preskupenie

V správe o molekulárnej patológii slovo preskupenie sa týka zmeny štruktúry DNA v bunke. DNA je zvyčajne organizovaná do dlhých reťazcov nazývaných chromozómy, z ktorých každý obsahuje mnoho génov. Preskupenie nastane, keď sa kúsok chromozómu odlomí a pripojí sa niekde inde, buď na rovnaký chromozóm alebo iný chromozóm. Táto zmena môže ovplyvniť fungovanie génov a niekedy prispieť k rozvoju rakoviny.

Prečo dochádza k preskupeniam?

Preskupenia môžu nastať z mnohých dôvodov. Niektoré sa stanú náhodou, keď sa bunka pomýli pri kopírovaní svojej DNA. Faktory prostredia, ako je vystavenie žiareniu alebo škodlivým chemikáliám, spôsobujú ďalšie. Niekedy môžu ľudia zdediť genetické tendencie, vďaka ktorým sú ich bunky náchylnejšie na preskupenia. Väčšina preskupení, ktoré sa vyskytujú pri rakovine, sa však nededí, ale časom sa vyvinie v špecifických bunkách, tzv somatické prestavby.

Čo sa stane s bunkou po preskupení?

Keď dôjde k preskupeniu, môže to zmeniť fungovanie špecifických génov. Niekedy to spôsobí, že sa gén stane aktívnejším, ako by mal byť, zatiaľ čo inokedy to môže umlčať gén potrebný na kontrolu bunky. Ak preskupenie zahŕňa gén, ktorý riadi rast buniek, postihnutá bunka sa môže nekontrolovateľne deliť, čo môže viesť k nádoru. Nie všetky preskupenia však spôsobujú škodu; niektoré neovplyvňujú bunku.

Ako prestavby spôsobujú rakovinu?

Preskupenia môžu spojiť dva rôzne gény, čím sa vytvorí a fúzny gén. Fúzny gén môže produkovať abnormálny proteín, ktorý podporuje nekontrolovaný rast buniek. V iných prípadoch môžu preskupenia narušiť gény potláčajúce nádor, ktoré za normálnych okolností udržiavajú bunkové delenie pod kontrolou. Bez týchto kontrol sa bunka môže nekontrolovane množiť a vytvárať nádor.

Spôsobujú prestavby vždy rakovinu?

Nie všetky preskupenia vedú k rakovine. Veľa sa vyskytujú bez akéhokoľvek vplyvu na fungovanie buniek. Tie sa niekedy označujú ako prestavby pasažierov pretože sú prítomné, ale neovplyvňujú rast nádoru. Preskupenie môže prispieť k rakovine iba vtedy zahŕňa špecifické gény, ktoré riadia rast a delenie buniek. Aj potom musí preskupenie ovplyvniť bunku spôsobom, ktorý jej pomôže vymknúť sa spod kontroly.

Ako patológovia testujú preskupenia?

Patológovia používajú niekoľko techník na detekciu preskupení v nádorových bunkách:

• Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH): Tento test využíva fluorescenčné sondy na detekciu špecifických zmien DNA. to pomáha identifikovať väčšie prestavby resp fúzie udalosti zahŕňajúce známe gény.
• Polymerázová reťazová reakcia (PCR): PCR amplifikuje malé segmenty DNA na detekciu špecifických známych preskupení, ako sú tie, ktoré zahŕňajú fúzne gény.
• Sekvenovanie novej generácie (NGS): NGS umožňuje patológom sekvenovať veľké oblasti DNA, aby našli širokú škálu preskupení, vrátane tých, ktoré sa ťažko detegujú inými metódami.
• Karyotypizácia: Tento test skúma štruktúru chromozómov pod mikroskopom na identifikáciu rozsiahlych preskupení. Často sa využíva na štúdium rakoviny krvi, ako napr leukémie.

Výsledky týchto testov ukážu, či sa našli nejaké preskupenia a či je pravdepodobné, že ovplyvnia liečbu.

Tu je príklad toho, ako sa výsledok preskupenia môže objaviť v správe o molekulárnej patológii:

Test: Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH)
Výsledok: Pozitívne pre ALK-EML4 fúzie

interpretácia: Prítomnosť ALK-EML4 fúzia bola detegovaná v nádorových bunkách. Toto preskupenie sa bežne vyskytuje v nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) a naznačuje, že nádor môže dobre reagovať na inhibítory ALK, ako je krizotinib alebo alectinib.

V tomto príklade správa potvrdzuje, že pacientove rakovinové bunky obsahujú ALK-EML4 fúzia, čo znamená časť ALK gén na chromozóme 2 fúzoval s EML4 gén. Táto fúzia vytvára abnormálny proteín, ktorý riadi rast rakoviny. Pozitívny výsledok naznačuje, že cielené terapie – lieky špeciálne navrhnuté na blokovanie abnormálneho proteínu ALK – budú pravdepodobne účinné pri liečbe nádoru.

Aké sú najčastejšie preskupenia génov a s nimi spojené rakoviny?

Nižšie je uvedený zoznam bežných preskupení génov a rakoviny, v ktorých sa často vyskytujú:

• BCR-ABL1: Chronická myeloidná leukémia a akútna lymfoblastická leukémia
• ETV6-RUNX1: Akútna lymfoblastická leukémia
• PML-RARA: Akútna promyelocytická leukémia
• ALK-EML4: Nemalobunkový karcinóm pľúc
• TMPRSS2-ERG: Rakovina prostaty
• EWSR1-FLI1: Ewingov sarkóm
• CCND1-IGH: Lymfóm z plášťových buniek
• BCL2-IGH: Folikulárny lymfóm
• BCL6-IGH: Difúzny veľký B-bunkový lymfóm
• NPM1-ALK: Anaplastický veľkobunkový lymfóm
• MYC-IGH: Burkittov lymfóm
• SS18-SSX1: Synoviálny sarkóm
• RET-PTC: Rakovina štítnej žľazy
• ROS1-CD74: Nemalobunkový karcinóm pľúc
• CBFB-MYH11: Akútna myeloidná leukémia
• RUNX1-RUNX1T1: Akútna myeloidná leukémia
• MLL-AF9: Akútna myeloidná leukémia
• EWSR1-ATF1: Jasnobunkový sarkóm
• TFE3-ASPSCR1: Alveolárny sarkóm mäkkých častí
• FGFR3-TACC3: Rakovina močového mechúra
• NTRK1-TPM3: Rakovina štítnej žľazy
• NTRK3-ETV6: Sekrečný karcinóm prsníka
• KMT2A-ELL: Akútna myeloidná leukémia
• FGFR1-ZMYM2: Myeloidné/lymfoidné novotvary
• PDGFRA-FIP1L1: Gastrointestinálny stromálny tumor (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Karcinóm slinných žliaz
• PRKAR1A-RET: Rakovina štítnej žľazy
• BRAF-KIAA1549: Pilocytárny astrocytóm
• EWSR1-WT1: Desmoplastický nádor s malými okrúhlymi bunkami
• FOXO1-PAX3: Alveolárny rabdomyosarkóm
• FGFR2-BICC1: cholangiokarcinom
• CDK4-MDM2: liposarkóm
• NUP98-HOXA9: Akútna myeloidná leukémia
• ETV1-ELK4: Rakovina prostaty
• TCF3-HLF: Akútna lymfoblastická leukémia
• ZRSR2-MLL: Akútna myeloidná leukémia
• PAX8-PPARγ: Rakovina štítnej žľazy
• BCOR-CCNB3: sarkóm
• CIC-DUX4: Ewingov sarkóm
• ERBB2-MLL: Rakovina prsníka

Každé preskupenie hrá významnú úlohu pri rakovine, kde sa nachádzajú. Ich identifikácia potvrdzuje diagnózu a pomáha lekárom pri výbere terapií špeciálne navrhnutých na zacielenie na tieto genetické zmeny.