Что такое транслокация?


A транслокация Это тип генетического изменения, при котором фрагмент одной хромосомы отрывается и прикрепляется к другой хромосоме. Хромосомы — это структуры внутри клеток, несущие ДНК, содержащую инструкции, которые ваш организм использует для роста, восстановления и правильного функционирования.

Перестановка участков хромосом может приводить к созданию новых комбинаций генетического материала. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния на здоровье, в то время как другие могут нарушить нормальное поведение клеток. Патологоанатомы часто ищут транслокации при диагностике рака или некоторых заболеваний крови и костного мозга.

Почему происходят транслокации?

Транслокации происходят, когда ДНК внутри клетки разрывается, а затем восстанавливается в неправильном порядке. Это может происходить по нескольким причинам:

  • Случайные события: Большинство транслокаций происходит случайно, поскольку клетки делятся и стареют.

  • Воздействие химических веществ: Некоторые химические вещества могут повредить ДНК и увеличить вероятность неправильного восстановления.

  • Радиация: Высокие уровни радиации могут привести к разрушению хромосом.

  • Ошибки при делении клеток: Иногда клетки допускают ошибки при копировании или разделении своей ДНК.

Большинство транслокаций не передаются по наследству и не передаются по наследству.

Что происходит с клеткой после транслокации?

Транслокация может изменить поведение конкретных генов. В зависимости от того, какие гены затронуты, может произойти несколько событий:

  • Клетка может расти слишком быстро: Если транслокация активирует ген, стимулирующий рост, клетка может начать делиться быстрее, чем положено.

  • Клетка может потерять «тормоза» роста: Если ген-супрессор опухоли (ген, который обычно предотвращает неконтролируемый рост) нарушается, клетка может потерять способность контролировать деление.

  • Клетка может продолжать нормально функционировать: Некоторые транслокации не затрагивают важные гены и не оказывают влияния на здоровье.

Опасность транслокации зависит от того, какие гены в ней задействованы.

Каким образом транслокации вызывают рак?

Некоторые транслокации затрагивают гены, контролирующие рост, восстановление или выживание клеток. Изменение этих генов может привести к отправке неверных сигналов, вызывающих неконтролируемый рост и деление клеток. Это может привести к раку.

Транслокации могут вызывать рак двумя основными способами:

  • Включение онкогена: Онкогены — это гены, стимулирующие рост клеток. Транслокация может «включить» онкоген, заставляя клетку расти слишком быстро.

  • Выключение гена-супрессора опухолей: Гены-супрессоры опухолей выполняют функцию системы безопасности клетки. Транслокация может отключить эту систему, что приводит к неконтролируемому росту.

Транслокации обычно встречаются при таких видах рака, как лейкемия, лимфома, саркома и некоторые карциномы.

Все ли транслокации вызывают рак?

Нет. Не все транслокации приводят к раку. Некоторые из них доброкачественные (безвредные) и не влияют на поведение клетки. Другие могут незначительно изменять функцию клетки, но не вызывают заболевания. Патологи фокусируются на конкретных, хорошо известных транслокациях, способствующих развитию рака, поскольку их выявление помогает в диагностике, прогнозировании и лечении.

Как патологи проверяют транслокации?

Патологоанатомы используют специализированные лабораторные тесты для выявления транслокаций. Каждый тест работает по-разному:

  • Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): Использует светящиеся (флуоресцентные) зонды, которые прикрепляются к определенным хромосомам, что позволяет наблюдать перестройки под специальным микроскопом.

  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Создает множество копий целевых сегментов ДНК для быстрого и точного обнаружения известных транслокаций.

  • Кариотипирование: Изучает полный набор хромосом под микроскопом, чтобы обнаружить существенные изменения в структуре или количестве.

  • Секвенирование нового поколения (NGS): Считывает большие объемы ДНК одновременно и может обнаруживать как распространенные, так и редкие транслокации, даже те, которые слишком малы, чтобы их можно было обнаружить другими методами.

Эти тесты помогают патологам подтвердить диагноз и определить методы лечения, которые конкретно направлены на генетическое изменение.

Пример транслокации в молекулярном отчете

Контрольная работа: Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
Результат: Положительный результат на слияние PML::RARA

Интерпретация:

Обнаружено слияние генов PML (хромосома 15) и RARA (хромосома 17). Это приводит к образованию аномального белка, который препятствует нормальному созреванию клеток крови, что приводит к развитию острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

Выявление этого слияния подтверждает диагноз и позволяет предположить, что пациент, скорее всего, хорошо отреагирует на таргетную терапию, такую ​​как полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) и триоксид мышьяка (ATO).

Этот пример показывает, как обнаружение транслокации способствует точной диагностике и высокоэффективному лечению.

Каковы наиболее распространенные транслокации генов?

Ниже приведен список известных транслокаций и видов рака, с которыми они связаны.

Рак крови и костного мозга

  • BCR::ABL1 – Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): Создает белок, который стимулирует неконтролируемый рост лейкоцитов.

  • CBFB::MYH11 – Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с инверсией 16: Влияет на гены, важные для развития клеток крови.

  • PML::RARA – Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ): Блокирует созревание клеток крови; хорошо поддается таргетной терапии.

  • RUNX1::RUNX1T1 – AML с t(8;21): Изменяет процесс роста и деления ранних клеток крови.

  • TCF3::PBX1 – ВСЕ с t(1;19): Изменяет гены, контролирующие развитие лимфоцитов.

  • ETV6::RUNX1 – Детство ВСЕ: Распространенная транслокация лейкемии у детей с хорошим прогнозом.

  • MLL::AF4 – Младенец ВСЕ: Приводит к агрессивному лейкозу у младенцев.

  • MLL::AF9 – AML с t(9;11): Включает гены, регулирующие рост клеток крови.

  • MLL::ELL – AML с t(11;19): Нарушает белки, контролирующие транскрипцию ДНК.

Лимфомы

  • CCND1::IGH – Лимфома из клеток мантийной зоны: Включает ген CCND1, стимулирующий рост.

  • MYC::IGH – лимфома Беркитта: Активно активирует MYC, основной фактор роста клеток.

  • BCL2::IGH – Фолликулярная лимфома: Помогает раковым клеткам избежать нормальной гибели клеток.

  • BCL6::IGH – Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL): Изменяет ген, важный для развития В-клеток.

  • ALK::NPM1 – Анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL): Активирует ALK, ген, стимулирующий рост клеток.

Саркомы (опухоли костей и мягких тканей)

  • EWSR1::FLI1 – Саркома Юинга: Создает аномальный белок, который блокирует нормальное созревание клеток.

  • SYT::SSX / SS18::SSX1 – Синовиальная саркома: Объединяет гены, которые изменяют способ роста и деления клеток.

  • ETV6::NTRK3 – Врожденная фибросаркома, секреторная карцинома молочной железы: Активирует путь роста, на который воздействуют ингибиторы NTRK.

  • FUS::DDIT3 – Миксоидная липосаркома: Влияет на развитие жировых клеток.

  • EWSR1::ATF1 – Светлоклеточная саркома: Производит белок, имитирующий сигналы генов меланомы.

  • EWSR1::WT1 – Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль: Приводит к агрессивному росту опухоли в брюшной полости.

  • EWSR1::NR4A3 – Миоэпителиальная карцинома: Помогает распознать этот редкий тип рака.

Солидные опухоли (легких, щитовидной железы, предстательной железы, почек, головного мозга)

  • TMPRSS2::ERG – Рак предстательной железы: Активирует ERG, ген, участвующий в контроле поведения клеток.

  • ALK::EML4 – Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ): Хорошо поддается терапии, направленной на ALK.

  • NTRK1::TPM3 – Рак щитовидной железы, саркома мягких тканей: Активирует NTRK1; поддается лечению ингибиторами NTRK.

  • RET::CCDC6 – Папиллярный рак щитовидной железы: Вызывает аномальный рост клеток щитовидной железы.

  • PRCC::TFE3 – транслокационная почечно-клеточная карцинома Xp11: Помогает подтвердить этот подтип рака почки.

  • TFE3::NONO – транслокационная почечно-клеточная карцинома Xp11: Еще одно слияние наблюдается у молодых пациентов с раком почки.

  • TFEB::PRCC – Почечно-клеточный рак: Активирует TFEB — ген, участвующий в передаче сигналов в клетках.

  • BRAF::KIAA1549 – Пилоцитарная астроцитома: Часто встречается при опухолях головного мозга у детей; помогает подтвердить диагноз.

  • FGFR3::TACC3 – Глиобластома, рак мочевого пузыря: Активирует FGFR3, ген, на который направлены несколько новых методов лечения.

Другие опухоли

  • PLAG1::CTNNB1 – Плеоморфная аденома слюнной железы: Помогает распознать эту распространенную доброкачественную опухоль слюнной железы.

  • CREB3L1::SS18 – Фибромиксоидная саркома низкой степени злокачественности: Помогает подтвердить наличие этой медленно растущей опухоли мягких тканей.

  • EWSR1::PATZ1 – Первичная внутричерепная саркома: Встречается при редких опухолях головного мозга.

  • NTRK3::ETV6 – Инфантильная фибросаркома: Приводит к возникновению опухолей у младенцев, которые часто реагируют на ингибиторы NTRK.

A+ A A-