Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, позитивная по вирусу Эпштейна-Барр: понимание результатов патологоанатомического исследования.

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
21 апреля 2026

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (EBV-позитивная ДЛКЛ) Это агрессивный рак крови, который начинается в В-клетки — белые кровяные клетки, которые помогают организму бороться с инфекциями, вырабатывая антитела. Это специфический подтип диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, определяемый наличием Вирус Эпштейна-Барр (EBV) внутри лимфомных клеток. Вирус Эпштейна-Барр (EBV) — чрезвычайно распространенный вирус; большинство людей заражаются им в детстве или в раннем взрослом возрасте, где он обычно вызывает мононуклеоз («моно»), а затем незаметно сохраняется в организме на протяжении всей жизни, не вызывая проблем. В редких случаях EBV может ускользнуть от иммунного надзора и напрямую способствовать развитию лимфомы. EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) ранее называлась «EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома пожилых людей», но это название было изменено, поскольку теперь известно, что заболевание встречается не только у пожилых людей, но и у любого человека, чья иммунная система не способна адекватно контролировать В-клетки, инфицированные EBV. Эта статья поможет вам понять результаты вашего патологического исследования, значение каждого термина и почему это важно для вашего лечения.

У кого развивается EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома?

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома развивается, когда иммунная система теряет способность контролировать EBV-инфицированные В-клетки, что позволяет им размножаться и накапливать дополнительные генетические изменения, приводящие к лимфоме. Эта потеря иммунного контроля происходит в двух основных случаях.

Наиболее распространенная настройка — возрастное иммунное старение,  Постепенное естественное ослабление иммунной функции, происходящее с возрастом. У пожилых людей способность иммунной системы распознавать и уничтожать клетки, инфицированные вирусом Эпштейна-Барр, со временем снижается, поэтому EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома чаще всего диагностируется у людей старше 50 лет, при этом средний возраст постановки диагноза составляет приблизительно 65–70 лет. Риск прогрессивно возрастает с возрастом.

Вторая настройка — приобретенный иммунодефицитОслабление иммунной системы, вызванное определенным заболеванием или лечением, а не только старением. К таким заболеваниям относятся ВИЧ-инфекция (особенно с низким уровнем CD4), трансплантация органов (где иммуносупрессивные препараты используются для предотвращения отторжения), некоторые аутоиммунные заболевания, леченные иммуносупрессивными препаратами, и другие состояния, нарушающие Т-клеточный надзор. У пациентов с ослабленным иммунитетом EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома может развиться в любом возрасте. Пациенты в этом случае могут быть классифицированы как лимфопролиферативное заболевание, связанное с иммунодефицитом, а не как стандартная EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, и это различие имеет значение для лечения, в том числе для того, может ли снижение иммуносупрессии помочь контролировать лимфому.

Какие симптомы наблюдаются при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, вызванной вирусом Эпштейна-Барр?

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома обычно проявляется быстро увеличивающимися отечными образованиями. лимфатический узел В шее, подмышечных впадинах или паху, а также в виде новообразований в других органах, где развилась лимфома. Поскольку EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома обычно возникает в экстранодальных областях — органах и тканях вне лимфатических узлов, — симптомы могут отражать поражение легких (кашель, одышка), желудочно-кишечного тракта (боль в животе, кровотечение, тошнота), кожи (узлы или язвенные образования) или печени.

Общие конституциональные симптомы — так называемые В-симптомы — являются выраженными и распространенными при этом заболевании. К ним относятся лихорадка (особенно стойкая или рецидивирующая лихорадка без явной инфекции), обильная ночная потливость и значительная непреднамеренная потеря веса более чем на 10% за шесть месяцев. Также часто встречается усталость. Сочетание быстрорастущих образований с выраженными В-симптомами часто приводит к быстрому обращению пациентов к врачу.

У пожилых пациентов или пациентов с сопутствующими заболеваниями заболевание может быть первоначально ошибочно принято за инфекцию или воспалительное состояние, прежде чем биопсия подтвердит диагноз. Поскольку EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является агрессивной лимфомой, симптомы могут быстро ухудшаться в течение нескольких недель, поэтому своевременная диагностика и лечение имеют важное значение.

Что вызывает EBV-позитивную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому?

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) вызывается сочетанием EBV-инфекции и недостаточного иммунного контроля над инфицированными В-клетками. Понимание этого двухкомпонентного механизма помогает объяснить как то, кто заболевает этим заболеванием, так и почему лечение иммунодефицита — если он присутствует — иногда может помочь.

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) — один из самых распространенных вирусов в мире, поражающий более 90% взрослого населения планеты. После первичного инфицирования EBV устанавливает пожизненную латентную инфекцию внутри B-клеток — это означает, что вирус остается в спящем состоянии внутри клеток, вырабатывая очень мало вирусных белков. У здоровых людей иммунная система постоянно отслеживает наличие инфицированных EBV клеток и строго контролирует их, предотвращая аномальное размножение. Этот иммунный надзор зависит от специфической популяции Т-клеток (другой тип иммунных клеток), которые распознают и уничтожают инфицированные EBV B-клетки при активации.

Когда контроль со стороны Т-клеток нарушается — из-за старения, иммунодепрессии или заболевания — инфицированные вирусом Эпштейна-Барр (EBV) В-клетки могут выйти из-под этого контроля и начать делиться. Внутри этих пролиферирующих В-клеток EBV активирует несколько генов, которые предотвращают гибель инфицированной клетки в нужный момент и способствуют ее дальнейшему росту. Со временем пролиферирующие инфицированные EBV В-клетки накапливают дополнительные генетические мутации, и часть из них трансформируется в крупные, агрессивные лимфомные клетки, которые определяют EBV-позитивную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL).

Заболевание не заразно — вирус Эпштейна-Барр (EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома) не передается другим людям, и сам вирус EBV уже присутствует у большинства взрослых. Развитие лимфомы отражает сбой в работе иммунной системы, а не новую или необычную инфекцию.

Как ставится диагноз?

Диагноз EBV-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы требует исследования тканей и не может быть поставлен только на основании клинических данных, анализов крови или методов визуализации. биопсия Для исследования увеличенного лимфатического узла или другого пораженного участка требуется эксцизионная биопсия. При наличии возможности предпочтительнее использовать эксцизионную биопсию — удаление всего лимфатического узла, поскольку она обеспечивает наибольшее количество ткани и наилучшим образом сохраняет архитектурные особенности, которые помогают в диагностике. Пункционная биопсия обычно используется, когда эксцизионная биопсия нецелесообразна, и, как правило, является достаточной.

патолог Исследует ткань под микроскопом, а затем проводит ряд лабораторных анализов, включая: иммуногистохимия (ИГХ) и ЭБЕР Гибридизация in situ — для подтверждения диагноза и характеристики лимфомы. Наличие вируса Эпштейна-Барр (EBV) в лимфомных клетках, выявляемое с помощью теста EBER, является определяющим признаком, отличающим EBV-позитивную диффузную крупноклеточную лимфому (DLBCL) от стандартной (EBV-негативной) DLBCL, и необходимо для постановки этого диагноза. Дополнительные молекулярные исследования, включая РЫБА При генных перестройках может быть проведена в отдельных случаях. После подтверждения диагноза для определения стадии заболевания используются ПЭТ/КТ, анализы крови, включая ЛДГ, и биопсия костного мозга.

Как выглядит EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома под микроскопом?

Под микроскопом EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДЛКЛ) имеет много общих черт со стандартной ДЛКЛ, но обладает и некоторыми отличительными характеристиками. Опухоль состоит из крупных, аномально выглядящих В-клеток с выраженными ядрами — содержащими ДНК компартментами клетки — которые заметно увеличены и имеют неправильную форму. Эти крупные клетки растут пластами или диффузными скоплениями, замещая и разрушая нормальную архитектуру лимфатического узла или другой ткани, так что первоначальная структура органа в значительной степени или полностью утрачивается.

Большие площади географический некроз Внутри опухоли часто наблюдаются участки мертвой ткани, имеющие географические, картографические очертания. Это отражает быстрый, агрессивный рост лимфомы, опережающий ее кровоснабжение, а также разрушительное воздействие вызванной вирусом Эпштейна-Барр пролиферации на окружающие ткани.

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома классифицируется на два морфологических типа в зависимости от внешнего вида фоновой ткани:

  • Полиморфный паттерн — Крупные аномальные B-клетки рассеяны на фоне большого количества нераковых иммунных клеток, включая мелкие. лимфоциты, плазменные клетки, гистиоцитыа иногда и эозинофилы. Этот фон отражает реактивный иммунный ответ организма на лимфому. Полиморфный паттерн может напоминать лимфому Ходжкина под микроскопом.
  • Мономорфный узор — Крупные аномальные B-клетки разрастаются плотными пластами, при этом на заднем плане практически отсутствуют реактивные иммунные клетки. Под микроскопом такая картина более однозначно идентифицируется как крупноклеточная B-клеточная лимфома.

В некоторых случаях — особенно при полиморфном типе — аномальные B-клетки очень похожи на клетки Рида-Штернберга и их варианты, определяющие... классическая лимфома ХоджкинаЭти клетки называются клетками, подобными клеткам Ходжкина/Рида-Штернберга (HRS-подобными). Несмотря на это сходство, EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) не является формой лимфомы Ходжкина — это различие подтверждается иммуногистохимическим исследованием, которое показывает профиль белков В-клеток, сильно отличающийся от лимфомы Ходжкина. Наличие HRS-подобных клеток в заключении о DLBCL не означает наличие лимфомы Ходжкина.

Результаты иммуногистохимии

Иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) — это лабораторный тест, проводимый на биопсийном материале с использованием специально подготовленных антител для обнаружения специфических белков внутри клеток. Каждое антитело вызывает видимое изменение цвета в месте расположения целевого белка, которое патолог может увидеть под микроскопом. При EBV-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ДЛКЛ) ИГХ выполняет две основные функции: подтверждает, что лимфомные клетки являются В-клетками (а не Т-клетками или клетками лимфомы Ходжкина), и характеризует особенности лимфомы, включая экспрессию CD30 и классификацию клеток-источников, что может иметь значение для лечения. Каждый результат сообщается как положительный (белок присутствует) или отрицательный (белок отсутствует).

  • CD20, CD19, CD79a, PAX5 — Положительный. Это пан-В-клеточные маркеры, подтверждающие, что лимфомные клетки являются В-клетками. CD20 также является мишенью ритуксимаба, антитела, входящего в большинство схем лечения этого заболевания.
  • CD30 — Положительный Во многих случаях (приблизительно 40–80%). CD30 — это белок, экспрессируемый на активированных лимфоидных клетках, и он сильно экспрессируется при классической лимфоме Ходжкина. Его экспрессия в EBV-позитивной ДЛБЛ является одной из особенностей, которая может морфологически приводить к сходству с лимфомой Ходжкина. Положительная экспрессия CD30 также имеет клиническое значение, поскольку она является мишенью брентуксимаба ведотина — таргетной терапии антителами, которая доставляет химиотерапевтические препараты непосредственно к CD30-позитивным клеткам. Вопрос о роли брентуксимаба ведотина при EBV-позитивной ДЛБЛ является областью продолжающихся исследований.
  • CD3CD5 — отрицательный. Это маркеры Т-клеток, которые отсутствуют в EBV-позитивной ДЛБКЛ, что подтверждает, что опухоль не имеет Т-клеточного происхождения.
  • LMP1 (латентный мембранный белок 1) — Положительный результат В некоторых случаях. LMP1 — это вирусный белок, вырабатываемый вирусом Эпштейна-Барр внутри инфицированных клеток, и его можно обнаружить с помощью иммуногистохимического анализа. Его присутствие в опухолевых клетках является дополнительным доказательством инфекции вирусом Эпштейна-Барр, дополняя тестирование EBER.
  • MUM1/IRF4 — Положительный результат В большинстве случаев. MUM1 — это маркер, ассоциированный с В-клетками позднего и постгерминативного центров. Его экспрессия, наряду с другими маркерами, способствует классификации EBV-позитивной ДЛБЛ с использованием алгоритм Ганса (Смотри ниже).
  • BCL2 и MYC белок — переменная величина. При одновременной повышенной экспрессии эти белки, как правило, ассоциируются с более агрессивным течением диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (фенотип двойной экспрессии). Их экспрессия оценивается и указывается в патологическом заключении.

Исходная ячейка: алгоритм Ханса

При стандартной ДЛБКЛ алгоритм Ганса Этот метод используется для классификации лимфомы как герминогенной B-клеточной (GCB) или активированной B-клеточной (non-GCB/ABC) на основе результатов иммуногистохимического исследования (ИГХ) на CD10, BCL6 и MUM1. Большинство случаев EBV-позитивной ДЛБЛ относятся к не-GCB (активированной B-клеточной) по алгоритму Ханса. Эта классификация способствует пониманию биологии лимфомы и указывается в патологическом заключении, но в настоящее время она не меняет подход к первоначальному лечению EBV-позитивной ДЛБЛ так, как это могло бы происходить при стандартной ДЛБЛ.

тестирование EBER

Метод гибридизации in situ EBER — это тест, используемый для подтверждения инфекции вирусом Эпштейна-Барр (EBV) в лимфомных клетках, и именно он позволяет поставить диагноз «EBV-положительный». EBER расшифровывается как Малые РНК, кодируемые вирусом Эпштейна-Барра — небольшие генетические молекулы, которые вирус Эпштейна-Барр (EBV) непрерывно производит внутри инфицированных клеток на протяжении всего своего латентного состояния. Поскольку EBER вырабатывается в очень больших количествах внутри EBV-инфицированных клеток, его легко обнаружить с помощью чувствительного зондового теста, применяемого непосредственно к биопсийной ткани. Положительный результат EBER указывает на присутствие EBV в лимфомных клетках — это определяющий признак диагноза. Отрицательный результат EBER будет указывать на отсутствие EBV, и диагноз будет переклассифицирован как стандартная (EBV-отрицательная) диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).

Положительный результат теста на EBER необходимо подтвердить в самих крупных лимфомных клетках, а не только в мелких фоновых лимфоцитах, которые могут быть инфицированы вирусом Эпштейна-Барр в любой ткани в рамках нормальной латентной инфекции. Патолог специально оценивает, являются ли крупные аномальные B-клетки (фактически опухолевые клетки) EBER-положительными.

FISH-тестирование

РЫБА Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — это молекулярный тест, который выявляет специфические хромосомные изменения — перестройки, при которых фрагмент ДНК отрывается от своего нормального положения на одной хромосоме и присоединяется в другом месте, помещая ген в аномальный контекст, который может способствовать развитию рака. При EBV-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL) FISH проводится для выявления перестроек в генах MYC, BCL2 и BCL6. Это важно, поскольку если одновременно обнаруживаются перестройки генов MYC и BCL2, диагноз меняется на... Высокозлокачественная В-клеточная лимфома с перестройками генов MYC и BCL2 (Лимфома с двойным поражением) — это отдельное и более агрессивное заболевание, требующее иного лечения. Поэтому подтверждение наличия или отсутствия этих перестроек является важной частью полного обследования.

Инсценировка

Стадирование EBV-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) проводится с использованием Луганской классификации на основе ПЭТ/КТ-изображений и биопсии костного мозга. Стадирование определяет степень распространения лимфомы и имеет важное значение для планирования лечения.

  • Этап I — Поражен один лимфатический узел или один внеузловой участок.
  • Этап II — Два или более лимфатических узла на одной стороне диафрагмы, или один внеузловой участок с поражением региональных лимфатических узлов на той же стороне.
  • Этап III — В поражение вовлечены лимфатические узлы по обеим сторонам диафрагмы.
  • Четвертая стадия — Помимо лимфатических узлов, лимфома распространилась на один или несколько внеузловых органов, таких как костный мозг, печень или легкие.

Поскольку EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДЛКЛ) часто поражает внеузловые участки и, как правило, проявляется в виде распространенного заболевания, многим пациентам диагноз ставится на III или IV стадии. Международный прогностический индекс (ИПИ), который объединяет возраст, функциональный статус (способность выполнять повседневные действия), уровень ЛДГ, стадию и количество пораженных внеузловых участков, используется наряду со стадией для оценки прогноза и определения интенсивности лечения.

Каков прогноз?

EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДЛКЛ) — это агрессивная лимфома, и общие результаты лечения несколько менее благоприятны, чем при EBV-негативной ДЛКЛ при стандартной химиотерапии R-CHOP. Пятилетняя общая выживаемость в большинстве опубликованных исследований составляет приблизительно 40–60%, по сравнению с 60–70% для стандартной ДЛКЛ, хотя результаты значительно различаются в зависимости от клинического контекста. У пациентов с высокими показателями IPI, запущенной стадией, выраженными симптомами B-клетки или очень высоким уровнем ЛДГ при постановке диагноза, как правило, наблюдаются менее благоприятные результаты.

У пациентов с EBV-позитивной диффузной крупноклеточной лимфомой (ДЛКЛ), развивающейся на фоне ятрогенной иммуносупрессии — например, после трансплантации органов или иммуносупрессивной терапии при аутоиммунном заболевании — снижение иммуносупрессии (если это безопасно с медицинской точки зрения) может в некоторых случаях привести к частичной или полной регрессии лимфомы без химиотерапии. Эта стратегия снижения иммуносупрессии уникальна для данной клинической ситуации и не применима к возрастной EBV-позитивной ДЛКЛ. Ваша лечащая команда оценит, подходит ли этот подход в вашей ситуации.

Реакция на начальное лечение является наиболее важным прогностическим фактором долгосрочного исхода. Пациенты, у которых после лечения достигается полный метаболический ответ (отсутствие обнаруживаемой лимфомной активности на ПЭТ/КТ), имеют значительно лучший прогноз, чем пациенты с остаточной болезнью.

Что происходит после постановки диагноза?

Поскольку EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома является агрессивным заболеванием, лечение обычно начинается в течение одной-двух недель после постановки диагноза. Большинство пациентов направляются к гематологу или онкологу-лимфологу.

Стандартным методом лечения первой линии при EBV-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме является Р-ЧОП (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) — та же самая схема химиоиммунотерапии, которая используется для стандартной ДЛБЛ. Лечение обычно проводится циклами (как правило, шестью циклами) каждые 21 день, внутривенно в стационаре или в амбулаторных условиях. Ритуксимаб воздействует на CD20, который экспрессируется на клетках лимфомы, в то время как химиотерапевтические препараты действуют совместно, уничтожая быстро делящиеся клетки.

Вопрос о том, следует ли вводить EBV-положительный результат для изменения стандартного подхода R-CHOP — например, для использования более интенсивной схемы лечения, такой как DA-EPOCH-R — остается предметом постоянных исследований, и практика в разных центрах различается. Пациентам с неблагоприятными признаками, такими как очень высокий Ki-67, высокий балл IPI, гиперэкспрессия MYC или двойной экспрессионный статус, могут быть предложены более интенсивные схемы лечения или участие в клинических исследованиях. Профилактика поражения ЦНС (центральной нервной системы) — лечение, предотвращающее распространение лимфомы в головной мозг и спинномозговую жидкость — может быть рекомендована пациентам со специфическими факторами высокого риска, включая высокий балл IPI и определенные внеузловые очаги поражения.

У пациентов, заболевание которых возникает на фоне иммуносупрессии после трансплантации органов, снижение иммуносупрессии В качестве первого этапа, если это безопасно с медицинской точки зрения, применяется в сочетании с ритуксимабом, прежде чем переходить к полноценной химиотерапии, если ответ на лечение недостаточен.

Эффективность лечения оценивается с помощью ПЭТ/КТ-сканирования после нескольких циклов химиотерапии и по завершении лечения. Пациенты, достигшие полной метаболической ремиссии, находятся под наблюдением с помощью регулярных клинических обследований и визуализационных методов. Для пациентов с рецидивом или рефрактерным заболеванием в зависимости от возраста, состояния здоровья и степени распространения заболевания могут быть предложены схемы спасительной химиотерапии, аутологичная трансплантация стволовых клеток и CAR T-клеточная терапия.

Вопросы к врачу

  • Подтвердился ли положительный результат теста EBER в крупных опухолевых клетках, а не только в окружающих лимфоцитах?
  • У меня полиморфный или мономорфный тип клеток, и есть ли в биопсии клетки, похожие на клетки HRS?
  • Связана ли моя EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с моим возрастом и иммунной системой, или же она вызвана приемом иммунодепрессантов или каким-либо заболеванием?
  • Если я прохожу иммуносупрессивную терапию, безопасно ли снижать или прекращать её, и может ли это помочь при лимфоме?
  • Проводилось ли FISH-тестирование на перестройки генов MYC, BCL2 и BCL6, и были ли обнаружены какие-либо из них?
  • Является ли моя лимфома CD30-позитивной, и повлияет ли это на варианты лечения?
  • Какой у меня показатель IPI, и что он говорит об ожидаемом результате?
  • На какой стадии находится моя лимфома, и распространилась ли она на костный мозг или другие органы?
  • Является ли схема R-CHOP рекомендованным методом лечения, или вы рассматриваете более интенсивную схему?
  • Нужна ли мне профилактика поражения центральной нервной системы, и в какой форме?
  • Как вы оцените эффективность моего лечения и на каком этапе мне будет проведено ПЭТ/КТ-сканирование?
  • Существуют ли клинические испытания, которые мне следует рассмотреть?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?