Fúzie

V správe o molekulárnej patológii slovo fúzie sa týka špecifickej genetickej zmeny, pri ktorej sa dva rôzne gény, ktoré sú normálne oddelené, spájajú. Toto spojenie vytvára nový hybridný gén, ktorý produkuje abnormálny proteín. Tieto fúzne udalosti sa dejú vo vnútri rakovinových buniek a nie sú niečím, s čím sa človek narodí. Pretože sa nachádzajú iba v rakovinových bunkách, identifikácia fúzie môže pomôcť lekárom diagnostikovať špecifické typy rakoviny, usmerňovať rozhodnutia o liečbe a predpovedať, ako sa choroba môže správať.

Prečo dochádza k fúzii génov?

K génovým fúziám zvyčajne dochádza, keď je poškodená DNA vo vnútri bunky. DNA obsahuje pokyny pre všetky telesné bunky a pri rozbití môžu byť kúsky nesprávne usporiadané. Ak sa počas tohto procesu spoja dva oddelené gény, výsledkom je nový hybridný gén. Poškodenie DNA, ktoré vedie k génovým fúziám, sa môže stať náhodne alebo môže byť spustené vystavením environmentálnym faktorom, ako je žiarenie alebo chemikálie. V mnohých prípadoch je však presná príčina neznáma.

Čo sa stane s bunkou po fúzii?

Keď dôjde k fúzii, nový hybridný gén dá bunke pokyn, aby vytvorila abnormálny proteín. V mnohých prípadoch tieto proteíny zasahujú do normálnych procesov bunky. Môžu povedať bunke, aby sa nekontrolovateľne delila, ignorujú signály, aby zastavili rast alebo sa vyhli normálnej bunkovej smrti. V dôsledku toho sa bunka s fúziou stáva rakovinovou a tieto abnormálne bunky sa môžu množiť a vytvárať nádor.

Ako génové fúzie spôsobujú rakovinu?

Génové fúzie sú dôležitými hnacími silami rakoviny, pretože môžu produkovať proteíny, ktoré narúšajú normálne kontrolné mechanizmy bunky. Niektoré fúzne proteíny fungujú ako plynový pedál, ktorý bunke hovorí, aby rástla a delila sa. Iní môžu deaktivovať proteíny, ktoré zvyčajne fungujú ako brzdy, čím bránia bunke zastaviť sa alebo sa opraviť. Génové fúzie sa často vyskytujú pri rakovine krvi, napr leukémiea solídne nádory, ako napr sarkómy a niektoré rakoviny pľúc. Pretože tieto fúzie sú jedinečné pre rakovinové bunky, môžu tiež slúžiť ako ciele pre špecifické terapie rakoviny.

Ako patológovia testujú génové fúzie?

Patológovia používajú niekoľko špecializovaných testov na identifikáciu génových fúzií. Tieto testy skúmajú genetický materiál v rakovinových bunkách, aby zistili, či došlo k fúzii dvoch génov.

Tu sú najčastejšie používané testy:

1. Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH): Tento test využíva fluorescenčné markery na detekciu génových fúzií. Ak dôjde k fúzii, značky sa pod mikroskopom rozsvietia v špecifickom vzore.
2. Polymerázová reťazová reakcia (PCR): Tento test hľadá špecifické fúzne gény kopírovaním segmentov DNA alebo RNA, aby sa zistilo, či je prítomná známa fúzia.
3. Sekvenovanie novej generácie (NGS): Tento pokročilý test skúma veľa génov naraz, aby odhalil fúzie a iné mutácie. Poskytuje podrobný pohľad na genetické zmeny v rakovinovej bunke.
4. Chromozomálna analýza (karyotypizácia): Táto staršia technika skúma štruktúru chromozómov na identifikáciu veľkých preskupení vrátane génových fúzií.

Výsledky týchto testov budú zahrnuté do správy o patológii, buď potvrdia prítomnosť fúzie, alebo uvedú, že žiadna fúzia nebola nájdená. Správa pomenuje zahrnuté gény, ak sa zistí špecifická fúzia.

Tu je príklad toho, ako sa výsledok fúzie môže objaviť v správe o molekulárnej patológii

Test: Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH)
Výsledok: Pozitívne pre BCR::ABL1 fúzie

interpretácia: Bola zistená fúzia medzi BCR gén na chromozóme 22 a ABL1 gén na chromozóme 9. Výsledkom tejto fúzie je vytvorenie abnormálneho proteínu, ktorý poháňa nekontrolovaný rast buniek.   BCR::ABL1 fúzia je charakteristická chronická myeloidná leukémia (CML) a niektoré typy akútna lymfoblastická leukémia (ALL). Toto zistenie potvrdzuje diagnózu a naznačuje, že pacient môže mať prospech z cielenej liečby inhibítorom tyrozínkinázy, ako je imatinib alebo dasatinib.

V tomto príklade správa identifikuje BCR::ABL1 fúzia bežne spojená s chronickou myeloidnou leukémiou (CML). Táto fúzia produkuje proteín, ktorý spôsobuje nekontrolovateľný rast rakovinových buniek. Detekcia tejto fúzie pomáha potvrdiť diagnózu a vedie liečbu, pretože inhibítory tyrozínkinázy (TKI) ako imatinib alebo dasatinib sú vysoko účinné proti rakovine s touto špecifickou genetickou zmenou.

Aké sú najčastejšie fúzie génov?

Tu je zoznam niektorých najbežnejších génových fúzií a súvisiacich rakovín:

• BCR::ABL1 - Chronická myeloidná leukémia (CML) a akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• ETV6::RUNX1 - akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• PML::RARA - akútna promyelocytová leukémia (APL)
• EWSR1::FLI1 - Ewingov sarkóm
• TMPRSS2::ERG - Rakovina prostaty
• ALK::EML4 – nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
• CBFB::MYH11 - akútna myeloidná leukémia (AML)
• RUNX1::RUNX1T1 - akútna myeloidná leukémia (AML)
• FUS::DDIT3 - myxoidný liposarkóm
• SS18::SSX1/SSX2 - Synoviálny sarkóm
• ETV6::NTRK3 - Dojčenský fibrosarkóm a sekrečná rakovina prsníka
• KMT2A (MLL)::AF4 - akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• Fúzie ROS1 – nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
• RET::PTC - Rakovina štítnej žľazy
• PDGFRB fúzie - Chronická myelomonocytová leukémia (CMML)
• BCOR::CCNB3 – Jasnobunkový sarkóm obličky
• NUP98::NSD1 - akútna myeloidná leukémia (AML)
• EWSR1::ATF1 - sarkóm z jasných buniek
• TCF3::PBX1 - akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• BRAF::KIAA1549 - Pilocytárny astrocytóm
• NTRK1 fúzie - Rakovina štítnej žľazy a detské gliómy
• NTRK2 fúzie - Pediatrické gliómy vysokého stupňa
• NTRK3 fúzie – Sekrečný karcinóm prsníka a vrodený mezoblastický nefróm
• FGFR1::TACC1 - Glioblastóm a iné gliómy
• FGFR2 fúzie - Cholangiokarcinóm a rakovina endometria
• FGFR3::TACC3 – Rakovina močového mechúra a skvamocelulárny karcinóm pľúc
• ETV6::ABL1 - akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• ABL1::NUP214 - akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
• PAX3::FOXO1 - Alveolárny rabdomyosarkóm
• PAX7::FOXO1 - Alveolárny rabdomyosarkóm
• EWSR1::WT1 – Desmoplastický malobunkový okrúhly nádor
• TFE3 fúzie – Xp11 translokačný renálny bunkový karcinóm
• FUS::ERG - Ewingov sarkóm
• CD74::ROS1 – nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
• STRN::ALK – nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
• KMT2A (MLL)::ELL - akútna myeloidná leukémia (AML)
• NUP98::KDM5A - akútna myeloidná leukémia (AML)
• CREB1::ATF1 - Angiomatoidný fibrózny histiocytóm
• PRCC::TFE3 - Karcinóm obličkových buniek
• EWSR1::POU5F1 – Malý okrúhly sarkóm

Každá génová fúzia hrá významnú úlohu pri rakovine, kde sa nachádza. Ich identifikácia potvrdzuje diagnózu a pomáha lekárom pri výbere terapií špeciálne navrhnutých na zacielenie na tieto genetické zmeny.

Súvisiace články na MyPathologyReport

Biomarkery rakoviny

Mutácie