Mutácie

A mutácie je zmena v géne, čo je časť DNA, ktorá poskytuje inštrukcie, ako má bunka fungovať. V správe o molekulárnej patológii slovo „mutácia“ znamená, že došlo ku genetickej zmene v DNA nádoru. Niektoré mutácie sú neškodné, zatiaľ čo iné môžu prispieť k rozvoju rakoviny alebo ovplyvniť, ako nádor reaguje na liečbu.

Prečo dochádza k mutáciám?

Mutácie sa môžu vyskytnúť z mnohých dôvodov. Niekedy sa to stane náhodou, keď bunky urobia chyby pri kopírovaní svojej DNA. Environmentálne faktory, ako je vystavenie škodlivým chemikáliám alebo žiareniu, môžu tiež poškodiť DNA a spôsobiť mutácie. Zdedené mutácie, prenesené od rodičov, sú prítomné od narodenia, zatiaľ čo iné, známy ako somatické mutácie, sa časom vyvíjajú.

Čo sa stane s bunkou po mutácii?

Niektoré mutácie nemusia bunku vôbec ovplyvniť a bunka pokračuje v normálnej funkcii. Iné mutácie môžu narušiť správanie bunky, spôsobiť jej rýchlejší rast, ignorovať signály na zastavenie delenia alebo sa vyhnúť normálnemu procesu bunkovej smrti. Ak sa nahromadí dostatok škodlivých mutácií, bunka sa môže stať rakovinovou a nekontrolovateľne sa deliť.

Ako mutácie spôsobujú rakovinu?

Niektoré mutácie ovplyvňujú gény zapojené do riadenia bunkového rastu. Tie môžu viesť k tomu, že sa bunky delia príliš rýchlo alebo odolávajú normálnym signálom, aby zastavili rast. Mutácie v kľúčových génoch, ako sú tie, ktoré opravujú poškodenú DNA alebo kontrolujú bunkový cyklus, môžu poskytnúť rakovinovým bunkám výhodu prežitia. Ak sa tieto mutácie rozšíria do iných buniek, môžu vytvoriť nádor.

Spôsobujú všetky mutácie rakovinu?

Nie, nie všetky mutácie vedú k rakovine. Niektoré mutácie sú neškodné a nemajú žiadny vplyv na fungovanie bunky. Tieto sú tzv benígne mutácie. Iné môžu len mierne zmeniť správanie bunky bez toho, aby spôsobili ochorenie. K rakovine dochádza, keď sa mutácie nahromadia v špecifických kritických génoch, čím sa narušia normálne riadiace systémy, ktoré udržujú bunky zdravé a vyvážené.

Čo to znamená, ak je mutácia označená ako onkogénna?

Mutácia sa nazýva onkogénne ak prispieva k rozvoju rakoviny. Termín pochádza zo slova onkogén, čo sa týka génu, ktorý keď zmutuje, poháňa nekontrolovaný rast buniek. Onkogénne mutácie sú životne dôležité pri premene normálnych buniek na rakovinové bunky a sú často zamerané na špecifickú liečbu rakoviny.

Ako patológovia testujú mutácie?

Na nájdenie mutácií v nádorových bunkách používajú patológovia niekoľko metód. Medzi hlavné testovacie metódy patria:

• Sekvenovanie novej generácie (NGS): NGS umožňuje patológom sekvenovať viacero génov súčasne na detekciu širokého spektra mutácií. Ide o účinný nástroj na personalizovanú liečbu rakoviny.
• Polymerázová reťazová reakcia (PCR): PCR amplifikuje špecifické segmenty DNA a hľadá známe mutácie. Je to užitočné najmä pri zacielení na malé oblasti záujmu.
• Sangerove sekvencie: Staršia, ale stále spoľahlivá metóda na sekvenovanie menších oblastí DNA, užitočná pri detekcii známych mutácií.
• Imunohistochémia (IHC): IHC hľadá proteíny ovplyvnené špecifickými mutáciami. Môže napríklad ukázať, či nádor produkuje príliš veľa bielkovín v dôsledku zmutovaného génu.

Výsledky týchto testov budú zahrnuté do správy o patológii, buď potvrdia prítomnosť mutácie, alebo uvedú, že nebola nájdená žiadna mutácia. Ak sa zistí špecifická mutácia, v správe sa uvedú názvy génov, ktorých sa to týka.

Tu je príklad toho, ako by sa výsledok mutácie mohol objaviť v správe o molekulárnej patológii:

Test: Panel sekvenovania novej generácie (NGS).
Výsledok: Pozitívne pre IDH1 mutácia (R132H)

interpretácia: Bola zistená mutácia v IDH1 gén, zmenou aminokyseliny v polohe 132 z arginínu (R) na histidín (H). Táto mutácia sa často nachádza v gliómoch a niektorých iných nádoroch a zohráva úlohu pri vývoji nádoru tým, že mení spôsob, akým bunky spracovávajú energiu. Nádory s touto mutáciou môžu reagovať na špecifické cielené terapie, ako je ivosidenib.

V tomto príklade správa identifikuje mutáciu v IDH1 gén, ktorý produkuje abnormálny proteín, ktorý môže viesť k rastu rakoviny. Mutácia R132H je špecifická zmena v géne, často pozorovaná pri gliómoch (typ mozgového nádoru). Vedomie, že nádor má túto mutáciu, pomáha viesť liečbu, pretože niektoré cielené lieky, ako je ivosidenib, sú navrhnuté tak, aby blokovali účinky tohto mutovaného proteínu. Pozitívny výsledok môže poskytnúť dôležité informácie o prognóze a potenciálnych možnostiach liečby.

Aké sú najčastejšie mutácie a s nimi spojené rakoviny?

Nižšie je uvedený zoznam niektorých bežných mutácií a rakovín, v ktorých sa často vyskytujú:

• TP53: Nachádza sa v nádoroch prsníka, vaječníkov a hrubého čreva.
• KRAS: Pozorované pri rakovine pľúc, pankreasu a hrubého čreva.
• EGFR: Časté pri rakovine pľúc a glioblastómoch.
• BRAF: Nachádza sa pri melanómoch, nádoroch štítnej žľazy a hrubého čreva.
• IDH1/IDH2: Súvisí s gliómami a leukémiami.
• ALK: Prítomný pri rakovine pľúc a niektorých lymfómoch.
• HER2 (ERBB2): Nachádza sa v nádoroch prsníka a žalúdka.
• FLT3: Často mutovaný pri akútnej myeloidnej leukémii.
• NPM1: Pozorované pri akútnej myeloidnej leukémii.
• JAK2: Prítomný pri myeloproliferatívnych poruchách.
• PTEN: Časté pri rakovine endometria a prsníka.
• RET: Nájdené pri rakovine štítnej žľazy a mnohopočetnej endokrinnej neoplázii.
• MET: Pozorované pri nádoroch obličiek a pľúc.
• CTNNB1: Nachádza sa pri rakovine pečene a niektorých endometriálnych nádoroch.
• PIK3CA: Časté pri rakovine prsníka, hrubého čreva a endometria.
• MYC: Prítomný pri Burkittovom lymfóme a iných agresívnych rakovinách.
• GNAQ/GNA11: Nájdené pri uveálnom melanóme.
• CDKN2A: Pozorované pri rakovine pankreasu a melanóme.
• MLH1/MSH2: Súvisí s Lynchovým syndrómom a rakovinou hrubého čreva, endometria a žalúdka.
• NOTCH1: Nachádza sa pri T-bunkových leukémiách.
• Promotér TERT: Pozorované pri glioblastómoch a rakovine štítnej žľazy.
• SMAD4: Časté pri rakovine pankreasu a kolorektálneho karcinómu.
• NF1: Súvisí s neurofibromatózou a gliómami.
• RB1: Pozorované pri retinoblastóme a malobunkovom karcinóme pľúc.
• FOXL2: Nachádza sa v ovariálnych granulózových bunkových nádoroch.
• SÚPRAVA: Pozorované pri gastrointestinálnych stromálnych tumoroch (GIST).
• PDGFRA: Časté pri gastrointestinálnych stromálnych tumoroch (GIST).
• EZH2: Nájdené pri folikulárnom lymfóme.
• IDH1/2: Pozorované pri akútnej myeloidnej leukémii a gliómoch.
• TET2: Prítomný pri myelodysplastických syndrómoch.
• SRSF2: Nachádza sa pri myelodysplastických syndrómoch a chronickej myelomonocytovej leukémii.
• ASXL1: Časté pri chronických myeloidných novotvaroch.
• DNMT3A: Pozorované pri akútnej myeloidnej leukémii.
• RUNX1: Súvisí s leukémiou.
• GATA2: Súvisí s dedičnými hematologickými poruchami.
• ETV6: Nachádza sa pri leukémiách a lymfómoch.
• CCND1: Súvisí s lymfómom z plášťových buniek.
• FGFR3: Pozorované pri rakovine močového mechúra a krčka maternice.
• KMT2A: Súvisí s akútnou leukémiou.
• CIC: Nachádza sa pri zriedkavých nádoroch mozgu.

Každá mutácia hrá významnú úlohu v rakovine, kde sa nachádza. Ich identifikácia potvrdzuje diagnózu a pomáha lekárom pri výbere terapií špeciálne navrhnutých na zacielenie na tieto genetické zmeny.

Súvisiace články na MyPathologyReport

Biomarkery rakoviny

Fúzie