Экстранодальная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой: понимание заключения патологоанатома.

Джейсон Вассерман MD PhD FRCPC и Александра Палига MD FRCPC
21 апреля 2026

Экстранодальная лимфома маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой — также называемая MALT-лимфомой или EMZL — это медленно развивающийся (индолентный) рак крови, который начинается в B-клетках, белых кровяных клетках, помогающих организму бороться с инфекциями. Слово «экстранодальный» означает, что лимфома возникает вне лимфоидной ткани. лимфатический узелВ тканях различных органов. «Маргинальная зона» обозначает специфический компартмент в нормальной лимфоидной ткани, из которого происходят лимфомные клетки. «Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой» (MALT) описывает небольшие скопления иммунных клеток, которые обычно присутствуют в слизистой оболочке многих органов — особенно желудка, кишечника, легких, слюнных желез и других слизистых поверхностей — и которые являются отправной точкой для развития этой лимфомы. MALT-лимфома является одним из наиболее распространенных типов лимфомы и может возникать во многих различных органах по всему телу. Несмотря на то, что она классифицируется как рак, в большинстве случаев она развивается очень медленно и остается локализованной в течение многих лет, а лечение — которое зависит от локализации и причины — часто оказывается весьма эффективным. Эта статья поможет вам понять результаты вашего патологического исследования, значение каждого термина и почему это важно для вашего лечения.

В каких частях тела обнаруживается MALT-лимфома?

MALT-лимфома может возникать практически в любом органе, содержащем слизистую или железистую ткань. Наиболее распространенными местами локализации являются желудок, ткани, окружающие глаз (глазные придатки), слюнные железы, легкие, щитовидная железа, кожа, молочная железа и тимус. Реже MALT-лимфома возникает в тонкой кишке, толстой кишке, мочевом пузыре, печени и других органах. Желудок является наиболее распространенным местом локализации, на него приходится приблизительно 30–40% всех случаев в мире. Конкретное место происхождения имеет значение, поскольку причины, подходы к лечению и прогноз могут существенно различаться в зависимости от локализации.

Каковы симптомы MALT-лимфомы?

У многих людей с MALT-лимфомой на момент постановки диагноза отсутствуют симптомы, и лимфома обнаруживается случайно — в ходе визуализационных исследований, эндоскопии или хирургического вмешательства, проводимого по другой причине. Если симптомы все же появляются, они зависят от пораженного органа.

В животСимптомы часто напоминают симптомы хронического гастрита или язвенной болезни желудка: боль или дискомфорт в верхней части живота, чувство жжения, тошнота, быстрое насыщение или, иногда, кровотечение. Поскольку эти симптомы распространены и неспецифичны, многим пациентам изначально назначают лечение гастрита, вызванного Helicobacter pylori, до того, как лимфома будет выявлена ​​при биопсии.

В придатки глаза MALT-лимфома (поражающая мягкие ткани, окружающие глаз, включая конъюнктиву, слезную железу и глазницу) обычно проявляется в виде медленно увеличивающегося безболезненного образования, видимого пятна лососевого цвета на конъюнктиве, легкого экзофтальма (выпячивания глазного яблока вперед) или двоения в глазах. Часто обнаруживается при обычном офтальмологическом осмотре.

В слюнные железыКак правило, пациенты замечают медленно увеличивающуюся припухлость на щеке или под челюстью, которую можно спутать с доброкачественным заболеванием слюнных желез, особенно у людей с синдромом Шегрена.

В легкоеMALT-лимфома часто протекает бессимптомно и обнаруживается на снимках в виде узла или уплотнения. При наличии симптомов она может вызывать кашель, одышку или рецидивирующие респираторные инфекции, которые не проходят полностью.

В щитовидная железаЭто заболевание проявляется в виде увеличивающегося образования в щитовидной железе, часто на фоне известного тиреоидита Хашимото.

Общие симптомы, такие как лихорадка, обильная ночная потливость и значительная потеря веса — так называемые симптомы B — редко встречаются при MALT-лимфоме из-за ее характерно вялого течения, и их наличие должно стать поводом для обследования на предмет более агрессивного течения заболевания или трансформации.

Что вызывает MALT-лимфому?

MALT-лимфома вызывается длительным хроническим воспаление в конкретном органе. В норме слизистые оболочки тела содержат очень мало постоянных иммунных клеток. Когда какой-либо участок подвергается многократной или постоянной стимуляции — инфекцией или аутоиммунным процессом — иммунная система накапливает популяцию реактивных B-клеток в этом месте. В течение многих лет эти многократно стимулируемые B-клетки накапливают дополнительные генетические изменения и в конечном итоге трансформируются в лимфомные клетки. Конкретный триггер этого процесса варьируется в зависимости от локализации.

В живот, Хеликобактер пилори (H. pylori) Инфекция является основной причиной, присутствующей примерно в 70–80% случаев желудочной MALT-лимфомы. Helicobacter pylori — это бактерия, которая колонизирует слизистую оболочку желудка и вызывает хронический гастрит. Вызываемый ею стойкий иммунный ответ приводит к размножению B-клеток, которое в конечном итоге перерастает в лимфому. Наиболее важным с клинической точки зрения следствием этой взаимосвязи является то, что эрадикация H. pylori с помощью антибиотиков может привести к регрессии лимфомы — иногда с достижением полной ремиссии без химиотерапии или лучевой терапии.

В придатки глаза, Chlamydophila psittaci Бактерия, передающаяся птицами, была определена как потенциальный возбудитель инфекции в некоторых географических регионах, особенно в Европе. Подобно H. pylori в желудке, лечение этой инфекции доксициклином в некоторых случаях приводило к регрессии лимфомы, хотя эта связь менее постоянна, чем в случае с H. pylori при заболеваниях желудка.

В слюнные железы и щитовидная железаАутоиммунные заболевания являются доминирующим предрасполагающим фактором. Болезнь Шегрена (аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует слюнные и слезные железы) существенно увеличивает риск развития MALT-лимфомы слюнных желез, и тиреоидит Хашимото (Аутоиммунное заболевание, поражающее щитовидную железу) тесно связано с MALT-лимфомой щитовидной железы. В обоих случаях длительное аутоиммунное воспаление обеспечивает хроническую стимуляцию B-клеток, которая способствует развитию лимфомы.

В кожа, Borrelia burgdorferi — бактерия, вызывающая болезнь Лайма, — была определена как потенциальная причина некоторых случаев заболевания в Европе.

В случаях, когда не удается выявить какой-либо инфекционный или аутоиммунный триггер, хронический воспалительный стимул может оставаться неизвестным. MALT-лимфома не вызывается факторами образа жизни, и ни одна из диетических или экологических причин не была последовательно установлена.

Как ставится диагноз?

Для постановки диагноза MALT-лимфомы необходимо провести исследование тканей, и диагноз не может быть поставлен только на основании методов визуализации. биопсия Для проведения биопсии необходимо исследовать пораженный участок, и метод зависит от локализации. При желудочной MALT-лимфоме биопсия берется во время верхней эндоскопии — процедуры, при которой гибкая камера вводится через рот в желудок, и берутся небольшие образцы ткани из слизистой оболочки желудка. Рекомендуется брать несколько биопсий из разных участков желудка, чтобы максимально повысить вероятность обнаружения лимфомы и проверить наличие H. pylori. При поражении придатков глаза проводится эксцизионная или пункционная биопсия пораженной ткани. При поражении слюнных желез, щитовидной железы, легких или других органов биопсия подбирается в зависимости от анатомической локализации.

патолог исследует биопсийный материал под микроскопом и проводит иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) используется для подтверждения диагноза и дифференциации MALT-лимфомы от других B-клеточных лимфом — в частности, фолликулярной лимфомы, ХЛЛ/МКЛ и лимфомы из клеток мантийной зоны, — которые могут выглядеть схожими. При желудочной MALT-лимфоме также проводится тестирование на Helicobacter pylori в биопсийном материале с использованием специальных красителей или иммуногистохимии.

В случаях, связанных с желудком, и в некоторых других случаях, РЫБА Для выявления специфических хромосомных транслокаций, в частности t(11;18), проводится тестирование методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), поскольку его результат напрямую влияет на планирование лечения (см. раздел FISH ниже). После установления диагноза для определения степени распространения заболевания и подтверждения локализации лимфомы используются компьютерная томография (КТ) или ПЭТ/КТ, анализы крови и, в отдельных случаях, биопсия костного мозга.

Как выглядит MALT-лимфома под микроскопом?

Под микроскопом MALT-лимфома имеет несколько характерных признаков, хотя ее внешний вид несколько варьируется в зависимости от локализации. Опухоль состоит из мелких и средних B-клеток с умеренно обильной светлой цитоплазмой и слегка неправильными ядрами. Патологи описывают эти клетки как имеющие центроцитоподобный (напоминающий тип нормальных B-клеток герминативного центра) или моноцитоидный вид (напоминающий моноциты с характерной светлой, просторной цитоплазмой).

Наиболее важным с диагностической точки зрения микроскопическим признаком является лимфоэпителиальное поражение — это обнаружение, при котором группы из трех или более лимфомных клеток инфильтрируют и частично разрушают эпителиальные структуры органа (клетки слизистой оболочки желудка, протоков слюнных желез, бронхиальных желез или других железистых структур). Когда патологоанатом выявляет лимфоэпителиальные поражения, это является одним из наиболее сильных микроскопических индикаторов MALT-лимфомы. Наличие и количество лимфоэпителиальных поражений часто специально указываются в патологическом заключении.

Вторая важная особенность заключается в следующем: фолликулярная колонизация — это процесс, при котором лимфомные клетки проникают в зародышевые центры реактивных лимфоидных фолликулов (нормальных иммунных структур, присутствующих в ткани) и заполняют их, создавая впечатление роста лимфомных клеток внутри фолликулов, похожих на нормальные. Иногда это можно спутать с фолликулярной лимфомой, и иммуногистохимическое исследование необходимо для их дифференциации.

Плазматические клетки (зрелые B-клетки, продуцирующие антитела) часто обнаруживаются по краям опухоли, иногда в большом количестве, поскольку клетки MALT-лимфомы могут частично созревать, переходя в состояние, подобное плазматическим клеткам. Плазмоцитарная дифференцировка особенно часто встречается при MALT-лимфоме слюнных желез и щитовидной железы.

Фоновая ткань обычно содержит реактивные лимфоциты, разбросанный плазменные клеткиа иногда и эозинофилы, отражающие хроническое воспалительное состояние, в котором развилась лимфома.

Результаты иммуногистохимии

Иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) — это лабораторный тест, проводимый на биопсийном материале. В нем используются специально подготовленные антитела, которые связываются со специфическими белками в клетках и вызывают видимое изменение цвета под микроскопом, что позволяет патологоанатому определить, какие белки вырабатывает клетка. При MALT-лимфоме ИГХ выполняет две важные функции: подтверждает, что лимфомные клетки являются B-клетками (а не T-клетками или другим типом клеток), и сравнивает белковый профиль клеток с другими B-клеточными лимфомами — такими как фолликулярная лимфома, ХЛЛ/МКЛ и лимфома из клеток мантийной зоны — которые могут выглядеть похожими под микроскопом, но требуют разного лечения. Каждый результат сообщается как положительный (белок присутствует) или отрицательный (белок отсутствует). Сочетание положительных и отрицательных результатов устанавливает диагноз. Характерный белковый профиль MALT-лимфомы описан ниже.

• CD20 — Положительный. Подтверждает принадлежность к B-клеточной линии. Также является мишенью для ритуксимаба, антитела, используемого в лечении.
• CD79a и PAX5 — Положительный результат. Дополнительные пан-В-клеточные маркеры, подтверждающие В-клеточное происхождение.
• IRTA1 и MNDA — Положительный результат Примерно в 75% случаев. Это маркеры, относительно специфичные для B-клеток маргинальной зоны, которые помогают подтвердить происхождение лимфомы из маргинальной зоны. Их положительная реакция помогает отличить MALT-лимфому от фолликулярной лимфомы и других B-клеточных лимфом, когда морфология неоднозначна.
• CD5 — отрицательный. CD5 экспрессируется при ХЛЛ/МКЛ и лимфоме из клеток мантийной зоны, но не при MALT-лимфоме. Его отсутствие помогает исключить оба этих диагноза.
• CD10, BCL6 — Отрицательные. CD10 и BCL6 являются маркерами B-клеток герминативного центра, экспрессируемыми при фолликулярной лимфоме. Их отсутствие при MALT-лимфоме важно для дифференциации MALT-лимфомы от фолликулярной лимфомы, особенно когда фолликулярная колонизация создает фолликулярный паттерн.
• CD23 — отрицательный. Помогает исключить ХЛЛ/МЛЛ, для которой характерна положительная реакция на CD23.
• Циклин D1 — отрицательный. Циклин D1 является определяющим маркером лимфомы из клеток мантийной зоны и отсутствует при MALT-лимфоме. Его отсутствие исключает лимфому из клеток мантийной зоны.
• SOX11 — Отрицательный. Еще один маркер лимфомы из клеток мантийной зоны, отсутствующий при MALT-лимфоме.

FISH-анализ и молекулярные исследования

РЫБА Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — это молекулярный тест, проводимый на биопсийном материале, который выявляет специфические изменения в хромосомах — структурах внутри клеток, несущих ДНК. В норме каждая клетка имеет 46 хромосом, расположенных парами. Иногда фрагмент одной хромосомы отрывается и присоединяется к другой хромосоме, в результате чего два гена, которые обычно разделены, образуют аномальное партнерство; это называется транслокацией. Транслокации могут навсегда включать гены или приводить к образованию аномального белка, который стимулирует рост раковых клеток. При MALT-лимфоме FISH используется для обнаружения специфических транслокаций, которые были выявлены в некоторых случаях. Результаты имеют важное клиническое значение, поскольку определенные транслокации напрямую влияют на то, какое лечение с наибольшей вероятностью будет эффективным, в частности, достаточно ли одной антибиотикотерапии при желудочной MALT-лимфоме. Хромосомные изменения, обнаруженные с помощью FISH, имеют важное клиническое значение при MALT-лимфоме, особенно при заболеваниях желудка. Наиболее важная транслокация, которую необходимо проверить, это:

• t(11;18)/API2-MALT1 — Это наиболее распространенная хромосомная транслокация при MALT-лимфоме, встречающаяся примерно в 15–40% случаев рака желудка и в большей доле случаев легочной MALT-лимфомы. Она объединяет два гена — API2 (также называемый BIRC3) на хромосоме 11 и MALT1 на хромосоме 18 — создавая аномальный белок, который обеспечивает выживание лимфомных клеток независимо от хронической антигенной стимуляции. Критически важным клиническим следствием является то, что желудочные MALT-лимфомы с этой транслокацией почти никогда не реагируют на эрадикационную терапию H. pylori, даже если H. pylori успешно элиминирован. Положительный результат t(11;18) при желудочной MALT-лимфоме означает, что антибиотикотерапия не излечит лимфому, и потребуется альтернативное лечение — как правило, лучевая терапия или ритуксимаб. По этой причине в большинстве центров рутинно проводится FISH-анализ на t(11;18) при желудочной MALT-лимфоме.

К другим транслокациям, встречающимся реже при MALT-лимфоме, относятся t(14;18)/IGH-MALT1, t(1;14)/BCL10-IGH и t(3;14)/FOXP1-IGH. Они обнаруживаются в различных местах и ​​поражают разные органы с разной частотой. Сложные кариотипы или множественные хромосомные аномалии редко встречаются при MALT-лимфоме и, если присутствуют, могут указывать на более высокий риск трансформации.

В чём разница между MALT-лимфомой и узловой лимфомой маргинальной зоны?

Несмотря на схожие названия, экстранодальная лимфома маргинальной зоны (MALT-лимфома) и лимфома маргинальной зоны узлов MALT-лимфома — это разные заболевания, возникающие из одного и того же типа клеток, но в разных местах и ​​с разным поведением. MALT-лимфома возникает в тканях органов (желудка, слюнных желез, легких и т. д.) и обычно остается локализованной в месте своего происхождения в течение многих лет. Лимфома маргинальной зоны лимфатических узлов возникает преимущественно в лимфатических узлах, как правило, поражает несколько групп лимфатических узлов и обычно лечится по-другому. Обе являются индолентными лимфомами, но MALT-лимфома — особенно желудочная MALT-лимфома — обладает уникальной особенностью: иногда ее можно вылечить, устранив основную инфекцию, без необходимости химиотерапии или лучевой терапии. Эта способность поддаваться лечению антибиотиками характерна именно для MALT-лимфомы и не применима к лимфоме маргинальной зоны лимфатических узлов.

Инсценировка

Стадирование MALT-лимфомы проводится с использованием Луганской классификации (модифицированная система Энн-Арбор), которая применяется к конкретному пораженному органу. Стадирование основано на данных КТ или ПЭТ/КТ и имеет важное значение для принятия решений о лечении. У большинства пациентов заболевание диагностируется на локализованной стадии (I или II), что является одной из причин, по которой результаты лечения, как правило, отличные.

• Этап I — Лимфома ограничивается одним внеузловым очагом (одним органом) без поражения региональных лимфатических узлов.
• Этап II — Лимфома поражает один внеузловой участок с вовлечением регионарных лимфатических узлов на той же стороне диафрагмы или распространяется на соседние структуры за пределы первичного органа.
• Этап III — Поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы, с внеузловым поражением или без него.
• Четвертая стадия — Диссеминированное внеузловое поражение, то есть поражение отдаленных органов, таких как костный мозг или печень, в дополнение к первичному очагу.

У большинства пациентов с MALT-лимфомой — приблизительно 70–80% — заболевание диагностируется на I или II стадии. Заболевание на поздних стадиях (III или IV стадия) встречается реже, но все же наблюдается, особенно при MALT-лимфоме слюнных желез и щитовидной железы, где чаще встречается двустороннее поражение или мультифокальное распространение. Даже MALT-лимфома на поздних стадиях часто протекает вяло и может не требовать немедленного лечения.

Каков прогноз?

Прогноз при MALT-лимфоме, как правило, отличный, особенно при локализованном заболевании. Пятилетняя общая выживаемость у большинства пациентов превышает 85–90%, и многие пациенты достигают полной и стойкой ремиссии благодаря лечению. Поскольку заболевание развивается очень медленно, многие пациенты с запущенной стадией, не имеющие симптомов, могут находиться под наблюдением в течение длительного времени без существенного ухудшения качества жизни.

Желудочная MALT-лимфома имеет уникально благоприятную подгруппу: у пациентов с положительным результатом на H. pylori без транслокации t(11;18), получающих лечение антибиотиками, достигается полная гистологическая ремиссия примерно в 60–80% случаев, и многим из этих пациентов дальнейшее лечение не требуется. У пациентов с транслокацией t(11;18) или отрицательным результатом на H. pylori также наблюдаются отличные результаты при лучевой терапии или применении ритуксимаба, но подход с использованием только антибиотиков неэффективен.

Основной долгосрочный риск при MALT-лимфоме — трансформация в... диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДЛБКЛ) — более агрессивная лимфома, требующая интенсивного лечения. Трансформация происходит примерно у 5–10% пациентов в течение многих лет и более вероятна у пациентов со сложными хромосомными аномалиями. Трансформированное заболевание имеет менее благоприятный прогноз, чем ДЛБКЛ de novo, хотя оно остается потенциально излечимым. Если в вашем заключении о патологии упоминается какой-либо компонент крупных клеток или трансформация, спросите свою лечащую команду, что это означает для вашего лечения.

Что происходит после постановки диагноза?

Лечение MALT-лимфомы в значительной степени зависит от локализации и учитывает местоположение, стадию, наличие Helicobacter pylori и, при необходимости, результат транслокации t(11;18).

Для пакетов Желудочная MALT-лимфома, положительная на Helicobacter pylori и отрицательная на транслокацию t(11;18).Эрадикация Helicobacter pylori с помощью антибиотиков является первым этапом лечения и позволяет достичь полной ремиссии без лучевой или химиотерапии у большинства пациентов. Стандартные схемы эрадикации включают комбинацию двух антибиотиков (обычно кларитромицина и амоксициллина или метронидазола) плюс ингибитор протонной помпы в течение 10–14 дней. После подтверждения эрадикации через регулярные интервалы (обычно через 3 месяца, а затем каждые 6–12 месяцев) проводится повторная эндоскопия с биопсией для оценки гистологического ответа. Полная регрессия лимфомы может наступить через 12–18 месяцев после успешной эрадикации H. pylori.

Для пакетов Желудочная MALT-лимфома, отрицательная по H. pylori, t(11;18)-положительная или не поддающаяся антибиотикотерапии.Лучевая терапия, направленная на пораженный участок — облучение желудка и близлежащих лимфатических узлов — является стандартным подходом при локализованном заболевании и обеспечивает ремиссию примерно у 95% пациентов. Ритуксимаб (антитело к CD20) является альтернативой, особенно для пациентов, которым противопоказана лучевая терапия. Системная химиоиммунотерапия используется при запущенных стадиях или рефрактерном заболевании.

Для пакетов MALT-лимфома придатков глазаНизкодозовая лучевая терапия пораженного участка является стандартным методом лечения локализованного заболевания и обеспечивает превосходный местный контроль. В случаях of Chlamydophila psittaci инфекция подтверждена анализомВ первую очередь можно попробовать антибиотикотерапию доксициклином. При двустороннем или запущенном заболевании применяется терапия на основе ритуксимаба.

Для пакетов MALT-лимфома слюнных желез и щитовидной железыПри локализованном заболевании лечение включает лучевую терапию пораженного участка или применение ритуксимаба. В случаях, когда заболевание сочетается с синдромом Шегрена или тиреоидитом Хашимото, лечение основного аутоиммунного заболевания не всегда приводит к регрессии лимфомы; для лечения требуется таргетная терапия самой лимфомы.

Для пакетов легочная MALT-лимфомаЛокализованная резекция (хирургическое удаление) может быть как диагностической, так и лечебной при заболеваниях на ранних стадиях. Лучевая терапия и ритуксимаб применяются при неоперабельных или двусторонних заболеваниях.

Для пакетов запущенная стадия MALT-лимфомы В случаях бессимптомного течения заболевания часто целесообразно активное наблюдение (выжидательная тактика). При необходимости лечения ритуксимаб в монотерапии или в сочетании с умеренной химиотерапией (например, бендамустин-ритуксимаб или хлорамбуцил) обычно хорошо переносится и эффективен.

Вопросы к врачу

• В каком именно месте возникает моя MALT-лимфома — в желудке, глазу, слюнной железе, щитовидной железе, легких или в другом месте?
• Проводилось ли тестирование на Helicobacter pylori по результатам моей биопсии, и был ли результат положительным или отрицательным?
• Было ли проведено FISH-тестирование на транслокацию t(11;18), и каков был результат?
• Были ли обнаружены лимфоэпителиальные поражения в моей биопсии?
• На какой стадии находится моя лимфома — локализована ли она в органе происхождения или распространилась?
• Если у меня желудочная MALT-лимфома и положительный результат на Helicobacter pylori без транслокации t(11;18), рекомендуется ли в качестве первого этапа лечения эрадикация антибиотиками?
• Если будет применена антибиотикотерапия, как вы будете отслеживать реакцию лимфомы на лечение и сколько времени это займет?
• Если рекомендуется лучевая терапия или ритуксимаб, какие побочные эффекты следует ожидать?
• Связана ли моя лимфома с каким-либо аутоиммунным заболеванием, таким как синдром Шегрена или тиреоидит Хашимото, и повлияет ли это на мое лечение?
• Существует ли риск трансформации в более агрессивную форму лимфомы, и как будет осуществляться мониторинг этого процесса?
• Как часто мне потребуется проходить повторные осмотры, и какие анализы будут проведены?
• Существуют ли клинические испытания, которые мне следует рассмотреть?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

• Лимфома маргинальной зоны лимфатических узлов: понимание результатов патологического исследования.
• Диффузная крупноклеточная лимфома: понимание результатов патологического исследования.
• Фолликулярная лимфома: понимание результатов патологоанатомического исследования.
• Хронический лимфоцитарный тиреоидит (тиреоидит Хашимото): понимание результатов патологического исследования.
• Helicobacter Pylori: Патологический словарь
• CD20: Патологический словарь
• FISH: Патологический словарь
• Биомаркеры и генетическое тестирование