Синдром фон Гиппеля-Линдау (VHL)


Распечатать эту статью

Синдром фон Хиппеля-Линдау , обычно сокращенно называемый VHL, — это наследственное заболевание, вызывающее развитие опухолей и кист в нескольких органах. Оно обусловлено изменением в одном-единственном гене , также называемом геном VHL . Заболевание поражает примерно 1 из 36 000 человек.

Вызываемые им опухоли обладают необычной особенностью: почти все они образуются из аномальных кровеносных сосудов или возникают в тканях, богатых ими. К основным относятся гемангиобластомы головного мозга, спинного мозга и сетчатки, светлоклеточная почечно-клеточная карцинома почек, феохромоцитома надпочечников, а также опухоли и кисты поджелудочной железы.

Две особенности отличают синдром фон Хиппеля-Линдау от других заболеваний, описанных в этом разделе. Практически у каждого носителя мутации гена VHL развивается какое-либо заболевание, при этом пенетрантность приближается к 100% к 60-75 годам. И в отличие от большинства наследственных онкологических синдромов, для синдрома фон Хиппеля-Линдау разработано одобренное таргетное лекарство . Белзутифан блокирует именно тот белок, который становится сверхактивным, когда ген перестает работать, и может уменьшать опухоли сразу в нескольких органах без хирургического вмешательства.

Эта статья написана для людей, у которых есть мутация гена VHL , независимо от того, были ли обнаружены какие-либо опухоли.

Какова функция гена VHL?

Ген VHL вырабатывает белок, который определяет количество кислорода, поступающего в клетку. Когда кислорода много, белок VHL помечает второй белок, называемый HIF, для уничтожения. Когда кислорода мало, эта маркировка прекращается, HIF выживает и активирует гены, помогающие клетке справляться с ситуацией, в том числе гены, которые дают организму команду на рост новых кровеносных сосудов.

Это нормальная и полезная система. Так ткани реагируют на недостаточное кровоснабжение.

Ген VHL является геном-супрессором опухолей , и у каждого человека есть две его копии. Человек с синдромом VHL рождается с одной рабочей копией и одной неработающей. Если оставшаяся копия теряется в какой-либо отдельной клетке, эта клетка больше не может пометить HIF для уничтожения. HIF накапливается постоянно, и клетка ведет себя так, как будто ей не хватает кислорода, даже когда это не так. Она растет и привлекает плотный новый кровоток.

Этот единственный механизм объясняет почти все аспекты заболевания. Он объясняет, почему опухоли так богаты кровеносными сосудами, что некоторые из них даже названы в честь них. Он объясняет, почему они возникают в тканях, где этот путь, чувствительный к кислороду, имеет наибольшее значение. И он объясняет, почему работает лекарство: белзутифан напрямую блокирует HIF, заменяя функцию, которую недостающий ген больше не может выполнять.

Опухоли, связанные с синдромом фон Хиппеля-Линдау

Гемангиобластомы головного и спинного мозга

Эти доброкачественные опухоли состоят из аномальных кровеносных сосудов и встречаются примерно у 60–80% людей с синдромом фон Хиппеля-Линдау, чаще всего в мозжечке (задняя часть головного мозга), стволе головного мозга и спинном мозге. Обычно они появляются в возрасте от двадцати до тридцати лет.

Хотя они не распространяются, они вызывают серьезные проблемы, разрастаясь в ограниченном пространстве и сдавливая головной или спинной мозг, а также образуя рядом с ними заполненные жидкостью кисты, которые увеличиваются в размерах быстрее, чем сама опухоль. Симптомы зависят от локализации и включают головную боль, неустойчивость, нарушение координации движений, слабость или онемение. Эти опухоли и их осложнения являются одной из основных причин смерти при синдроме фон Хиппеля-Линдау, поэтому визуализация головного и спинного мозга имеет центральное значение для наблюдения.

Гемангиобластомы сетчатки

Аналогичные опухоли обнаруживаются на задней части глаза примерно у 50–80% носителей мутации и часто являются самым ранним признаком заболевания, иногда появляясь в детстве. Зачастую их выявляют во время планового офтальмологического осмотра, еще до появления симптомов.

Раннее выявление имеет важное значение. Небольшие гемангиобластомы сетчатки можно лечить лазером или криотерапией до того, как они повредят зрение, в то время как более крупные могут вызвать кровотечение, отслоение сетчатки и необратимую потерю зрения. Это один из самых ярких примеров в медицине, когда наблюдение предотвращает инвалидность, а не просто выявляет заболевание.

Рак почек и кисты почек

Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома развивается примерно у 30–70% людей с синдромом фон Хиппеля-Линдау, обычно начиная с 30-35 лет, по сравнению с пожизненным риском менее 2% в общей популяции. Как и другие опухоли при этом заболевании, они, как правило, множественные и поражают обе почки, а новые продолжают появляться в течение всей жизни. Кисты почек встречаются крайне часто и, как правило, безвредны.

Рак почки является одной из двух основных причин смерти при синдроме фон Хиппеля-Линдау, и методы его лечения напрямую связаны с тем, что он часто рецидивирует. Удаление почки при первой опухоли привело бы к диализу в течение нескольких десятилетий, поэтому за небольшими опухолями ведется наблюдение, а лечение планируется с учетом времени.

Феохромоцитома

Эти опухоли надпочечников встречаются примерно у 10–20% носителей мутации, хотя в некоторых семьях этот показатель значительно выше. Они выделяют гормоны, вызывающие приступы повышенного кровяного давления, головную боль, потливость и учащенное сердцебиение, и анализы крови или мочи часто позволяют обнаружить их до появления симптомов.

При синдроме фон Хиппеля-Линдау они появляются раньше, чем большинство других опухолей, в среднем в возрасте от 12 до 30 лет, и у детей могут быть первым признаком заболевания. Родственные опухоли, называемые параганглиомами, также могут возникать вне надпочечников. Невыявленная феохромоцитома может вызвать опасное повышение артериального давления во время операции или беременности, поэтому ее необходимо проверить перед планированием любой операции.

Опухоли и кисты поджелудочной железы

В поджелудочной железе происходят два совершенно разных процесса. Серозные кистаденомы и простые кисты являются распространенными, доброкачественными и, как правило, не требуют лечения. Хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли встречаются примерно в 10–17% случаев и могут распространяться, поэтому за ними наблюдают и лечат, когда они достигают определенного размера.

Другие опухоли

  • Опухоли эндолимфатического мешка — Медленно растущие опухоли внутреннего уха, встречающиеся примерно в 10% случаев, могут вызывать потерю слуха, звон в ушах и головокружение. Потеря слуха, вызванная этими опухолями, часто необратима, поэтому врачи незамедлительно обследуют носителей вируса при появлении любых новых симптомов, связанных со слухом.
  • Кистаденомы придатка яичка и широкой связки яичка — Доброкачественные новообразования вблизи яичка у мужчин и вблизи яичника у женщин. Они часто встречаются при синдроме фон Хиппеля-Линдау и редко вызывают проблемы, хотя иногда могут влиять на фертильность у мужчин, если поражены обе стороны.

Как оценивается пожизненный риск и почему эти показатели различаются.

Общая пенетрантность при синдроме фон Хиппеля-Линдау действительно очень высока. Практически у каждого носителя мутации, вызывающей синдром фон Хиппеля-Линдау , развивается хотя бы один из симптомов, при этом первая опухоль обычно появляется в середине двадцатых годов, а пенетрантность приближается к 100% к 60-75 годам. В отличие от большинства заболеваний в этой области, этот показатель существенно не снизился по мере расширения спектра тестирования.

Существенно различается то, какие именно опухоли развиваются, и здесь синдром фон Хиппеля-Линдау отличается от большинства наследственных синдромов полезным образом: конкретное изменение гена достаточно хорошо предсказывает картину развития заболевания. Традиционно семьи делятся на типы в зависимости от того, возникает ли феохромоцитома:

  • Тип 1 — Гемангиобластомы, рак почек и опухоли поджелудочной железы, с низким риском развития феохромоцитомы. Обычно вызываются изменениями, которые удаляют или укорачивают ген.
  • Тип 2 — Феохромоцитома является характерным признаком. Обычно она вызвана изменениями одной буквы в названии. Эта группа подразделяется далее в зависимости от того, низкий ли риск развития рака почки (тип 2A), высокий (тип 2B) или феохромоцитома возникает практически изолированно (тип 2C).

Эти категории помогают определить, на что следует обращать внимание, но они недостаточно точны для сужения круга наблюдения. В разных семьях с одинаковыми изменениями могут наблюдаться разные случаи, поэтому наблюдение охватывает все органы, подверженные риску, у всех людей.

Еще два момента влияют на то, как интерпретировать эти цифры. Указанные диапазоны для отдельных опухолей достаточно широки, отчасти потому, что чувствительные методы визуализации позволяют обнаружить небольшие поражения, которые в более ранних исследованиях не были бы учтены. Кроме того, эти цифры описывают естественное течение заболевания. Медианная выживаемость при синдроме фон Хиппеля-Линдау исторически составляла около 60-66 лет, в основном за счет гемангиобластом головного мозга и рака почек, а программы наблюдения и белзутифан появились достаточно недавно, поэтому их полное влияние на этот показатель еще неизвестно.

Кого следует тестировать?

Генетическое тестирование на синдром фон Хиппеля-Линдау обычно предлагается в следующих случаях:

  • Диагностирована гемангиобластома. В головном мозге, спинном мозге или сетчатке глаза, в любом возрасте. Эти опухоли встречаются настолько редко, что даже единичный случай становится поводом для проведения обследования.
  • Светлоклеточная почечноклеточная карцинома возникает в молодом возрасте. (обычно у лиц моложе 46 лет), поражает обе почки или встречается в сочетании с наследственной предрасположенностью.
  • Диагностирована феохромоцитома. в любом возрасте, особенно если заболевание двустороннее, встречается у детей или сопровождается другими признаками синдрома фон Хиппеля-Линдау.
  • Обнаружена опухоль эндолимфатического мешка.или присутствуют множественные нейроэндокринные опухоли или кисты поджелудочной железы.
  • В этой семье уже выявлено известное изменение гена.

Примерно у 20% людей с синдромом фон Хиппеля-Линдау наблюдается не наследственное, а новое изменение гена, поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз.

Как проводится тест

Для проведения анализа зародышевой линии используется образец крови или слюны, в котором исследуется ДНК человека, с которой он родился. Лаборатория секвенирует ген VHL с помощью секвенирования нового поколения и метода, который выявляет крупные делеции, поскольку значительная часть изменений в гене VHL затрагивает отсутствующие участки гена, а не изменения отдельных букв. Тестирование выявляет изменения почти у всех людей, соответствующих клиническим критериям.

У некоторых людей изменения присутствуют только в части клеток, это называется мозаицизмом, который может проявлять признаки синдрома фон Хиппеля-Линдау, в то время как стандартный анализ крови показывает нормальные результаты или выявляет изменения на более низком уровне, чем ожидалось. Когда клиническая картина убедительна, а анализ крови отрицателен, более чувствительные методы исследования или исследование опухолевой ткани могут уточнить результат.

Как представляются результаты

  • Патогенный или предположительно патогенный вариант — Изменение, которое, как известно или ожидается, приведет к прекращению работы гена. Это подтверждает синдром фон Хиппеля-Линдау.
  • Вариант неопределенного значения — Было обнаружено изменение, но его последствия неизвестны. не Положительный результат. Лечение проводится так, как если бы результат был отрицательным, с мониторингом, основанным на клинической картине и семейном анамнезе, и никогда не является основанием для профилактического хирургического вмешательства. Наша статья о варианты неопределенного значения Подробно объясняет этот результат.
  • Доброкачественный или предположительно доброкачественный вариант — Безобидное различие, о котором обычно не сообщают.
  • Вариант не выявлен — Изменений в гене обнаружено не было.

Что означает результат

Патогенный или предположительно патогенный вариант подтверждает синдром фон Хиппеля-Линдау и запускает пожизненное наблюдение за несколькими органами. У каждого ребенка, брата, сестры и родителя есть 50% вероятность быть носителем того же изменения.

Отрицательный результат означает две разные вещи:

  • Истинный отрицательный результат — В вашей семье уже известно о наличии определенного изменения, и ваш тест показал отрицательный результат именно на это изменение. Вы не унаследовали его, вам не требуется наблюдение за синдромом фон Хиппеля-Линдау, и ваши дети не могут унаследовать его от вас. В семьях, где есть случаи синдрома фон Хиппеля-Линдау, этот результат освобождает человека от многолетних ежегодных обследований и осмотров глаз.
  • Неинформативный негатив — Никаких изменений в генах членов семьи выявлено не было. Поскольку тестирование выявляет изменения почти у всех, кто действительно страдает синдромом фон Хиппеля-Линдау, отрицательный результат у человека с явными признаками заболевания повышает вероятность мозаицизма или другого заболевания. Ряд других наследственных заболеваний вызывает рак почек или феохромоцитому, и тестирование обычно включает проверку этих генов.

Герминальные и соматические изменения VHL

Изменение зародышевой линии присутствует в ДНК человека, с которым он родился, существует в каждой клетке и может передаваться детям. Это и есть синдром.

Соматические изменения возникают в опухоли при жизни, существуют только в опухолевых клетках и не передаются по наследству.

Это различие имеет необычайно большое значение для синдрома фон Хиппеля-Линдау (VHL) , поскольку соматические изменения VHL обнаруживаются в подавляющем большинстве обычных светлоклеточных карцином почек . Потеря этого гена в опухоли является обычным первым этапом развития этого рака, независимо от того, было ли что-либо унаследовано от предков. Поэтому патологическое заключение или панель секвенирования опухоли, описывающие изменение VHL в раке почки, являются ожидаемым результатом и не указывают на синдром. На синдром VHL указывает характер заболевания: опухоли более чем в одном органе, рак обеих почек, молодой возраст на момент постановки диагноза или гемангиобластома в любом органе.

Наблюдение и управление

Наблюдение за пациентами с синдромом фон Хиппеля-Линдау длится всю жизнь, охватывает несколько органов и начинается в детстве. Это существенно изменило течение заболевания: опухоли, которые раньше вызывали необратимые повреждения, теперь часто обнаруживаются на ранних стадиях, когда их еще можно лечить.

Что включает в себя наблюдение

  • Осмотр глаз — Ежегодно, начиная с раннего детства, как правило, в возрасте от одного до пяти лет. Это самое раннее начало наблюдения, поскольку опухоли сетчатки появляются в молодом возрасте, и раннее лечение позволяет сохранить зрение.
  • Измерение артериального давления и уровня гормонов надпочечников — Ежегодно, начиная примерно с пятилетнего возраста, для выявления феохромоцитомы до того, как она вызовет проблемы.
  • МРТ головного мозга и позвоночника — Начиная с подросткового возраста, каждые один-два года.
  • МРТ брюшной полости — Начиная с подросткового возраста, обследование проводится каждые один-два года и охватывает почки, надпочечники и поджелудочную железу. МРТ предпочтительнее КТ из-за количества обследований, проводимых в течение жизни.
  • Оценка слуха — Периодически, при появлении изменений слуха или головокружения, проводится визуализация внутреннего уха.

Это значительный объем медицинского наблюдения, начиная с детства. При обследовании часто обнаруживаются небольшие очаги поражения, за которыми затем наблюдают, а не лечат, и жизнь с известными опухолями, которые находятся под наблюдением, а не удаляются, сама по себе является сложной. Центры, имеющие опыт работы с синдромом фон Хиппеля-Линдау, как правило, лучше подготовлены к оценке того, какие результаты требуют принятия мер.

Правило трех сантиметров для почки

Лечение опухолей почек при синдроме фон Хиппеля-Линдау основано на принципе, который удивляет людей, привыкших слышать, что рак следует удалять незамедлительно. За небольшими опухолями ведется наблюдение , и операция обычно проводится, когда самая большая достигает размера около 3 см.

Обоснование основано на двух наблюдениях. Опухоли меньшего размера крайне редко распространяются, и новые опухоли продолжают появляться на протяжении всей жизни. Операция по удалению каждой небольшой опухоли означала бы повторные хирургические вмешательства и прогрессирующую потерю функции почек, заканчивающуюся диализом. Доказано, что ожидание до достижения размера 3 см, а затем удаление опухоли с сохранением как можно большей части почки, позволяет контролировать рак и сохранять функцию почек в течение десятилетий. Информирование о том, что за известным раком ведется наблюдение, вызывает тревогу, и понимание причин облегчает жизнь.

Лечение других опухолей

  • Гемангиобластомы — Лечение начинается, когда опухоли вызывают симптомы или увеличиваются в размерах, обычно с помощью хирургического вмешательства, иногда с помощью целенаправленной лучевой терапии. Те опухоли, которые обнаруживаются при сканировании и не вызывают симптомов, обычно находятся под наблюдением, поскольку многие из них остаются стабильными в течение многих лет.
  • Опухоли сетчатки — На ранних стадиях проводилось лечение лазером или криотерапией.
  • Феохромоцитома - Опухоль удаляется хирургическим путем, при этом хирург стремится сохранить часть надпочечника, поскольку эти опухоли часто поражают обе стороны, и потеря обеих желез означает пожизненную заместительную терапию стероидами.
  • Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы — За ними наблюдают в раннем возрасте, а лечение рассматривается по мере их роста.

Белзутифан

Белзутифан — это таблетка, блокирующая HIF, белок, который накапливается при нарушении работы гена VHL . Он одобрен для лечения взрослых с синдромом VHL, нуждающихся в лечении рака почек, гемангиобластом головного или спинного мозга или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, при которых не требуется немедленное хирургическое вмешательство.

Примечательно, что это лекарство лечит сразу несколько опухолей и может уменьшить их размер без хирургического вмешательства. В ходе испытаний, которые привели к одобрению препарата, примерно у половины участников наблюдалось значительное уменьшение размеров опухолей почек, а также отмечались положительные результаты при лечении гемангиобластом и опухолей поджелудочной железы. Для заболевания, при котором людям исторически приходилось неоднократно подвергаться хирургическому вмешательству на нескольких органах, лекарство, снижающее необходимость в некоторых из этих операций, является значимым изменением.

Это не лекарство от всех болезней, и у него есть побочные эффекты, включая анемию и усталость, которые требуют наблюдения. Его долгосрочная роль, в том числе вопрос о более раннем начале лечения, все еще изучается. Ваша команда сможет сказать вам, подходит ли это лечение в вашей ситуации и имеете ли вы право на участие в клиническом исследовании.

Проверка членов семьи

Синдром фон Хиппеля-Линдау наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть его вызывает наличие одной измененной копии гена. У каждого ребенка, брата, сестры и родителя носителя гена есть 50% шанс нести это же изменение, и оно передается как от отца, так и от матери.

После выявления конкретного изменения родственники проходят тестирование на наличие именно этого изменения с помощью каскадного тестирования.

Детям проводят обследование в младенческом или раннем детском возрасте. Причина в том, что наблюдение за детьми с синдромом фон Хиппеля-Линдау начинается раньше, чем при почти любом другом наследственном раковом синдроме: осмотры глаз начинаются примерно в возрасте от одного до пяти лет, а феохромоцитома была обнаружена у детей младше десяти лет. Ребенку, являющемуся носителем мутации, необходимы ежегодные осмотры глаз, начиная с дошкольного возраста, а ребенку с отрицательным результатом теста осмотр не требуется. Часто обследование проводится вскоре после рождения, если известно, что один из родителей является носителем мутации.

Поскольку примерно в 20% случаев заболевание возникает в результате изменения нового гена, родители больного часто остаются здоровыми. Тем не менее, может быть предложено тестирование, так как иногда родитель может быть носителем изменения лишь в некоторых своих клетках.

Женщины, планирующие завести ребенка, иногда спрашивают, можно ли избежать изменений в их детях. Преимплантационное генетическое тестирование, при котором эмбрионы, созданные с помощью ЭКО, проверяются перед переносом, и пренатальное тестирование доступны во многих местах. Генетическая служба и специалист по лечению бесплодия могут совместно обсудить эти варианты.

Что будет дальше

Для человека, которому недавно поставили диагноз , первым шагом является полное обследование всех пораженных органов, поскольку на момент постановки диагноза часто поражено уже более одного органа. Затем составляется график наблюдения, а также направляется пациент на обследование членов семьи.

Для носителя, выявленного в результате семейного тестирования , задача состоит в том, чтобы составить этот график и придерживаться его на протяжении десятилетий.

В лечении участвует необычайно широкий круг специалистов, включая нейрохирургов, офтальмологов, урологов, эндокринологов, отоларингологов, онкологов и генетиков. Координация их работы достаточно сложна, поэтому направление в специализированный центр по лечению синдрома фон Хиппеля-Линдау крайне желательно, если таковой имеется, и результаты лечения лучше в центрах, которые регулярно сталкиваются с этим заболеванием.

Жизнь с синдромом фон Хиппеля-Линдау означает постоянное взаимодействие с системой здравоохранения с детства, часто в период, когда уже имеются опухоли, за которыми ведется наблюдение. Опытные центры предоставляют психологическую поддержку в рамках лечения, а организация VHL Alliance и аналогичные организации помогают семьям находить друг друга и ведут списки специализированных центров.

Вопросы к врачу

  • Какой именно ВХЛ Были обнаружены изменения, и указывают ли они на определенную закономерность развития опухолей?
  • Какие из моих органов в данный момент поражены, а за какими ведется наблюдение?
  • Какой график обследований вы бы порекомендовали, и какие анализы мне нужно будет сдавать каждый год?
  • Будут ли мои обследования проводиться с использованием МРТ вместо КТ, учитывая, сколько таких обследований мне предстоит пройти за всю жизнь?
  • Если обнаружена опухоль почки, каковы её размеры, и при каких размерах вы бы рассматривали возможность её лечения?
  • Почему опухоль наблюдают, а не удаляют?
  • Проверял ли меня офтальмолог, знакомый с этим заболеванием?
  • Проходила ли я обследование на феохромоцитому, и следует ли повторить его перед любой операцией или беременностью?
  • Подойдет ли мне Belzutifan, и что он будет собой представлять?
  • Мне следует обратиться в специализированный центр по лечению синдрома фон Хиппеля-Линдау?
  • Кого из моих родственников следует обследовать, и в каком возрасте следует обследовать моих детей?
  • Какая слежка потребуется моим детям и когда она начнётся?
  • Какие репродуктивные возможности доступны, если я хочу избежать передачи этого заболевания?
  • Доступна ли моей семье психологическая поддержка или организация для пациентов?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?