BRCA1 и BRCA2

BRCA1 и BRCA2 гены-супрессоры опухолей. Это означает, что они обычно помогают предотвратить рак, восстанавливая поврежденную ДНК и регулируя рост клеток. Когда любой из этих генов мутировавший (изменено), клетки с большей вероятностью будут расти неконтролируемым образом, что может привести к раку.

Эти мутации могут передаваться по наследству от родителей и чаще всего связаны с раком молочной железы и яичников. Однако исследователи обнаружили, что они также связаны с другими типами рака как у мужчин, так и у женщин. Рак, связанный с геном BRCA, как правило, развивается в более молодом возрасте и может протекать иначе, чем рак без этих мутаций.

Какие типы клеток обычно экспрессируют BRCA1 или BRCA2?

BRCA1 и BRCA2 обычно активны во многих типах клеток по всему организму, особенно в тех, которые быстро делятся и растут.

Гены BRCA1 и BRCA2 наиболее активны в клетках молочной железы и яичников, поэтому мутации в этих генах тесно связаны с раком молочной железы и яичников. Они также экспрессируются в клетках предстательной железы, поджелудочной железы и других тканей, что помогает объяснить, почему мутации в этих генах могут повышать риск развития рака и в этих органах.

Внутри клеток белки BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в восстановлении повреждённой ДНК. Этот процесс восстановления особенно важен в тканях, где происходит регулярный клеточный обмен. Отсутствие или нарушение работы BRCA1 или BRCA2 снижает способность клеток восстанавливать повреждённую ДНК, что со временем может привести к развитию рака.

Какие виды рака связаны с мутациями BRCA1 или BRCA2?

Мутации BRCA1 и BRCA2 связаны с повышенным риском развития нескольких видов рака. Риск может варьироваться в зависимости от того, какой ген мутировал и унаследован ли он от матери или отца.

Раковые заболевания, связанные с мутациями BRCA, включают:

• Рак молочной железы – Мутации BRCA1 и BRCA2 наиболее известны своей способностью повышать риск рака молочной железы. У людей с мутацией BRCA1 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет от 55 до 72%, а у людей с мутацией BRCA2 – от 45 до 69%. Эти виды рака, как правило, развиваются в молодом возрасте и с большей вероятностью со временем поражают обе молочные железы.
• Рак яичников Мутации BRCA1 связаны с риском развития рака яичников в течение жизни от 30 до 60%, тогда как мутации BRCA2 несут риск от 10 до 25%. Это значительно выше, чем в общей популяции, где риск в течение жизни составляет около 1–2%.
• Панкреатический рак – Люди с мутациями BRCA2 и, в меньшей степени, с мутациями BRCA1 подвержены более высокому риску рака поджелудочной железы. Это касается как мужчин, так и женщин.
• Рак простаты – У мужчин с мутациями BRCA2 повышен риск развития рака предстательной железы, который часто развивается в молодом возрасте и может протекать более агрессивно. Мутации BRCA1 также могут немного повышать риск.
• меланома – Мутации BRCA2 связаны с повышенным риском развития меланомы, особенно увеальной (глазной) меланомы и меланомы кожи. Повышение риска менее выражено по сравнению с раком молочной железы и яичников.
• Рак желудка – У людей с мутациями BRCA2 отмечено умеренное увеличение риска рака желудка.
• Колоректальный рак – У людей с мутациями BRCA1 или BRCA2 может наблюдаться небольшое увеличение риска развития колоректального рака, хотя данные по этому вопросу менее однозначны, чем по другим типам рака.
• Рак эндометрия – Мутации BRCA1 могут немного повысить риск рака эндометрия (матки), особенно у женщин, которые принимали определенные гормональные препараты.
• Рак желчного пузыря и желчных протоков – Некоторые исследования предполагают более высокий риск развития этих видов рака у людей с мутациями BRCA1 или BRCA2, хотя этот риск, по-видимому, невелик.
• Рак печени – У людей с мутациями BRCA2 может быть немного повышен риск рака печени, хотя это случается редко.

Конкретные риски развития рака также могут зависеть от таких факторов, как семейный анамнез, возраст и образ жизни. Людям с мутациями BRCA часто рекомендуется генетическое консультирование и регулярный скрининг.

Как врачи проверяют наличие мутаций BRCA1 или BRCA2?

Чтобы определить наличие мутации в генах BRCA1 или BRCA2, врачи используют генетическое тестирование. Эти тесты выявляют изменения в ДНК генов BRCA1 и BRCA2, которые могут повышать риск развития рака. Наиболее распространённый метод выявления этих мутаций называется секвенирование нового поколения (NGS)В некоторых случаях могут также применяться альтернативные методы, такие как секвенирование по Сэнгеру, мультиплексная лигирование-зависимая амплификация зондов (MLPA) или количественная ПЦР (кПЦР).

Секвенирование нового поколения (NGS) — это современный и высокоточный метод, позволяющий одновременно исследовать несколько участков ДНК. Он позволяет выявлять как небольшие изменения в одной букве ДНК (точечные мутации), так и значительные изменения (например, делеции или перестройки) в генах BRCA1 и BRCA2. Это делает его предпочтительным методом для тестирования на BRCA в большинстве лабораторий.

Секвенирование по Сэнгеру — старый метод, который до сих пор остаётся полезным в некоторых случаях. Он очень точен для обнаружения небольших изменений в гене, но не позволяет обнаружить более крупные мутации.

Методы MLPA и qPCR особенно полезны для выявления значительных изменений в ДНК, которые могут быть пропущены другими тестами. Эти методы могут использоваться, когда NGS недоступен, или для подтверждения неопределенных результатов.

Образцы для анализа на BRCA обычно берутся из крови, но также могут использоваться слюна или мазки со щеки. Анализ может быть назначен при наличии отягощённого семейного анамнеза онкологических заболеваний, диагностированном раке молочной железы или яичников в молодом возрасте, а также при наличии в личном или семейном анамнезе онкологических заболеваний, связанных с мутациями гена BRCA.

Результаты испытаний обычно сообщаются в одном из следующих форматов:

• Положительный – это означает, что была обнаружена вредная мутация в гене BRCA1 или BRCA2, которая увеличивает риск возникновения некоторых видов рака.
• Отрицательный – это означает, что никаких вредных мутаций обнаружено не было.
• Вариант неопределенной значимости (ВНЗ) – это означает, что генетическое изменение было обнаружено, но врачи пока не уверены, увеличивает ли оно риск развития рака.

Результаты тестирования BRCA могут помочь в принятии решений о профилактике, скрининге и лечении рака.

Какова роль иммуногистохимии BRCA в отчетах о патологоанатомических исследованиях?

В некоторых случаях патологи могут использовать иммуногистохимический анализ (ИГХ) для определения экспрессии белков BRCA1 или BRCA2 в образце ткани. Этот анализ не выявляет мутации в ДНК, а определяет, вырабатываются ли белки BRCA в опухолевых клетках.

Белки BRCA1 и BRCA2 обычно способствуют восстановлению повреждённой ДНК и предотвращают развитие раковых клеток. Если при иммуногистохимическом исследовании в опухоли обнаруживается потеря экспрессии белка BRCA, это может указывать на нарушение работы гена BRCA. Однако эта потеря может быть вызвана несколькими причинами, включая мутацию, делецию гена или изменения в экспрессии или регуляции гена (так называемые эпигенетические изменения).

Иммуногистохимическое исследование BRCA может использоваться в некоторых патологоанатомических лабораториях в качестве скринингового метода, особенно при подозрении на связь опухоли с мутацией BRCA. Если белок отсутствует, может быть рекомендовано дополнительное генетическое исследование для подтверждения наличия мутации BRCA1 или BRCA2.

Важно знать, что иммуногистохимическое исследование BRCA не заменяет генетическое тестирование. В некоторых опухолях с мутациями в гене BRCA при иммуногистохимическом исследовании может сохраняться нормальная экспрессия белка BRCA, в то время как в других опухолях без мутаций экспрессия может быть снижена. В связи с этим иммуногистохимическое исследование BRCA нечасто применяется в повседневной практике, и врачи полагаются на генетическое тестирование для диагностики онкологических синдромов, связанных с BRCA, и принятия решений о лечении.

Каков прогноз для человека с мутацией BRCA1 или BRCA2?

Прогноз зависит от многих факторов, включая тип рака, стадию на момент постановки диагноза и ответ на лечение. Хотя у людей с мутациями BRCA риск развития рака выше, раннее выявление, профилактические меры и таргетная терапия могут значительно улучшить результаты.

Вопросы к врачу

• Следует ли мне пройти тест на мутацию BRCA?
• Что означает результат моего теста BRCA для меня и моей семьи?
• Если у меня мутация BRCA, какие у меня есть варианты снижения риска развития рака?
• Как эта мутация влияет на мой текущий план лечения рака?
• Стоит ли моим родственникам также рассмотреть возможность генетического тестирования?