MLH1

MLH1 är en gen som producerar ett protein som är involverat i DNA-reparation, specifikt i en process som kallas felmatchningsreparation. Detta protein arbetar nära med andra felaktiga reparationsproteiner, inklusive PMS2, MSH2 och MSH6, för att upptäcka och fixa små fel som uppstår när DNA kopieras i delande celler. Tillsammans spelar dessa proteiner en viktig roll för att upprätthålla DNA-stabilitet och förhindra mutationer som kan leda till cancer.

Vilka typer av celler och vävnader uttrycker normalt MLH1?

MLH1-protein finns i de flesta celler i hela kroppen och är avgörande för normal DNA-reparation och cellulär funktion. Det är särskilt viktigt i celler som delar sig ofta, eftersom dessa celler löper högre risk för DNA-replikationsfel. I en frisk cell är MLH1 en del av cellens naturliga felaktig reparation system som fixar DNA-fel och hjälper till att förhindra mutationer som kan leda till cancer.

Vad får en cell att förlora MLH1-uttryck?

Förlust av MLH1-uttryck i en cell uppstår ofta på grund av genetiska eller epigenetiska förändringar som påverkar MLH1-genen. Genetiska förändringar, som t.ex mutationer i MLH1-genen, kan förhindra genen från att producera ett funktionellt protein. Dessa mutationer kan ärvas (könslinje) eller förvärvas under en persons liv (somatisk). Ärftliga mutationer, ofta kopplade till Lynch syndrom, ökar risken för att utveckla vissa typer av cancer och kan överföras till familjemedlemmar. Förvärvade mutationer, däremot, finns endast i tumörcellerna och påverkar inte personens totala genetiska sammansättning eller familjerisk.

En annan vanlig orsak till MLH1-förlust, särskilt vid sporadiska (icke-ärftliga) cancerformer, är epigenetisk modifiering genom MLH1-promotorhypermetylering. I denna process sker en kemisk förändring (metylering) i promotorregionen av MLH1-genen, som fungerar som en switch som kontrollerar genuttryck. Hypermetylering tystar MLH1-genen, vilket betyder att den inte längre producerar MLH1-proteinet, vilket äventyrar cellens DNA-reparationsförmåga. Denna typ av gentystnad anses vara en somatisk förändring, som endast sker i tumören och inte ärvs av familjemedlemmar.

Att förstå orsaken till MLH1-förlust är avgörande för att avgöra om tillståndet är relaterat till ett ärftligt cancersyndrom eller sporadisk cancer, vilket hjälper till att vägleda behandling och familjerisk bedömning.

Vad händer när MLH1-uttryck går förlorat?

När MLH1-genen eller proteinfunktionen går förlorad är det mer sannolikt att celler ackumulerar DNA-fel, vilket kan leda till utveckling av tumörer, särskilt i vävnader som delar sig ofta, som de i matsmältningssystemet. Patologer bedömer ofta MLH1-status i olika tumörer för att förstå deras beteende och vägleda behandlingsalternativ.

Visar några godartade (icke-cancerösa) tillstånd förlust av MLH1?

Förlust av MLH1-uttryck är i allmänhet förknippat med malign (cancersjukdomar), särskilt de med DNA felaktig reparation Brister. Godartad (icke-cancerösa) tillstånd visar vanligtvis inte MLH1-förlust. MLH1-testning används främst för att utvärdera maligna tumörer där en förlust av DNA-reparationsfunktion misstänks, vilket bidrar till okontrollerad celltillväxt och cancerutveckling. Av denna anledning anses förlusten av detta protein vara en markör för malignitet snarare än benigna tillstånd.

Vilka typer av cancer är förknippade med förlust av MLH1-uttryck?

Förlust av MLH1-uttryck är vanligtvis förknippat med vissa typer av cancer, särskilt de som är relaterade till Lynch syndrom.

Här är några typer av cancer som kan visa förlust av MLH1-uttryck:

• Kolorektal cancer
• Endometriecancer (livmodercancer).
• Magcancer (magcancer).
• Äggstockscancer
• Tunntarmscancer
• Lever och gallcancer
• Cancer i urinvägarna
• Hjärntumörer

Förlust av MLH1 i dessa tumörtyper kan tyda på en defekt i tumörens förmåga att reparera DNA, vilket kan påverka behandling och prognos.

Vad betyder MLH1-promotorhypermetylering?

MLH1-promotorhypermetylering hänvisar till en förändring där kemiska grupper som kallas metylgrupper fäster till promotorregionen (“på/av”-omkopplaren) av MLH1-genen och stänger av den. Denna hypermetylering förhindrar genen från att göra sitt reparationsprotein, vilket leder till förlust av MLH1-uttryck i tumören. Hypermetylering av MLH1 är vanligt vid sporadiska (icke ärftliga) kolorektal- och endometriecancer. Identifiering av MLH1-promotorhypermetylering kan hjälpa till att skilja mellan sporadiska cancerformer och de som är relaterade till Lynch syndrom, vilket styr både behandling och ytterligare genetisk testning.

Vad är skillnaden mellan en könslinje och somatisk mutation i MLH1?

Mutationer i MLH1 kan förekomma som antingen könsceller eller somatiska mutationer. Könscellsmutationer ärvs och finns i alla kroppsceller från födseln. En könslinje MLH1-mutation ökar risken för vissa cancerformer och är vanligtvis förknippad med Lynch syndrom, ett ärftligt cancersyndrom. Personer med Lynch syndrom har en högre risk för cancer i tjocktarmen, livmodern och andra organ.

Å andra sidan, somatiska mutationer förvärvas under en persons liv och finns bara i tumörceller, inte i varje cell i kroppen. Denna typ av mutation är inte ärftlig och ökar inte risken för cancer hos andra familjemedlemmar. Att förstå om en MLH1-mutation är könsceller eller somatisk är viktigt för att bedöma ärftlig cancerrisk och avgöra om andra familjemedlemmar också kan vara i riskzonen.

Varför testar patologer för MLH1?

MLH1-testning hjälper patologer förstå om en tumör har förlorat sin DNA-reparationsfunktion, vilket kan påverka hur tumören beter sig och svarar på behandling. Förlust av MLH1 tyder på att tumören har en defekt i DNA felaktig reparation, en process som är avgörande för att fixa DNA-fel. Att upptäcka MLH1-förlust kan ge information om tumörens sannolika beteende, prognos, och möjliga behandlingsalternativ, eftersom tumörer med DNA-reparationsbrister kan svara olika på specifika terapier.

Hur testar patologer för MLH1?

patologer vanligtvis börja testa för MLH1 i tumörprover med hjälp av immunhistokemi (IHC). I detta test detekterar speciella antikroppar närvaron av MLH1-proteinet i cellerna. Om MLH1-proteinet är närvarande kommer cellen att ändra färg som svar på antikroppen, vilket gör att patologer kan bekräfta dess närvaro under ett mikroskop. Tumörer som visar en förlust av MLH1-proteinuttryck kan verka ljusare eller ofärgade.

Om MLH1-förlust identifieras genom IHC, kan patologer utföra ytterligare molekylära tester för att förstå orsaken bakom proteinförlusten. Ett vanligt test kontrollerar för MLH1-promotorhypermetylering, en process där kemiska förändringar tystar MLH1-genen. Om hypermetylering upptäcks, tyder det på att MLH1-förlusten sannolikt är en somatisk (förvärvad) förändring i tumören, inte relaterad till ett ärftligt tillstånd. Alternativt, om ingen hypermetylering hittas, kan det leda till ytterligare genetiska tester för en möjlig könslinje (ärvd) mutation, vilket kan indikera ett genetiskt syndrom som Lynch syndrom.

Här är ett exempel på hur en molekylär patologirapport kan visa ett onormalt MLH1-resultat:

Test: MLH1 Promoter Hypermethylation Assay
Resultat: Positivt för MLH1-promotorhypermetylering

Tolkning: MLH1-genpromotorn visar hypermetylering, vilket indikerar att MLH1-uttryck sannolikt tystas på grund av förvärvade (somatiska) förändringar i tumören. Detta resultat stöder en cancer med MLH1-brist som sannolikt inte är relaterad till ett ärftligt syndrom.