Что такое перегруппировка?

В отчете по молекулярной патологии слово перестановка относится к изменению структуры ДНК внутри клетки. ДНК обычно организована в длинные нити, называемые хромосомами, каждая из которых содержит много генов. Перестройка происходит, когда часть хромосомы отрывается и прикрепляется в другом месте, либо на той же хромосоме, либо на другой хромосоме. Это изменение может повлиять на работу генов и иногда способствовать развитию рака.

Почему происходят перестройки?

Перестройки могут происходить по многим причинам. Некоторые из них происходят случайно, когда клетка совершает ошибку при копировании своей ДНК. Другие вызываются факторами окружающей среды, такими как воздействие радиации или вредных химических веществ. Иногда люди могут наследовать генетические тенденции, которые делают их клетки более склонными к перестройкам. Однако большинство перестроек, которые происходят при раке, не наследуются, а развиваются со временем в определенных клетках, известных как соматические перестройки.

Что происходит с клеткой после перестройки?

Когда происходит перестройка, она может изменить то, как функционируют определенные гены. Иногда это приводит к тому, что ген становится более активным, чем должен быть, а в других случаях это может заставить замолчать ген, необходимый для управления клеткой. Если перестройка затрагивает ген, который контролирует рост клеток, затронутая клетка может делиться бесконтрольно, что в конечном итоге приводит к опухоли. Однако не все перестройки наносят вред; некоторые не влияют на клетку.

Каким образом перестройки вызывают рак?

Перестройки могут объединить два разных гена, создавая слитый ген. Ген слияния может производить аномальный белок, который способствует неконтролируемому росту клеток. В других случаях перестройки могут нарушить гены, подавляющие опухоль, которые обычно контролируют деление клеток. Без этих контролей клетка может размножаться бесконтрольно, образуя опухоль.

Всегда ли перестройки вызывают рак?

Не все перестройки приводят к раку. Многие происходят без какого-либо влияния на функционирование клеток. Иногда их называют перестановки пассажиров потому что они присутствуют, но не влияют на рост опухоли. Перестройка может способствовать раку только тогда, когда она включает в себя определенные гены, которые контролируют рост и деление клеток. Даже в этом случае перестройка должна влиять на клетку таким образом, чтобы помочь ей расти бесконтрольно.

Как патологоанатомы проверяют наличие перестроек?

Патологоанатомы используют несколько методов для обнаружения перестроек в опухолевых клетках:

• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): В этом тесте используются флуоресцентные зонды для обнаружения определенных изменений ДНК. помогает определить более крупные перестройки или слияние события с участием известных генов.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР): ПЦР амплифицирует небольшие сегменты ДНК для обнаружения определенных известных перестроек, например, тех, которые связаны с генами слияния.
• Секвенирование нового поколения (NGS): NGS позволяет патологам секвенировать большие участки ДНК, чтобы обнаружить широкий спектр перестроек, в том числе те, которые трудно обнаружить другими методами.
• Кариотипирование: Этот тест исследует структуру хромосом под микроскопом, чтобы определить крупномасштабные перестройки. Он часто используется для изучения рака крови, например лейкемия.

Результаты этих тестов покажут, были ли обнаружены какие-либо перестройки и могут ли они повлиять на лечение.

Вот пример того, как результат перестройки может отображаться в отчете по молекулярной патологии:

Контрольная работа: Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
Результат: Положительно для АЛК-EML4 слияние

Интерпретация: Наличие АЛК-EML4 Слияние было обнаружено в опухолевых клетках. Эта перестройка обычно наблюдается в немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и предполагает, что опухоль может хорошо реагировать на ингибиторы ALK, такие как кризотиниб или алектиниб.

В этом примере отчет подтверждает, что раковые клетки пациента содержат АЛК-EML4 слияние, то есть часть ALK ген на хромосоме 2 слился с ЭМЛ4 ген. Это слияние создает аномальный белок, который стимулирует рост рака. Положительный результат предполагает, что целевые терапии — препараты, специально разработанные для блокировки аномального белка ALK — вероятно, будут эффективны в лечении опухоли.

Каковы наиболее распространенные перестройки генов и связанные с ними виды рака?

Ниже приведен список распространенных генных перестроек и видов рака, при которых они чаще всего встречаются:

• BCR-ABL1: Хронический миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз
• ETV6-RUNX1: Острый лимфобластный лейкоз
• PML-RARA: Острый промиелоцитарный лейкоз
• ALK-EML4: Немелкоклеточный рак легкого
• TMPRSS2-ERG: Рак простаты
• EWSR1-FLI1: Саркома Юинга
• CCND1-IGH: Мантийно-клеточная лимфома
• BCL2-IGH: Фолликулярная лимфома
• BCL6-IGH: Диффузная крупная B-клеточная лимфома
• NPM1-ALK: Анапластическая крупноклеточная лимфома
• MYC-IGH: Лимфома Беркитта
• SS18-SSX1: Синовиальная саркома
• РЕТ-ПТЦ: Рак щитовидной железы
• ROS1-CD74: Немелкоклеточный рак легкого
• CBFB-MYH11: Острый миелоидный лейкоз
• RUNX1-RUNX1T1: Острый миелоидный лейкоз
• МЛЛ-АФ9: Острый миелоидный лейкоз
• EWSR1-ATF1: Светлоклеточная саркома
• TFE3-ASPSCR1: Саркома альвеолярной мягкой части
• FGFR3-TACC3: Рак мочевого пузыря
• NTRK1-TPM3: Рак щитовидной железы
• NTRK3-ETV6: Секреторная карцинома молочной железы
• KMT2A-ELL: Острый миелоидный лейкоз
• FGFR1-ZMYM2: Миелоидные/лимфоидные новообразования
• PDGFRA-FIP1L1: Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта (ГИСО)
• TBL1XR1-PLAG1: Карцинома слюнной железы
• PRKAR1A-RET: Рак щитовидной железы
• BRAF-KIAA1549: Пилоцитарная астроцитома
• EWSR1-WT1: Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль
• FOXO1-PAX3: Альвеолярная рабдомиосаркома
• FGFR2-BICC1: холангиокарцинома
• CDK4-MDM2: липосаркома
• NUP98-HOXA9: Острый миелоидный лейкоз
• ЭТВ1-ЕЛК4: Рак простаты
• TCF3-HLF: Острый лимфобластный лейкоз
• ZRSR2-MLL: Острый миелоидный лейкоз
• PAX8-PPARγ: Рак щитовидной железы
• BCOR-CCNB3: Саркома
• CIC-DUX4: Саркома Юинга
• ERBB2-MLL: Рак молочной железы

Каждая перестройка играет важную роль в раке, где она обнаружена. Их идентификация подтверждает диагноз и помогает врачам выбирать методы лечения, специально разработанные для воздействия на эти генетические изменения.