Omläggning



I en molekylär patologirapport, ordet omarrangemang hänvisar till en förändring i DNA-strukturen i en cell. DNA är vanligtvis organiserat i långa strängar som kallas kromosomer, var och en innehåller många gener. En omarrangemang inträffar när en bit av en kromosom bryts av och fäster någon annanstans, antingen på samma kromosom eller en annan kromosom. Denna förändring kan påverka hur gener fungerar och ibland bidra till cancerutveckling.

Varför sker omarrangemang?

Omarrangemang kan uppstå av många anledningar. Vissa händer av en slump när en cell gör ett misstag när den kopierar sitt DNA. Miljöfaktorer, som exponering för strålning eller skadliga kemikalier, orsakar andra. Ibland kan människor ärva genetiska tendenser som gör deras celler mer benägna att omarrangeras. Men de flesta omarrangemang som inträffar i cancer ärvs inte utan utvecklas med tiden i specifika celler, kända som somatiska omarrangemang.

Vad händer med en cell efter att en omarrangemang äger rum?

När en omarrangemang inträffar kan det förändra hur specifika gener fungerar. Ibland gör detta att en gen blir mer aktiv än den borde vara, medan andra gånger kan den tysta en gen som behövs för att kontrollera cellen. Om omarrangemanget involverar en gen som kontrollerar celltillväxt, kan den drabbade cellen dela sig okontrollerat, vilket så småningom leder till en tumör. Men inte alla omarrangemang orsakar skada; vissa påverkar inte cellen.

Hur orsakar omarrangemang cancer?

Omarrangemang kan sammanföra två olika gener, vilket skapar en fusionsgen. Fusionsgenen kan producera ett onormalt protein som främjar okontrollerad celltillväxt. I andra fall kan omarrangemang störa tumörhämmande gener som normalt håller celldelningen i schack. Utan dessa kontroller kan cellen föröka sig okontrollerat och bilda en tumör.

Orsakar omarrangemang alltid cancer?

Alla omläggningar leder inte till cancer. Många uppstår utan någon inverkan på hur celler fungerar. Dessa kallas ibland passagerare omarrangemang eftersom de finns men inte påverkar tumörtillväxten. En omarrangering kan bara bidra till cancer när den involverar specifika gener som styr hur celler växer och delar sig. Även då måste omarrangemanget påverka cellen på ett sätt som hjälper den att växa utom kontroll.

Hur testar patologer för omarrangemang?

Patologer använder flera tekniker för att upptäcka omarrangemang i tumörceller:

  • Fluorescens in situ hybridisering (FISH): Detta test använder fluorescerande sonder för att upptäcka specifika DNA-förändringar. Det hjälper till att identifiera större omarrangemang eller sammansmältning händelser som involverar kända gener.
  • Polymeraskedjereaktion (PCR): PCR amplifierar små segment av DNA för att detektera specifika kända omarrangemang, såsom de som involverar fusionsgener.
  • Nästa generations sekvensering (NGS): NGS tillåter patologer att sekvensera stora DNA-regioner för att hitta ett brett utbud av omarrangemang, inklusive sådana som är svåra att upptäcka med andra metoder.
  • Karyotypning: Detta test undersöker strukturen av kromosomer under ett mikroskop för att identifiera storskaliga omarrangemang. Det används ofta för att studera blodcancer, som t.ex leukemi.

Resultat från dessa tester kommer att indikera om några omarrangemang hittades och om de sannolikt kommer att påverka behandlingen.

Här är ett exempel på hur ett omarrangemangsresultat kan visas i en molekylär patologirapport:

Test: Fluorescens in situ hybridisering (FISH)
Resultat: Positivt för ALK-EML4 sammansmältning

tolkning: Närvaron av en ALK-EML4 fusion upptäcktes i tumörceller. Denna omarrangering ses ofta i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och antyder att tumören kan svara bra på ALK-hämmare, såsom crizotinib eller alectinib.

I det här exemplet bekräftar rapporten att patientens cancerceller innehåller ALK-EML4 fusion, vilket betyder en del av ALK genen på kromosom 2 har smält samman med EML4 gen. Denna fusion skapar ett onormalt protein som driver cancertillväxt. Ett positivt resultat tyder på att riktade terapier – läkemedel som är speciellt utformade för att blockera det onormala ALK-proteinet – sannolikt är effektiva vid behandling av tumören.

Vilka är de vanligaste genomläggningarna och deras associerade cancerformer?

Nedan är en lista över vanliga genförändringar och de cancerformer där de ofta förekommer:

  • BCR-ABL1: Kronisk myeloid leukemi och akut lymfatisk leukemi
  • ETV6-RUNX1: Akut lymfoblastisk leukemi
  • PML-RARA: Akut promyelocytisk leukemi
  • ALK-EML4: Icke-småcellig lungcancer
  • TMPRSS2-ERG: Prostatacancer
  • EWSR1-FLI1: Ewing sarkom
  • CCND1-IGH: Mantelcelllymfom
  • BCL2-IGH: Follikulär lymfom
  • BCL6-IGH: Diffus stort B-celllymfom
  • NPM1-ALK: Anaplastiskt storcelligt lymfom
  • MYC-IGH: Burkitt lymfom
  • SS18-SSX1: Synovial sarkom
  • RET-PTC: Sköldkörtelcancer
  • ROS1-CD74: Icke-småcellig lungcancer
  • CBFB-MYH11: Akut myeloid leukemi
  • RUNX1-RUNX1T1: Akut myeloid leukemi
  • MLL-AF9: Akut myeloid leukemi
  • EWSR1-ATF1: Klarcellssarkom
  • TFE3-ASPSCR1: Alveolär mjukdelssarkom
  • FGFR3-TACC3: Blåscancer
  • NTRK1-TPM3: Sköldkörtelcancer
  • NTRK3-ETV6: Sekretoriskt bröstkarcinom
  • KMT2A-ELL: Akut myeloid leukemi
  • FGFR1-ZMYM2: Myeloid/lymfoida neoplasmer
  • PDGFRA-FIP1L1: Gastrointestinal stromaltumör (GIST)
  • TBL1XR1-PLAG1: Spottkörtelkarcinom
  • PRKAR1A-RET: Sköldkörtelcancer
  • BRAF-KIAA1549: Pilocytiskt astrocytom
  • EWSR1-WT1: Desmoplastisk små rundcellig tumör
  • FOXO1-PAX3: Alveolar rabdomyosarkom
  • FGFR2-BICC1: kolangiokarcinom
  • CDK4-MDM2: liposarkom
  • NUP98-HOXA9: Akut myeloid leukemi
  • ETV1-ELK4: Prostatacancer
  • TCF3-HLF: Akut lymfoblastisk leukemi
  • ZRSR2-MLL: Akut myeloid leukemi
  • PAX8-PPARγ: Sköldkörtelcancer
  • BCOR-CCNB3: Sarkom
  • CIC-DUX4: Ewing-liknande sarkom
  • ERBB2-MLL: Bröstcancer

Varje omarrangemang spelar en betydande roll i de cancerformer där de finns. Att identifiera dem bekräftar diagnosen och hjälper läkare att välja terapier som är särskilt utformade för att rikta in sig på dessa genetiska förändringar.

A+ A A-