SDH-дефицитная гастроинтестинальная стромальная опухоль: понимание вашего патологического заключения

Джейсон Вассерман, доктор медицинских наук, FRCPC
6 апреля 2026

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) с дефицитом SDH является редким и отдельным подтипом желудочно-кишечные стромальные опухоли Эта опухоль почти всегда развивается в желудке. Как и другие ГИСТ (гастроинтестинальные стромальные опухоли), она возникает из специализированных клеток в стенке пищеварительного тракта, которые помогают регулировать перистальтику кишечника. Отличительной особенностью этой опухоли является то, что она вызвана нарушением в группе белков, называемых комплекс сукцинатдегидрогеназы (СДГ)SDH играет важную роль в процессе выработки энергии клетками. ГИСТ с дефицитом SDH ведут себя иначе, чем обычные ГИСТ, по нескольким важным параметрам, включая то, кого они поражают, как распространяются и как реагируют на лечение.

В этой статье объясняются результаты патологического исследования вашего образца ГИСТ с дефицитом SDH, включая порядок постановки диагноза, значение каждого из выявленных изменений и то, как результаты влияют на ваше лечение.

Где развивается ГИСТ с дефицитом SDH?

Почти все ГИСТ с дефицитом SDH возникают в желудке, чаще всего в антральной части (нижней части желудка) или вдоль большой кривизны. В отличие от обычных ГИСТ, которые обычно образуют единое, четко очерченное образование, ГИСТ с дефицитом SDH часто представляют собой мультифокальной — это означает, что в одном и том же желудке одновременно могут присутствовать два или более отдельных опухолевых узла. В заключении патологоанатомического исследования опухоль может быть описана как мультифокальная или мультинодулярная, что является признанным признаком этого подтипа, а не свидетельством распространения.

Каковы симптомы?

У многих пациентов с ГИСТ, дефицитной по SDH, симптомы полностью отсутствуют, и опухоль обнаруживается случайно во время эндоскопии или визуализационных исследований, проводимых по другой причине. При появлении симптомов могут наблюдаться боли или дискомфорт в животе, желудочно-кишечное кровотечение (которое может проявляться в виде черного или дегтеобразного стула или крови в рвоте). анемия из-за хронического кровотечения или чувства переполнения. Эти симптомы схожи с симптомами других опухолей желудка.

Кто болеет ГИСТ с дефицитом SDH?

ГИСТ с дефицитом SDH составляют приблизительно 3% от всех ГИСТ в целом, но на их долю приходится около 5–7.5% ГИСТ, возникающих в желудке. Они редко встречаются в общей популяции, но являются наиболее распространенным типом ГИСТ, диагностируемым у детей и подростков — фактически, почти все ГИСТ, возникающие до совершеннолетия, являются SDH-дефицитными. У взрослых средний возраст постановки диагноза составляет около 22 лет, что значительно моложе типичного возраста для обычных ГИСТ. SDH-дефицитные ГИСТ также демонстрируют сильную преобладание женщинПри этом женщины страдают от этого заболевания примерно в три раза чаще, чем мужчины.

Что вызывает ГИСТ с дефицитом SDH?

Основная проблема всех ГИСТ с дефицитом SDH заключается в дисфункции комплекс сукцинатдегидрогеназы (СДГ) — группа белков, которые работают вместе внутри митохондрий клетки (энергетических структур клетки), помогая преобразовывать питательные вещества в полезную энергию. Когда комплекс SDH перестает нормально функционировать, внутри клетки накапливается вещество, называемое сукцинатом. Это накопление нарушает нормальную регуляцию генов и со временем может привести к развитию опухолей. Наиболее заметным последствием дисфункции SDH является потеря белок SDHB, которые патологоанатомы могут обнаружить с помощью специального красителя.

Дисфункция субдуральной гематомы может возникать двумя основными способами:

• Гиперметилирование (эпимутация) промотора SDHC — Примерно в половине случаев ген SDHC химически подавляется в результате процесса, называемого гиперметилированием. Это приобретенное изменение, происходящее в опухолевых клетках. не Наследственный — не передается членам семьи. Этот молекулярный механизм характерен для триада КарниТриада Карни – это ненаследственное заболевание, при котором гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО) с дефицитом SDH сочетается с параганглиомой (тип нейроэндокринной опухоли) и хондромой легкого (доброкачественной опухолью легкого). Триада Карни встречается редко и преимущественно поражает молодых женщин.
• Наследственные (герминальные) мутации гена SDH — В остальных случаях гастроинтестинальная стромальная опухоль с дефицитом SDH вызвана наследственной мутацией в одном из генов субъединиц SDH — чаще всего это мутация в другом гене. СДХАЗатем следуют SDHB, SDHC или SDHD. Эти мутации присутствуют в каждой клетке организма с рождения, могут передаваться по наследству и связаны с Синдром Карни-Стратакиса. Это наследственное заболевание. Предрасполагает как к гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), так и к параганглиоме.

Поскольку чисто локализованная в опухоли (ненаследственная) потеря гена SDH встречается крайне редко, диагноз гастроинтестинальной стромальной опухоли с дефицитом SDH считается убедительным доказательством наличия в основе синдрома SDH. Генетическое консультирование и тестирование на наличие наследственных мутаций рекомендуются практически всем пациентам с ГИСТ, обусловленной дефицитом SDH.Даже при отсутствии известной семейной истории, поскольку полученные результаты имеют непосредственное значение для пациента и его родственников.

Как ставится диагноз?

Диагноз ГИСТ, вызванной дефицитом SDH, ставится после микроскопического исследования опухолевой ткани. патологТкань получают следующим образом: биопсия Во время эндоскопии или эндоскопического ультразвукового исследования, а также во время хирургического удаления. Диагноз основывается на распознавании характерных микроскопических признаков и подтверждении потери белков SDH с помощью специального лабораторного окрашивания.

Под микроскопом гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) с дефицитом SDH имеют ряд признаков, которые помогают отличить их от обычных ГИСО:

• Опухолевые клетки чаще всего эпителиоидный — круглый и пухлый, похожий на эпителиоидный це,с — вместо длинного, тонкого, веретенообразные клетки Более характерно для обычных желудочно-кишечных гастроинтестинальных стромальных опухолей.
• Опухоль растёт в многоузловой или плексиформный рисунок — образуя множество соединенных между собой узелков, распространяющихся по слоям стенки желудка, а не в виде единой гладкой массы.
• Опухолевая ткань содержит разветвленную сеть мелких кровеносных сосудов, что придает ей под микроскопом вид сильно васкуляризированной.
• По сравнению с другими ГИСТ, клетки часто выглядят более однородными и могут демонстрировать низкую митотическую активность (мало делящихся клеток), даже в случаях, когда опухоль впоследствии распространяется на другие части тела. Это одна из ключевых причин, почему стандартная оценка риска ГИСТ, основанная на подсчете митозов, не применима к этому подтипу.

Степень злокачественности опухоли и митотический индекс

В обычных ГИСТ (гастроинтестинальных стромальных опухолях) митотический счет (Количество активно делящихся опухолевых клеток под микроскопом) является одним из важнейших факторов для прогнозирования поведения опухоли и выбора тактики лечения. В случае ГИСТ с дефицитом SDH эта взаимосвязь не держитОпухоли с низким митотическим индексом могут распространяться на лимфатические узлы или отдаленные органы, в то время как опухоли с, казалось бы, высоким индексом могут протекать вяло. По этой причине, хотя в вашем патологическом заключении по-прежнему будет указан митотический индекс, это число не может быть использовано для прогнозирования вашего индивидуального прогноза так же, как это делается для обычных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО).

Размер опухоли

Аналогично, размер опухоли — основной прогностический фактор при обычных ГИСТ — является менее надежным показателем прогноза при ГИСТ с дефицитом SDH. Небольшие опухоли могут распространяться на лимфатические узлы или печень, а большие опухоли могут оставаться стабильными в течение многих лет. Размер опухоли по-прежнему указывается и используется для патологической стадирования (см. ниже), но его не следует интерпретировать через призму стандартных категорий риска ГИСТ.

Разрыв опухоли

Разрыв опухоли означает, что опухоль разорвалась до или во время операции, высвободив опухолевые клетки в брюшную полость. Если в вашем патологическом заключении отмечен разрыв опухоли, это важный признак, связанный с более высоким риском перитонеального распространения (распространения по всей слизистой оболочке брюшной полости). В вашем заключении будет указано, произошел ли разрыв.

Хирургические края

A маржа Край удаленной во время операции ткани — это край среза. Патолог исследует поверхности среза, чтобы определить, присутствуют ли опухолевые клетки по краю образца.

• Отрицательная погрешность — На срезе опухолевые клетки отсутствуют. Это говорит о том, что видимая опухоль была полностью удалена.
• Положительный отрыв — На срезе присутствуют опухолевые клетки, что вызывает опасения по поводу сохранения части опухоли. Это повышает риск местного рецидива.

Поскольку гастроинтестинальные стромальные опухоли с дефицитом SDH часто носят мультифокальный характер, отрицательный край резекции не гарантирует отсутствия других опухолевых узлов в желудке: планирование хирургического вмешательства и последующее наблюдение за этим подтипом учитывают мультифокальный характер заболевания.

Лимфатический узел

При обычных ГИСТ с мутациями KIT или PDGFRA происходит распространение на лимфатический узел Это крайне редкое явление. Значительным исключением являются гастроинтестинальные стромальные опухоли с дефицитом SDH. Поражение лимфатических узлов встречается относительно часто. При ГИСТ с дефицитом SDH это не обязательно указывает на быстро прогрессирующее или смертельное заболевание — у некоторых пациентов с метастазами в лимфатические узлы заболевание протекает медленно и вяло в течение многих лет. Обнаружение рака в лимфатических узлах изменяет патологическую стадию поражения лимфатических узлов (pN1) и является важной частью общей стадирования и планирования лечения. Тем не менее, его долгосрочное значение зависит от более широкой клинической картины.

В вашем отчете будет указано общее количество исследованных лимфатических узлов и наличие в них опухолевых клеток.

Иммуногистохимия

Иммуногистохимия Это лабораторный метод, использующий специальные красители для обнаружения специфических белков в опухолевых клетках. Он играет центральную роль в диагностике ГИСТ с дефицитом SDH и в отличии этого заболевания от других опухолей желудка.

• SDHB — Утрата СДХБ Экспрессия белка является определяющим иммуногистохимическим признаком во всех ГИСТ с дефицитом SDH, независимо от того, какой ген SDH поражен. Она проявляется в отсутствии нормального гранулярного коричневого окрашивания в опухолевых клетках, в то время как окружающие неопухолевые клетки (которые служат внутренним контролем) сохраняют свое окрашивание. В вашем отчете будет указано, что экспрессия SDHB «потеряна» или «отсутствует» в опухолевых клетках.
• СДХА — Когда мутация гена SDHA вызывает опухоль, белок SDHA также утрачивается — потеря как SDHB, так и SDHA указывает на герминальную мутацию SDHA. Если утрачивается только SDHB, а SDHA сохраняется, то более вероятной причиной является мутация SDHB, SDHC или SDHD, либо метилирование промотора SDHC (триада Карни).
• CD117 (набор) и DOG1 - В GIST с дефицитом SDH сохраняется сильная диффузная экспрессия CD117 и DOG1 — тех же маркеров, которые подтверждают принадлежность опухоли к семейству GIST, — несмотря на отсутствие мутаций KIT или PDGFRA. Такое сочетание положительной экспрессии CD117/DOG1 и отсутствия SDHB является характерной чертой GIST с дефицитом SDH.
• CD34 - Обычно положительный результат, подтверждающий диагноз GIST.

Биомаркеры и молекулярные исследования

Молекулярное тестирование исследует ДНК опухолевых клеток и, в некоторых случаях, нормальных тканей (крови или слюны) для выявления специфических генетических или эпигенетических изменений, лежащих в основе дефицита SDH. Хотя диагноз гастроинтестинальной стромальной опухоли с дефицитом SDH может быть установлен только с помощью иммуногистохимии (потеря SDHB), молекулярное тестирование предоставляет дополнительную информацию, которая имеет решающее значение для генетического консультирования и планирования лечения.

Молекулярное тестирование опухолей

Для исследования опухолевой ткани обычно используются следующие методы: секвенирование нового поколения (NGS) или целенаправленное секвенирование генов для выявления мутаций в генах субъединиц SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) и подтверждения отсутствия мутаций KIT и PDGFRA. Обнаружение мутации гена SDH в опухоли важно, но само по себе не показывает, является ли мутация наследственной или возникла только в опухолевых клетках. Для этого требуется тестирование на наличие мутаций в зародышевой линии.

В ходе тестирования также может быть выявлена ​​гиперметиляция промотора SDHC — молекулярный признак триады Карни, — наличие которой указывает на то, что мутация не является наследственной.

Тестирование на наличие наследственных заболеваний (герминальных)

Поскольку подавляющее большинство гастроинтестинальных стромальных опухолей с дефицитом SDH связаны либо с наследственной мутацией гена SDH, либо с ненаследственным заболеванием (триада Карни), всем пациентам рекомендуется генетическое тестирование зародышевой линии. Обычно оно проводится на образце крови или слюны, а не на самой опухоли. Результаты делятся на три категории:

• Обнаружена наследственная (герминальная) мутация гена SDH — У пациента диагностирован синдром Карни-Стратакиса. Члены семьи первой степени родства (родители, братья и сестры, дети) подвержены риску носительства той же мутации и должны быть обследованы с помощью генетического тестирования. У этих лиц повышен пожизненный риск развития гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСО) с дефицитом SDH и параганглиомы.
• Мутации в зародышевой линии не обнаружены. Вероятной причиной дефицита SDH является гиперметилирование промотора SDHC (триада Карни). Это заболевание не является наследственным и не значительно увеличивает риск для членов семьи, хотя пациент остается в группе риска развития других компонентов триады Карни (параганглиома, хондрома легкого).
• Вариант неопределенного значения (VUS) — Обнаружено изменение гена, клиническое значение которого еще не до конца изучено. Необходима корреляция с результатами иммуногистохимического исследования и тщательное наблюдение.

Для получения дополнительной информации о тестировании биомаркеров при опухолях желудочно-кишечного тракта посетите наш сайт. Биомаркеры и молекулярное тестирование .

Патологическая стадия (pTNM)

Стадирование ГИСТ с дефицитом SDH проводится с использованием той же системы стадирования TNM, что и для обычных ГИСТ, на основе... Американский объединенный комитет по борьбе с раком (AJCC) Рекомендации. Стадия опухоли (pT) определяется размером опухоли, а стадия поражения лимфатических узлов (pN) отражает наличие поражения лимфатических узлов. Однако важно понимать, что Данная система стадирования не предназначена для ГИСТ с дефицитом SDH и не позволяет надежно прогнозировать исход заболевания. в этом подтипе. Оценка риска, используемая для обычных ГИСТ, здесь также неприменима, поскольку размер опухоли и митотический индекс не позволяют прогнозировать ее поведение таким же образом.

Стадия опухоли (pT)

• pT1 — Опухоль размером 2 см или меньше.
• pT2 — Размер опухоли составляет более 2 см, но не более 5 см.
• pT3 — Размер опухоли составляет более 5 см, но не более 10 см.
• pT4 — Размер опухоли превышает 10 см.

Узловая стадия (pN)

• pN0 — В исследованных лимфатических узлах опухолевых клеток обнаружено не было.
• pN1 — Опухолевые клетки, обнаруженные в одном или нескольких лимфатических узлах.
• pNX — Лимфатические узлы для исследования отсутствовали.

Каков прогноз при гастроинтестинальной стромальной опухоли с дефицитом SDH?

Прогноз при ГИСТ с дефицитом SDH отличается от такового и зачастую оказывается более благоприятным, чем можно было бы предположить на основании традиционных патологических данных. Поскольку митотический индекс и размер опухоли являются плохими предикторами поведения при этом подтипе, пациентам и их врачам следует избегать применения категорий риска, используемых для обычных ГИСТ, при интерпретации результатов диагностики ГИСТ с дефицитом SDH.

Наиболее важными характеристиками прогноза при ГИСТ, обусловленном дефицитом SDH, являются:

• Высокий метастатический потенциал, но часто медленное прогрессирование — По имеющимся данным, частота метастазирования достигает 50% в течение двух лет и более 70% в течение пяти лет после постановки диагноза. Однако эти метастазы — чаще всего в печень и лимфатические узлы — нередко растут очень медленно. Многие пациенты живут десять лет и более со стабильным или медленно прогрессирующим заболеванием, даже без активного лечения.
• Распространение метастазов в лимфатические узлы не означает плохой краткосрочный прогноз. В отличие от большинства видов рака, обнаружение опухолевых клеток в лимфатических узлах при ГИСТ с дефицитом SDH не обязательно предсказывает быстрое ухудшение состояния. Некоторые пациенты с поражением лимфатических узлов остаются здоровыми в течение многих лет.
• Устойчивость к стандартной таргетной терапии GIST — В ГИСТ с дефицитом SDH отсутствуют мутации KIT или PDGFRA, которые призваны блокировать таргетные препараты, такие как иматиниб. В результате эти опухоли не реагируют на препараты, высокоэффективные при обычных ГИСТ. Когда необходима системная терапия, лечение проводится индивидуально и часто включает участие в клинических исследованиях.
• Риск развития других опухолей, связанных с СДГ — Пациенты, особенно те, у кого имеются герминальные мутации гена SDH, подвержены риску развития других опухолей, связанных с SDH, в течение жизни, включая параганглиома и феохромоцитомы. Пожизненное наблюдение за этими опухолями является важной частью последующего ухода.

Что происходит после постановки диагноза?

При локализованной гастроинтестинальной стромальной опухоли с дефицитом SDH основным методом лечения является хирургическое удаление Поскольку эти опухоли не реагируют на иматиниб, неоадъювантная таргетная терапия (лечение препаратами для уменьшения размера опухоли перед операцией) обычно не применяется. В случаях, когда опухоль многоочаговая или когда полное удаление невозможно, решения о хирургическом вмешательстве принимаются в каждом конкретном случае индивидуально, с учетом степени распространения заболевания и хирургического риска.

При метастатическом заболевании — чаще всего распространяющемся на печень или лимфатические узлы — медленный рост ГИСТ с дефицитом SDH часто означает, что активную системную терапию можно отложить, а наблюдение продолжать до тех пор, пока прогрессирование не потребует вмешательства. Когда лечение необходимо, варианты могут включать сунитиниб, регорафениб или другие препараты, изучаемые в клинических исследованиях, хотя ответ на лечение часто бывает умеренным. Участие в клинических исследованиях настоятельно рекомендуется пациентам с запущенной ГИСТ с дефицитом SDH.

Длительное наблюдение крайне важно для всех пациентов, учитывая высокую частоту поздних рецидивов и риск развития других опухолей, связанных с геном SDH. Наблюдение обычно включает периодическое обследование с помощью методов визуализации (КТ или МРТ) и скрининг на параганглиому. Конкретный график будет составлен с учетом индивидуальных особенностей пациента, задействованного гена SDH и результатов герминального тестирования.

Вопросы к врачу

В вашем заключении патологоанатомического исследования содержится важная информация, которая поможет вам в дальнейшем лечении. Следующие вопросы помогут вам подготовиться к следующему приему.

• Подтверждено ли наличие дефицита SDH в моей опухоли на основании иммуногистохимического исследования (потеря окрашивания SDHB)?
• Была ли также обнаружена SDHA при иммуногистохимическом исследовании, и что это означает для моего генетического тестирования?
• Было ли проведено молекулярное тестирование опухоли, и были ли выявлены какие-либо мутации гена SDH или метилирование гена SDHC?
• Мне следует пройти генетическое тестирование на наличие наследственных заболеваний по образцу крови, и направят ли меня к специалисту-генетику?
• Затронет ли этот диагноз членов моей семьи, и следует ли им пройти обследование?
• Была ли опухоль удалена полностью, с чистыми краями?
• Была ли опухоль многоочаговой — имелось ли несколько узлов?
• Были ли поражены какие-либо лимфатические узлы, и как это повлияет на мой прогноз?
• Применима ли к моей опухоли стандартная система оценки риска развития ГИСТ (основанная на размере и митотическом индексе)?
• Подхожу ли я для какой-либо таргетной терапии, или моя опухоль устойчива к иматинибу?
• Существуют ли клинические исследования, посвященные ГИСТ с дефицитом SDH, которые мне следует рассмотреть?
• Какое долгосрочное наблюдение мне потребуется для этой опухоли, а также для других опухолей, связанных с субдуральной гематомой, таких как параганглиома?
• Как часто мне следует проходить контрольные обследования с помощью методов визуализации, и какие виды сканирования будут использоваться?