Мелкоклеточная лимфома (МЛЛ): понимание результатов патологического исследования.

Розмари Тремблей-Лемэй, доктор медицинских наук, FRCPC
16 апреля 2026

Малая лимфоцитарная лимфома (SLL) Это медленно развивающийся (индолентный) рак крови, который начинается в В-клетки — белые кровяные клетки, которые помогают организму бороться с инфекциями. Они определяются накоплением аномальных мелких B-клеток в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и других тканях.

SLL биологически идентичен хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — Оба заболевания вызваны одним и тем же типом аномальных B-клеток и имеют одинаковые генетические особенности, прогноз и подход к лечению. Разница заключается в том, где аномальные клетки наиболее распространены: при SLL они обнаруживаются преимущественно в лимфатических узлах и паренхиматозных органах, тогда как при CLL они в большом количестве циркулируют в крови. Поэтому в заключении патологоанатомического исследования биопсии лимфатического узла обычно используется термин SLL, а в результатах анализа крови — CLL. Ваша лечащая команда может называть ваше заболевание CLL/SLL, что отражает эту единую классификацию.

Эта статья поможет вам понять результаты патологического исследования на SLL, значение каждого термина и почему это важно для вашего лечения.

Каковы симптомы мелколимфоцитарной лимфомы?

Многие люди с SLL чувствуют себя совершенно хорошо на момент постановки диагноза. Наиболее распространенным признаком является одно или несколько безболезненных, медленно увеличивающихся в размерах образований, вызванных отеком. лимфатический узелЧаще всего это проявляется в области шеи, подмышек или паха. Увеличение селезенки — органа в верхней левой части живота, входящего в состав иммунной системы, — может вызывать чувство тяжести или дискомфорта в левой части живота. У некоторых людей также наблюдается увеличение печени.

По мере прогрессирования заболевания накопление аномальных В-клеток в костном мозге может снижать выработку нормальных клеток крови, вызывая анемию (низкий уровень эритроцитов), которая приводит к усталости, одышке и бледности кожи; тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), которая приводит к легкому образованию синяков или кровотечениям; или повышенную восприимчивость к инфекциям, поскольку аномальные В-клетки не функционируют должным образом как иммунные клетки. У некоторых людей развиваются аутоиммунные осложнения — состояние, при котором иммунная система вырабатывает белки, атакующие собственные клетки крови организма, — вызывая анемию или низкое количество тромбоцитов даже при отсутствии обширного поражения костного мозга.

Общие конституциональные симптомы — постоянная усталость, лихорадка, обильная ночная потливость и значительная непреднамеренная потеря веса (более 10% от массы тела за шесть месяцев) — могут возникать на любой стадии заболевания. Если эти симптомы появляются или быстро усиливаются, особенно на фоне быстрого увеличения лимфатических узлов, это может указывать на прогрессирование заболевания или трансформацию в более агрессивную лимфому и должно стать поводом для повторного обследования.

Что вызывает мелкоклеточную лимфому?

Точная причина развития SLL неизвестна. Как и все лимфомы, она возникает в результате приобретенных генетических изменений в одной B-клетке, которые заставляют ее выживать и аномально размножаться, образуя популяцию идентичных аномальных клеток — процесс, называемый клональной экспансией. Эти изменения не наследуются в традиционном смысле. Однако семейный анамнез является признанным фактором риска: у родственников первой степени родства людей с ХЛЛ/SLL риск развития заболевания в 5–8 раз выше, и выявлено более 40 распространенных генетических вариантов, которые в совокупности способствуют предрасположенности. Несмотря на этот наследственный вклад, большинство случаев протекают без семейного анамнеза. SLL чаще всего встречается у пожилых людей (средний возраст постановки диагноза в западных популяциях превышает 70 лет) и чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Она значительно чаще встречается в европеоидных популяциях, чем в азиатских или африканских, что предполагает влияние генетического фона на риск.

Не было последовательно выявлено ни одного конкретного фактора риска, связанного с окружающей средой, питанием или образом жизни, который бы являлся причиной ХЛЛ/МЛЛ.

Как ставится диагноз?

Диагноз SLL ставится на основании микроскопического исследования ткани лимфатического узла. Проводится эксцизионная операция. биопсия Удаление всего лимфатического узла — предпочтительный подход, поскольку необходимо оценить полную архитектуру узла, включая характерные центры пролиферации, описанные ниже. Пункционная биопсия может быть использована, когда эксцизионная биопсия недоступна, хотя она обеспечивает меньшее количество ткани и затрудняет оценку некоторых характеристик.

патолог исследует ткань под микроскопом, а затем проводит иммуногистохимия (ИГХ) для идентификации специфического белкового профиля лимфомных клеток, и часто проточной цитометрии Для детальной характеристики белков клеточной поверхности необходимы оба теста. Оба теста важны для дифференциации SLL от других мелкоклеточных B-клеточных лимфом, которые могут выглядеть очень похоже под микроскопом. Дополнительные молекулярные и генетические тесты, включая FISH (флуоресцентную гибридизацию in situ) для выявления хромосомных изменений и секвенирование гена IGHV, обычно проводятся во время постановки диагноза или до начала лечения, поскольку они предоставляют важную прогностическую информацию и помогают в выборе терапии. Также проводятся анализы крови, включая общий анализ крови, для оценки наличия циркулирующих аномальных лимфоцитов и определения того, соответствует ли заболевание критериям ХЛЛ в дополнение к SLL.

Как выглядит малая лимфоцитарная лимфома под микроскопом?

Под микроскопом SLL демонстрирует характерный вид, который патологоанатом использует для установления диагноза. Лимфатический узел обычно замещается — частично или полностью — однородной популяцией мелких B-клеток. Эти клетки немного крупнее нормальных покоящихся лимфоцитов и имеют круглые ядра с плотно сгруппированным хроматином (содержащим ДНК материалом внутри ядра), что придает ядру вид «футбольного мяча» или «потрескавшейся грязи». Клетки имеют очень мало цитоплазмы (материала, окружающего ядро). Митозы — клетки, застигнутые в процессе деления, — редки, что отражает медленный рост заболевания.

Одной из наиболее важных с диагностической точки зрения и характерных особенностей SLL в ткани лимфатических узлов является наличие центры распространения — также называемые псевдофолликулами. Это бледно окрашенные, округлые или овальные участки, рассеянные по всей тканевой ткани лимфатического узла, которая в остальном темная. Под микроскопом они кажутся светлее окружающих мелких клеток, потому что содержат смесь несколько более крупных клеток, называемых пролимфоцитами, и параиммунобластов, которые имеют более открытый хроматин (более рыхлую, менее конденсированную ДНК) и видимые ядрышки (плотные структуры внутри ядра). Центры пролиферации присутствуют в большинстве случаев SLL и являются одной из определяющих микроскопических особенностей заболевания — их идентификация патологоанатомом убедительно подтверждает диагноз. Если они очень большие или сливаются (сливаются), это может указывать на более агрессивный вариант заболевания.

Результаты иммуногистохимического исследования и проточной цитометрии

Иммуногистохимия (ИГХ) и проточной цитометрии Они необходимы для подтверждения диагноза и исключения других мелкоклеточных В-клеточных лимфом. Характерный белковый профиль SLL/CLL описан ниже.

  • CD20 — Положительный но характерной особенностью является низкая (слабая) экспрессия. CD20 — это поверхностный маркер B-клеток, экспрессирующийся почти во всех B-клеточных лимфомах, но при ХЛЛ/МКЛ его экспрессия заметно слабее, чем в нормальных B-клетках и большинстве других B-клеточных лимфом. Эта низкая экспрессия является диагностически полезным признаком.
  • CD19, CD79a, PAX5 — Положительный результат. Пан-В-клеточные маркеры, подтверждающие принадлежность к В-клеточной линии.
  • CD5 — Положительный. CD5 — это белок, обычно обнаруживаемый на Т-клетках и подгруппе В-клеток. Его коэкспрессия с маркерами В-клеток является наиболее важным иммуногистохимическим признаком ХЛЛ/МЛЛ, поскольку большинство других В-клеточных лимфом являются CD5-отрицательными. Сочетание маркеров В-клеток и положительной реакции на CD5 отличает ХЛЛ/МЛЛ от фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны и большинства других мелкоклеточных В-клеточных лимфом. Основной CD5-положительной В-клеточной лимфомой, которую необходимо исключить, является лимфома из клеток мантийной зоны, которая отличается положительной реакцией на циклин D1 (см. ниже).
  • CD23 — Положительный. Совместная экспрессия CD5 и CD23 является классическим иммунофенотипом ХЛЛ/МЛЛ. CD23 обычно отрицателен при лимфоме из клеток мантийной зоны, что является наиболее важным дифференциальным диагнозом при положительной экспрессии CD5.
  • LEF1 — Положительный Примерно в 95% случаев. LEF1 — это фактор транскрипции (белок, который включает или выключает гены), который редко экспрессируется в других мелкоклеточных B-лимфомах, что делает его высокоспецифичным маркером ХЛЛ/МКЛ при положительном результате.
  • CD43 — Положительный в большинстве случаев.
  • CD200 — Ярко положительный результат. Характерной особенностью хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфомы является высокая экспрессия CD200, что помогает отличить его от лимфомы из клеток мантийной зоны, для которой обычно характерна низкая или отсутствующая экспрессия CD200.
  • CD10 — отрицательный. CD10 — это маркер герминативного центра, экспрессирующийся при фолликулярной лимфоме и некоторых других B-клеточных лимфомах, но отсутствующий при ХЛЛ/МКЛ. Его отсутствие помогает исключить фолликулярную лимфому.
  • Циклин D1 — отрицательный. Циклин D1 экспрессируется при лимфоме из клеток мантийной зоны (основной CD5-позитивной B-клеточной лимфоме, которую необходимо исключить), но неизменно отрицателен при ХЛЛ/МКЛ. Подтверждение отрицательного результата на циклин D1 является одним из важнейших этапов диагностики.
  • CD38 — вариабельный. Экспрессия CD38 более чем в 30% опухолевых клеток, определяемая методом проточной цитометрии, связана с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом.

Молекулярное и генетическое тестирование

Молекулярное и генетическое тестирование является неотъемлемой частью обследования при SLL/CLL и предоставляет критически важную информацию о прогнозе и выборе лечения. Эти тесты могут быть проведены во время первоначальной диагностики или отложены до тех пор, пока не потребуется лечение. Результаты этих тестов могут быть включены в ваш патологоанатомический отчет или клиническую переписку, и ваша лечащая команда будет использовать их, наряду с вашей клинической стадией, для принятия решений о лечении.

FISH-анализ хромосомных изменений

РЫБА Метод флуоресцентной гибридизации in situ (FLU) использует флуоресцентные зонды для обнаружения специфических хромосомных изменений — увеличения или уменьшения количества ДНК — в лимфомных клетках. При ХЛЛ/МЛЛ обычно исследуются четыре хромосомных изменения, которые являются одними из наиболее важных прогностических маркеров:

  • Удаление 13q — Наиболее распространенное хромосомное изменение при ХЛЛ/МЛЛ, обнаруживаемое примерно у 50–60% пациентов. При наличии в качестве единственного хромосомного изменения делеция 13q ассоциируется с вялым (медленно прогрессирующим) течением заболевания и наиболее благоприятным прогнозом среди четырех основных хромосомных изменений.
  • Трисомия 12 — Дополнительная копия хромосомы 12, обнаруживаемая примерно у 15–20% пациентов (и несколько чаще при мелкоклеточном лимфолейкозе, чем при хроническом лимфолейкозе). Ассоциируется с промежуточным прогнозом.
  • Удаление 11q — Удаление части 11-й хромосомы, затрагивающее ген ATM (который помогает восстанавливать повреждения ДНК), обнаруживается примерно у 10–20% пациентов и связано с более обширным поражением лимфатических узлов и менее благоприятным прогнозом.
  • Удаление 17p — Удаление части хромосомы 17, приводящее к удалению гена TP53 (основной защитный механизм клетки от неконтролируемого роста), обнаруживается примерно у 5–10% пациентов. Это наиболее клинически значимое хромосомное изменение, поскольку оно предсказывает резистентность к стандартной химиотерапии. Пациентам с делецией 17p требуется лечение таргетными препаратами (ингибиторами BTK или венетоклаксом), а не химиоиммунотерапией.

Важно отметить, что делеция 17p и мутация TP53 могут возникать или становиться более выраженными с течением времени, особенно после лечения. По этой причине тестирование часто повторяют во время прогрессирования заболевания или перед каждым новым курсом лечения.

тестирование на мутацию TP53

Помимо делеции 17p, сам ген TP53 может мутировать (изменяться) без удаления окружающего хромосомного участка. Приблизительно у 60% пациентов с нарушением функции TP53 наблюдается как делеция, так и мутация, в то время как примерно у 30% имеется мутация без обнаруживаемой делеции. Поскольку оба механизма нарушают функцию TP53 и предсказывают резистентность к химиотерапии, для комплексного тестирования требуется FISH-анализ делеции 17p и секвенирование TP53.

статус мутации IGHV

IGHV расшифровывается как вариабельный регион тяжелой цепи иммуноглобулина — часть гена, который B-клетки используют для выработки антител. При ХЛЛ/МЛЛ мутация гена IGHV является одним из наиболее важных прогностических маркеров. Когда ген IGHV демонстрирует признаки соматической гипермутации (нормальное редактирование, которому подвергаются B-клетки по мере созревания), заболевание называется ХЛЛ/МЛЛ с мутацией IGHV. Это Заболевание характеризуется более вялым течением, более длительным временем до начала лечения и лучшей реакцией на определенные виды терапии. Когда ген IGHV практически идентичен неотредактированной последовательности зародышевой линии (с разницей менее 2%), заболевание называется ХЛЛ/МЛЛ без мутаций IGHV. Это Это связано с более агрессивным течением заболевания и более коротким периодом до начала лечения. Поскольку статус мутации IGHV не меняется со временем, этот тест достаточно проводить только один раз для каждого пациента.

Специфическая конфигурация гена IGHV, подгруппа №2 (с использованием определенных сегментов гена, IGHV3-21 и IGLV3-21), ассоциируется с агрессивным клиническим течением, даже если ген IGHV в противном случае был бы классифицирован как мутированный, и лечится аналогично немутированному ХЛЛ/МЛЛ с точки зрения прогноза.

Центры распространения и что они означают

Центры пролиферации являются характерной микроскопической особенностью мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (МКЛ) в биопсиях лимфатических узлов и других тканей. Они выглядят как бледно окрашенные участки внутри плотной популяции мелких лимфоцитов и представляют собой места активного деления клеток хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)/мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (МКЛ). Патолог отметит наличие центров пролиферации и, если это необходимо, их необычно большие размеры или слияние (слияние).

Размер и активность пролиферационных центров могут иметь прогностическое значение. Случаи с очень крупными или сливающимися пролиферационными центрами — иногда называемые гистологически агрессивным ХЛЛ/МЛЛ — могут вести себя более агрессивно, чем типичная МЛЛ, и часто связаны с аномалиями TP53 и сложными хромосомными изменениями. Эта особенность может потребовать более комплексного генетического тестирования и более тщательного клинического наблюдения. Если в вашем отчете упоминаются крупные или выраженные пролиферационные центры, спросите свою лечащую команду, что это означает для вашего дальнейшего наблюдения и планирования лечения.

Что такое преобразование Рихтера?

Одним из наиболее важных долгосрочных аспектов при SLL/CLL является Преобразование Рихтера — процесс, в ходе которого медленно растущая лимфома приобретает дополнительные генетические изменения и становится более агрессивной. Это происходит примерно у 5% пациентов в течение заболевания. В большинстве случаев трансформация приводит к... диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфомаВ редких случаях (менее 1%) трансформация приводит к классической картине лимфомы Ходжкина.

Трансформацию Рихтера следует подозревать при внезапном быстром увеличении размеров одного или нескольких лимфатических узлов (особенно если рост асимметричный — одна сторона растет значительно быстрее других), появлении новых симптомов B-типа (лихорадка, ночная потливость, потеря веса), резком повышении уровня ЛДГ (маркера клеточного обновления в крови) или при обнаружении на ПЭТ/КТ области неожиданно высокой метаболической активности. Для подтверждения трансформации необходима повторная эксцизионная биопсия наиболее быстро растущего или метаболически активного участка. ПЭТ/КТ полезна для определения оптимальной мишени для биопсии.

Генетические изменения, лежащие в основе трансформации, чаще всего включают мутации или делеции TP53, мутации NOTCH1, перестройки или амплификацию MYC и делеции CDKN2A — изменения, которые в совокупности обнаруживаются примерно в 90% случаев трансформации. Трансформированная SLL/CLL лечится интенсивной химиоиммунотерапией, соответствующей агрессивной лимфоме, и имеет менее благоприятный прогноз, чем de novo агрессивная лимфома. Однако результаты во многом зависят от специфики генетических изменений и истории предшествующего лечения.

Инсценировка

Стадирование SLL проводится с использованием Луганской классификации (модификация системы стадирования Энн-Арбор), которая описывает степень распространения лимфомы. Стадирование основывается на данных КТ или ПЭТ/КТ и биопсии костного мозга.

  • Этап I — Поражен один лимфатический узел или один внеузловой участок.
  • Этап II — Поражены два или более лимфатических узла на одной и той же стороне диафрагмы.
  • Этап III — В поражение вовлечены лимфатические узлы по обеим сторонам диафрагмы.
  • Четвертая стадия — Лимфома распространилась на один или несколько внеузловых органов, таких как костный мозг, печень или селезенка.

Стоит отметить, что клиническая стадия ХЛЛ (кровяная форма того же заболевания) определяется с помощью разных систем — системы стадирования Рая (используется преимущественно в Северной Америке) и системы стадирования Бине (используется преимущественно в Европе) — обе основаны на показателях анализа крови, поражении лимфатических узлов и увеличении селезенки и печени. Поскольку SLL диагностируется с помощью биопсии лимфатических узлов, а не анализов крови, для SLL используется система Лугано, хотя ваша лечащая команда может также использовать системы стадирования Рая или Бине, если присутствует также поражение крови. Определение стадии ХЛЛ/SLL особенно важно для принятия решения о начале лечения, поскольку многие пациенты с ранней стадией заболевания находятся под активным наблюдением (выжидательная тактика), а не получают немедленную терапию.

Каков прогноз?

SLL/CLL — это вялотекущее заболевание, и прогноз, как правило, благоприятный по сравнению со многими другими лимфомами. Многие люди живут 10–20 лет и более после постановки диагноза, а некоторым пациентам — особенно тем, у кого заболевание находится на ранней стадии и имеются благоприятные генетические характеристики — лечение может никогда не потребоваться в течение жизни.

Прогноз при ХЛЛ/МЛЛ в первую очередь определяется генетическими и молекулярными особенностями, а не только стадией заболевания. Наиболее важными прогностическими маркерами являются статус мутации IGHV и статус TP53/17p. Пациенты с ХЛЛ/МЛЛ с мутацией IGHV и благоприятными хромосомными особенностями (особенно с изолированной делецией 13q) имеют наиболее благоприятные исходы: медиана времени до начала первого лечения часто превышает 10 лет, и наблюдается отличный ответ на современные таргетные методы лечения, когда лечение необходимо. Пациенты с ХЛЛ/МЛЛ без мутации IGHV или с нарушением гена TP53, как правило, нуждаются в лечении раньше и могут потребовать более интенсивной или иной терапии.

Международный прогностический индекс ХЛЛ (CLL-IPI) объединяет пять факторов — статус мутации IGHV, статус TP53, возраст, стадию заболевания и бета-2-микроглобулин (белок крови) — для разделения пациентов на группы низкого, среднего, высокого и очень высокого риска. Ваша лечащая команда рассчитает ваш показатель CLL-IPI, чтобы дать вам более индивидуальную оценку прогноза.

Важно знать, что подход к лечению ХЛЛ/МЛЛ претерпел значительные изменения благодаря разработке таргетных пероральных препаратов — в частности, ингибиторов BTK, таких как ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, а также ингибитора BCL2 венетоклакса, — которые значительно улучшили результаты лечения даже у пациентов с неблагоприятными генетическими особенностями, такими как делеция 17p или мутация TP53, которые ранее плохо реагировали на стандартную химиотерапию.

Что происходит после постановки диагноза?

Поскольку меланома/хронический лимфоцитарный лейкоз обычно развивается медленно, многим пациентам не требуется немедленное лечение сразу после постановки диагноза. Активное наблюдение — также называемое выжидательной тактикой — является стандартным начальным подходом для пациентов с ранней стадией заболевания, у которых отсутствуют симптомы, признаки прогрессирования заболевания и признаки недостаточности костного мозга. Во время активного наблюдения пациенты регулярно контролируются с помощью анализов крови и клинических обследований, а лечение откладывается до тех пор, пока заболевание не будет соответствовать установленным критериям для необходимости терапии.

Когда требуется лечение, выбор схемы лечения зависит от возраста пациента, общего состояния здоровья, генетических особенностей (особенно статуса IGHV и TP53) и наличия предшествующего лечения. Современные варианты первой линии включают ингибиторы BTK (ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб), комбинацию венетоклакса и обинутузумаба (схема с ограниченным сроком действия) или химиоиммунотерапию флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) у молодых, физически крепких пациентов с мутацией IGHV. Пациенты с делецией 17p или мутацией TP53 лечатся ингибиторами BTK или комбинациями на основе венетоклакса, а не химиоиммунотерапией, которая в данном случае в значительной степени неэффективна.

У пациентов с трансформацией по Рихтеру лечение проводится по протоколам, разработанным для трансформированного типа лимфомы, а не для ХЛЛ/МЛЛ.

Для получения более подробной информации о аспектах этого заболевания, связанных с анализом крови, включая критерии анализа крови при ХЛЛ, стадирование по Раю и Бине, а также осложнения, связанные с показателями крови, см. сопутствующую статью: Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): понимание результатов патологоанатомического исследования..

Вопросы к врачу

  • В моем заключении указана мелкоклеточная лимфома — означает ли это, что у меня также обнаружена хроническая лимфоцитарная лейкемия в крови, или же заболевание в настоящее время ограничено лимфатическими узлами?
  • Было ли проведено FISH-тестирование, и какие хромосомные изменения были обнаружены — в частности, была ли выявлена ​​делеция 17p?
  • Проводилось ли тестирование на мутацию гена TP53, и каков был результат?
  • Каков мой мутационный статус гена IGHV — мутированный или немутированный — и что это означает для моего прогноза?
  • Были ли обнаружены центры пролиферации в моей биопсии, и были ли они описаны как крупные или выраженные?
  • На какой стадии находится мое заболевание, и нужно ли мне лечение прямо сейчас, или можно просто наблюдать за моим состоянием?
  • Какой у меня балл по шкале CLL-IPI, и к какой группе риска он меня относит?
  • Если мне потребуется лечение, вы бы порекомендовали ингибитор BTK, терапию на основе венетоклакса или другой подход?
  • Как вы будете отслеживать трансформацию по шкале Рихтера, и на какие признаки мне следует обращать внимание?
  • Какие симптомы в промежутках между приемами должны стать поводом для срочной консультации с вами?
  • Существуют ли клинические испытания, которые мне следует рассмотреть?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?