таргетной терапии, включая селперкатиниб при наличии слияния генов RET, а также другие системные препараты, такие как ленватиниб или сорафениб.

Пациентам с любым из типов рака, для которых молекулярное тестирование еще не проводилось, стоит проконсультироваться со своим эндокринологом или онкологом о том, доступно ли такое тестирование и подходит ли оно в вашей ситуации.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование RET моей опухоли, и если да, была ли выявлена ​​мутация или слияние генов?
  • Если у меня медуллярная карцинома щитовидной железы, было ли назначено тестирование на наличие мутаций гена RET в зародышевой линии, и если нет, как мне его пройти?
  • Если подтвердится наличие герминальной мутации гена RET, что означает конкретный кодон для моего риска и сроков дальнейших действий?
  • Следует ли тестировать членов моей семьи, и как мне следует сообщить им результаты?
  • Если мой рак находится в запущенной стадии или перестал реагировать на радиоактивный йод, могу ли я получить лечение селективным ингибитором RET, таким как селперкатиниб или пралсетинин?
  • Если изменений в RET не обнаружено, какие другие молекулярные изменения были выявлены, и можно ли какие-либо из них использовать для лечения?
  • Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, исходя из результатов моего теста RET?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?
Спасибо за ваш отзыв!