IDH1 и IDH2: Определение

Гены IDH1 и IDH2 содержат инструкции для синтеза белков, называемых изоцитратдегидрогеназами 1 и 2. Эти белки помогают клеткам вырабатывать энергию, участвуя в нормальном химическом процессе, который превращает одну молекулу (изоцитрат) в другую (α-кетоглутарат), — процессе, необходимом для многих клеточных функций. Эти белки также помогают регулировать баланс других молекул, поддерживающих здоровый рост и восстановление клеток.

Мутации (изменения) в генах IDH1 и IDH2 могут нарушить этот процесс, приводя к образованию аномальных молекул, которые заставляют клетки расти и вести себя необычным образом. Эти мутации обнаруживаются в нескольких типах опухолей и особенно важны для диагностики и классификации опухолей головного мозга, таких как диффузные глиомы.

Какие типы нормальных клеток и тканей экспрессируют IDH1 или IDH2?

Нормальные версии генов IDH1 и IDH2 присутствуют практически во всех клетках человека и играют роль в выработке энергии. Однако мутация IDH1 R132H, наиболее распространённая мутация при опухолях головного мозга, не встречается в нормальной ткани. Поэтому её обнаружение в образце ткани может быть верным признаком наличия опухоли.

Как патологоанатомы проводят тестирование на IDH1 и IDH2?

Патологоанатомы проверяют наличие мутаций в генах IDH1 и IDH2 двумя основными методами:

• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) : В этом тесте используется специальное антитело, которое выявляет наиболее распространенную мутацию гена IDH1 (IDH1 R132H). Если мутация присутствует, опухолевые клетки будут демонстрировать видимое окрашивание в цитоплазме под микроскопом. Положительный результат означает наличие мутации. Отрицательный результат означает, что мутация либо отсутствует, либо это может быть менее распространенный тип, не выявляемый этим тестом.

• Молекулярное тестирование: Если иммуногистохимическое исследование (ИГХ) дает отрицательный результат или требуется более подробная информация, патологи могут использовать методы генетического тестирования, такие как секвенирование нового поколения (NGS) , для исследования дополнительных мутаций IDH1 или IDH2. Эти тесты позволяют выявить более широкий спектр мутаций, не обнаруживаемых при ИГХ.

Какие типы опухолей имеют мутации IDH1 или IDH2?

Мутации IDH1 и IDH2 были обнаружены в следующих типах опухолей.

Опухоли головного мозга

• Олигодендроглиома – Тип медленно растущей опухоли головного мозга, которая всегда имеет мутацию IDH1 или IDH2.
• Диффузная астроцитома и глиобластома (у взрослых) – Опухоли, возникающие из опорных клеток головного мозга. Если эти опухоли содержат мутации в гене IDH, они, как правило, растут медленнее и лучше поддаются лечению.

Рак крови

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – мутации IDH1 и IDH2 обнаруживаются примерно в 20% случаев ОМЛ. Эти мутации часто встречаются в сочетании с другими генетическими изменениями и чаще наблюдаются у пожилых людей и лиц с цитогенетическими факторами промежуточного риска. Мутации IDH1 связаны с несколько худшими прогнозами, в то время как специфические мутации IDH2 могут быть связаны с лучшим прогнозом.

• Острый лимфобластный лейкоз (ВСЕ) – В редких случаях взрослого ОЛЛ были обнаружены мутации IDH1.

Другие опухоли

• Хондросаркома – примерно в 40–50% случаев этого рака костей обнаруживаются мутации IDH1 или IDH2, которые связаны с худшим прогнозом общей выживаемости.

• Холангиокарцинома (рак внутрипеченочных желчных протоков) – рак желчных протоков в печени. Приблизительно в 25% этих опухолей обнаруживается мутация гена IDH.

• Недифференцированная синоназальная карцинома – редкий агрессивный тип рака носовой полости, при котором у значительной части пациентов (49–80%) обнаруживаются мутации IDH2 R172.

• Гигантоклеточная опухоль кости – Доброкачественная опухоль кости. До 80% таких опухолей могут иметь мутацию IDH2 R172S.

• Веретеноклеточная гемангиома и болезнь Оллиера/синдром Маффуччи — эти доброкачественные опухоли связаны с мозаичными мутациями IDH1 или IDH2.

• Остеосаркома – агрессивный тип рака костей, при котором примерно в 25% случаев обнаруживается мутация гена IDH2, как правило, типа R172S.

• Рак простаты – У небольшого числа (около 2.5%) случаев рака предстательной железы обнаруживается мутация IDH1 R132H.
• Менингиома высокой степени злокачественности – Опухоль головного мозга, редко связанная с мутациями IDH1 или IDH2.

Почему IDH1 и IDH2 важны в заключении патологоанатома?

IDH1 и IDH2 важны, поскольку наличие или отсутствие этих мутаций может помочь врачам лучше понять тип опухоли, ее потенциальное поведение с течением времени и то, какие методы лечения могут быть наиболее эффективными.

• Помогают более точно диагностировать и классифицировать опухоли. В головном мозге мутации IDH являются ключевым признаком некоторых типов глиом, помогая отличить их от других опухолей головного мозга. В костях, хрящах и мягких тканях мутации IDH могут помочь в диагностике конкретных опухолей, таких как хондросаркома или веретеноклеточная гемангиома.

• Предоставляют важную прогностическую информацию. Например, глиомы с мутацией IDH, как правило, растут медленнее и лучше поддаются лечению, чем глиомы без этих мутаций. Напротив, мутации IDH1 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) часто связаны с более низкой частотой ремиссии и более короткой выживаемостью. Значимость мутации может варьироваться в зависимости от типа рака.

• Руководство по применению таргетной терапии. В настоящее время доступны новые методы лечения, направленные на мутации IDH1 или IDH2 при некоторых видах рака, таких как острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ). Эти препараты, известные как ингибиторы IDH, могут замедлить рост опухоли и способствовать созреванию раковых клеток в более нормальные. Аналогичные препараты исследуются для применения при других видах рака.

• Подтверждает диагностику редких наследственных заболеваний. В некоторых случаях выявление мутации гена IDH может также указывать на наличие сопутствующего наследственного заболевания, например, болезни Олье или синдрома Маффуччи. Эти заболевания связаны с мутациями гена IDH и приводят к развитию множественных доброкачественных опухолей хрящей или кровеносных сосудов, часто в раннем возрасте.

Понимание того, имеется ли в опухоли мутация IDH, является важной частью многих патологоанатомических заключений и может помочь в диагностике и лечении.

Вопросы к врачу

• Имеет ли моя опухоль мутацию IDH1 или IDH2?

• Что означает эта мутация для моего диагноза и прогноза?

• Существуют ли методы лечения, специально нацеленные на эту мутацию?

• Следует ли мне пройти дополнительное молекулярное тестирование на наличие других генных мутаций?

• Как эта информация может повлиять на мой план лечения?