BRCA1 OCH BRCA2

BRCA1 och BRCA2 är tumörsuppressorgener. Det betyder att de normalt sett hjälper till att förebygga cancer genom att reparera skadat DNA och reglera celltillväxt. När någon av dessa gener är muterade (förändrad) är celler mer benägna att växa på ett okontrollerat sätt, vilket kan leda till cancer.

Dessa mutationer kan ärvas från en förälder och är oftast kopplade till bröst- och äggstockscancer. Forskare har dock funnit att de också är associerade med andra cancertyper hos både män och kvinnor. BRCA-relaterade cancerformer tenderar att uppstå i yngre ålder och kan bete sig annorlunda än cancerformer som inte har dessa mutationer.

Vilka typer av celler uttrycker normalt BRCA1 eller BRCA2?

BRCA1 och BRCA2 är normalt aktiva i många typer av celler i hela kroppen, särskilt de som delar sig och växer snabbt.

BRCA1 och BRCA2 är mest aktiva i cellerna i bröstet och äggstockarna, vilket är anledningen till att mutationer i dessa gener är starkt kopplade till bröst- och äggstockscancer. De uttrycks också i celler i prostata, bukspottkörtel och andra vävnader, vilket bidrar till att förklara varför mutationer i dessa gener kan öka risken för cancer även i dessa områden.

Inuti celler spelar proteinerna BRCA1 och BRCA2 en avgörande roll i att reparera skadat DNA. Denna reparationsprocess är särskilt viktig i vävnader som genomgår regelbunden cellomsättning. När BRCA1 eller BRCA2 saknas eller inte fungerar korrekt har cellerna sämre förmåga att reparera DNA-skador, vilket kan leda till utveckling av cancer med tiden.

Vilka typer av cancer är associerade med BRCA1- eller BRCA2-mutationer?

BRCA1- och BRCA2-mutationer är kopplade till en ökad risk för flera typer av cancer. Risken kan variera beroende på vilken gen som är muterad och om den ärvs från modern eller fadern.

Cancer associerade med BRCA-mutationer inkluderar:

• Bröstcancer – BRCA1- och BRCA2-mutationer är mest kända för att öka risken för bröstcancer. Personer med en BRCA1-mutation har en livstidsrisk för bröstcancer på cirka 55 till 72 %, medan de med en BRCA2-mutation har en risk på 45 till 69 %. Dessa cancerformer tenderar att uppstå i yngre ålder och är mer benägna att drabba båda brösten med tiden.
• Äggstockscancer – BRCA1-mutationer är förknippade med en livstidsrisk för äggstockscancer på 30 till 60 %, medan BRCA2-mutationer har en risk på 10 till 25 %. Detta är mycket högre än för den allmänna befolkningen, där livstidsrisken är cirka 1 till 2 %.
• Bukspottskörtelcancer – Personer med BRCA2-mutationer, och i mindre utsträckning BRCA1-mutationer, har en högre risk för bukspottkörtelcancer. Detta gäller både män och kvinnor.
• Prostatacancer – Män med BRCA2-mutationer har en ökad risk att utveckla prostatacancer, och det uppstår ofta i yngre ålder och kan vara mer aggressivt. BRCA1-mutationer kan också öka risken något.
• Melanom – BRCA2-mutationer har kopplats till en högre risk för melanom, särskilt uvealt (ögon)melanom och hudmelanom. Rissökningen är mindre jämfört med bröst- och äggstockscancer.
• Magcancer – En blygsam ökning av risken för magcancer har rapporterats hos personer med BRCA2-mutationer.
• Kolorektal cancer – Det kan finnas en liten ökning av risken för kolorektal cancer för individer med BRCA1- eller BRCA2-mutationer, även om data är mindre tydliga än för andra cancertyper.
• Endometrial cancer – BRCA1-mutationer kan öka risken för endometriecancer (livmodercancer) något, särskilt hos kvinnor som har tagit vissa hormonbehandlingar.
• Gallblåse- och gallgångscancer – Vissa studier har antytt en högre risk för dessa cancerformer hos personer med BRCA1- eller BRCA2-mutationer, även om denna risk verkar vara liten.
• Lever cancer – Det kan finnas en något ökad risk för levercancer hos individer med BRCA2-mutationer, även om detta är sällsynt.

De specifika cancerriskerna kan också bero på faktorer som familjehistoria, ålder och livsstil. Genetisk rådgivning och regelbunden screening rekommenderas ofta för personer som bär på BRCA-mutationer.

Hur testar läkare för BRCA1- eller BRCA2-mutationer?

För att ta reda på om någon har en BRCA1- eller BRCA2-mutation använder läkare genetiska tester. Dessa tester letar efter förändringar i DNA:t i BRCA1- och BRCA2-generna som kan öka risken för cancer. Den vanligaste metoden för att upptäcka dessa mutationer kallas nästa generations sekvensering (NGS)I vissa fall kan även alternativa metoder såsom Sanger-sekvensering, multiplexligationsberoende probamplifiering (MLPA) eller kvantitativ PCR (qPCR) användas.

Nästa generations sekvensering (NGS) är en modern och mycket noggrann teknik som kan undersöka flera delar av DNA samtidigt. Den kan upptäcka både små förändringar i en enda bokstav i DNA (kallade punktmutationer) och stora förändringar (såsom deletioner eller omarrangemang) i BRCA1- och BRCA2-generna. Detta gör den till den föredragna metoden för BRCA-testning i de flesta laboratorier.

Sangersekvensering är en äldre metod som fortfarande är användbar i vissa fall. Den är mycket noggrann för att hitta små förändringar i genen, men den kan inte upptäcka större mutationer.

MLPA och qPCR är tekniker som är särskilt användbara för att identifiera stora förändringar i DNA som andra tester kan missa. Dessa metoder kan användas när NGS inte är tillgängligt eller för att bekräfta osäkra resultat.

Prover för BRCA-testning tas vanligtvis från blod, men saliv- eller kindprover kan också användas. Testning kan göras när en person har en stark familjehistoria av cancer, diagnostiseras med bröst- eller äggstockscancer i ung ålder, eller har en personlig eller familjehistoria av cancer som är känd för att vara associerad med BRCA-mutationer.

Testresultat rapporteras vanligtvis som antingen:

• Positiv – vilket betyder att en skadlig mutation i BRCA1 eller BRCA2 hittades, vilket ökar risken för vissa cancerformer.
• Negativ – vilket betyder att inga skadliga mutationer hittades.
• Variant av osäker betydelse (VUS) – vilket betyder att en genetisk förändring har upptäckts, men läkarna är ännu inte säkra på om den ökar risken för cancer.

Resultaten av BRCA-testning kan vägleda beslut om cancerprevention, screening och behandling.

Vilken roll spelar BRCA-immunhistokemi i patologirapporter?

I vissa fall kan patologer använda ett test som kallas immunohistokemi (IHC) för att undersöka BRCA1- eller BRCA2-proteinuttryck i ett vävnadsprov. Detta test kontrollerar inte om det finns mutationer i DNA:t, utan avgör istället om BRCA-proteinerna produceras i tumörcellerna.

Proteinerna BRCA1 och BRCA2 hjälper normalt till att reparera skadat DNA och förhindra att celler utvecklas till cancerceller. Om en tumör uppvisar förlust av BRCA-proteinuttryck genom IHC, kan detta tyda på att BRCA-genen inte fungerar korrekt. Denna förlust kan dock bero på flera orsaker, inklusive en mutation, en deletion av genen eller förändringar i hur genen uttrycks eller regleras (kallas epigenetiska förändringar).

BRCA-immunhistokemi kan användas i vissa patologilaboratorier som ett screeningsverktyg, särskilt när det finns misstanke om att en tumör kan vara relaterad till en BRCA-mutation. Om proteinet saknas kan ytterligare genetisk testning rekommenderas för att bekräfta om en BRCA1- eller BRCA2-mutation föreligger.

Det är viktigt att veta att BRCA IHC inte ersätter genetisk testning. Vissa tumörer med BRCA-mutationer kan fortfarande uppvisa normalt BRCA-proteinuttryck av IHC, medan andra utan mutation kan uppvisa minskat uttryck. På grund av detta används BRCA IHC inte ofta i rutinpraktiken, och läkare förlitar sig på genetisk testning för att diagnostisera BRCA-relaterade cancersyndrom och för att vägleda behandlingsbeslut.

Vad är prognosen för någon med en BRCA1- eller BRCA2-mutation?

Prognosen beror på många faktorer, inklusive cancertyp, stadium vid diagnos och behandlingssvar. Även om personer med BRCA-mutationer löper högre risk att utveckla cancer, kan tidig upptäckt, förebyggande alternativ och riktade behandlingar avsevärt förbättra resultaten.

Frågor att ställa till din läkare

• Borde jag testa mig för en BRCA-mutation?
• Vad betyder mitt BRCA-testresultat för mig och min familj?
• Om jag har en BRCA-mutation, vilka alternativ har jag för att minska min cancerrisk?
• Hur påverkar denna mutation min nuvarande cancerbehandlingsplan?
• Bör mina släktingar också överväga genetisk testning?