MLH1

MLH1, DNA onarımında, özellikle de uyumsuzluk onarımı adı verilen bir süreçte yer alan bir proteini üreten bir gendir. Bu protein, diğer proteinlerle yakın bir şekilde çalışır. uyumsuzluk onarım proteinleriPMS2, MSH2 ve MSH6 dahil olmak üzere, bölünen hücrelerde DNA kopyalanırken oluşan küçük hataları tespit etmek ve düzeltmek için. Bu proteinler birlikte, DNA stabilitesini korumada ve kansere yol açabilecek mutasyonları önlemede önemli bir rol oynar.

MLH1 normalde hangi hücre ve doku tiplerinde ifade edilir?

MLH1 proteini vücuttaki çoğu hücrede bulunur ve normal DNA onarımı ve hücresel işlev için gereklidir. Özellikle sık bölünen hücrelerde önemlidir, çünkü bu hücreler DNA replikasyon hatalarına daha fazla maruz kalırlar. Sağlıklı bir hücrede MLH1, hücrenin doğal yanlış eşleşme tamiri DNA hatalarını düzelterek kansere yol açabilecek mutasyonların önlenmesine yardımcı olan sistem.

Bir hücrenin MLH1 ekspresyonunu kaybetmesine ne sebep olur?

Bir hücrede MLH1 ifadesinin kaybı genellikle MLH1 genini etkileyen genetik veya epigenetik değişiklikler nedeniyle meydana gelir. Genetik değişiklikler, örneğin mutasyonlar MLH1 genindeki mutasyonlar, genin işlevsel bir protein üretmesini engelleyebilir. Bu mutasyonlar kalıtsal (germ hattı) veya bir kişinin yaşamı boyunca edinilmiş (somatik) olabilir. Genellikle Lynch sendromuyla bağlantılı olan kalıtsal mutasyonlar, belirli kanser türlerini geliştirme riskini artırır ve aile üyelerine aktarılabilir. Buna karşın edinilmiş mutasyonlar yalnızca tümör hücrelerinde bulunur ve kişinin genel genetik yapısını veya aile riskini etkilemez.

MLH1 kaybının, özellikle sporadik (kalıtsal olmayan) kanserlerde, bir diğer yaygın nedeni, MLH1 promotör hipermetilasyonu yoluyla epigenetik modifikasyondur. Bu süreçte, gen ifadesini kontrol eden bir anahtar görevi gören MLH1 geninin promotör bölgesinde kimyasal bir değişim (metilasyon) meydana gelir. Hipermetilasyon, MLH1 genini susturur, yani artık MLH1 proteinini üretmez ve hücrenin DNA onarım yeteneğini tehlikeye atar. Bu tür gen susturulması, yalnızca tümörde meydana gelen ve aile üyelerine miras kalmayan somatik bir değişim olarak kabul edilir.

MLH1 kaybının nedenini anlamak, durumun kalıtsal kanser sendromuyla mı yoksa sporadik kanserle mi ilişkili olduğunu belirlemek, tedaviyi ve ailevi risk değerlendirmesini yönlendirmek için önemlidir.

MLH1 ekspresyonu kaybolduğunda ne olur?

MLH1 geni veya protein fonksiyonu kaybolduğunda, hücrelerin DNA hataları biriktirme olasılığı daha yüksektir ve bu da özellikle sindirim sistemindeki gibi sık bölünen dokularda tümörlerin gelişmesine yol açabilir. Patologlar genellikle davranışlarını anlamak ve tedavi seçeneklerine rehberlik etmek için çeşitli tümörlerdeki MLH1 durumunu değerlendirir.

Herhangi bir iyi huylu (kanserli olmayan) durumda MLH1 kaybı görülür mü?

MLH1 ekspresyonunun kaybı genellikle aşağıdakilerle ilişkilidir: habis (kanserli) durumlar, özellikle DNA'sı olanlar yanlış eşleşme tamiri Eksiklikler. Iyi huylu (kanserli olmayan) durumlar genellikle MLH1 kaybı göstermez. MLH1 testi esas olarak DNA onarım fonksiyonunun kaybından şüphelenilen ve kontrolsüz hücre büyümesine ve kanser gelişimine katkıda bulunan kötü huylu tümörleri değerlendirmek için kullanılır. Bu nedenle, bu proteinin kaybı iyi huylu durumlardan ziyade kötü huyluluk için bir belirteç olarak kabul edilir.

Hangi kanser tipleri MLH1 ekspresyonunun kaybıyla ilişkilidir?

MLH1 ekspresyonunun kaybı genellikle belirli kanser tipleriyle, özellikle Lynch sendromuyla ilişkili olanlarla ilişkilidir.

MLH1 ekspresyonunun kaybolabileceği bazı kanser türleri şunlardır:

• Kolorektal kanser
• Endometrial (rahim) kanseri
• Mide (mide) kanseri
• Yumurtalık kanseri
• İnce bağırsak kanseri
• Hepatobilier kanserler
• İdrar yolu kanserleri
• Beyin tümörleri

Bu tümör tiplerinde MLH1 kaybı, tümörün DNA'yı onarma yeteneğinde bir kusur olduğunu gösterebilir ve bu da tedaviyi ve prognoz.

MLH1 promotör hipermetilasyonu ne anlama geliyor?

MLH1 promotör hipermetilasyonu, metil grupları adı verilen kimyasal grupların MLH1 geninin promotör bölgesine ("açık/kapalı" anahtarı) bağlanarak onu kapattığı bir değişikliği ifade eder. Bu hipermetilasyon, genin onarım proteinini yapmasını önleyerek tümörde MLH1 ekspresyonunun kaybına yol açar. MLH1'in hipermetilasyonu, sporadik (kalıtımsal olmayan) kolorektal ve endometrial kanserlerde yaygındır. MLH1 promotör hipermetilasyonunun belirlenmesi, sporadik kanserler ile Lynch sendromuyla ilişkili olanlar arasında ayrım yapmaya yardımcı olabilir ve bu da hem tedaviyi hem de daha ileri genetik testleri yönlendirir.

MLH1'de germ hattı ve somatik mutasyon arasındaki fark nedir?

Mutasyonlar MLH1'de germ hattı veya somatik mutasyonlar olarak ortaya çıkabilir. Germ hattı mutasyonları kalıtsaldır ve doğumdan itibaren tüm vücut hücrelerinde mevcuttur. Bir germ hattı MLH1 mutasyonu belirli kanserlerin riskini artırır ve genellikle kalıtsal bir kanser sendromu olan Lynch sendromuyla ilişkilidir. Lynch sendromu olan kişilerde kolon, rahim ve diğer organlarda kanser riski daha yüksektir.

Öte yandan, somatik mutasyonlar bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca tümör hücrelerinde bulunur, vücudun her hücresinde bulunmaz. Bu tür mutasyon kalıtsal değildir ve diğer aile bireylerinde kanser riskini artırmaz. Bir MLH1 mutasyonunun germ hattı mı yoksa somatik mi olduğunu anlamak, kalıtsal kanser riskini değerlendirmek ve diğer aile bireylerinin de risk altında olup olmadığını belirlemek için önemlidir.

Patologlar MLH1'i neden test eder?

MLH1 testi yardımcı olur patologlar bir tümörün DNA onarım işlevini kaybedip kaybetmediğini anlamak, tümörün nasıl davrandığını ve tedaviye nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. MLH1 kaybı, tümörün DNA'sında bir kusur olduğunu gösterir yanlış eşleşme tamiriDNA hatalarını düzeltmek için kritik bir süreç. MLH1 kaybını tespit etmek, tümörün muhtemel davranışı hakkında bilgi sağlayabilir. prognozve olası tedavi seçenekleri, DNA onarım eksikliği olan tümörlerin belirli tedavilere farklı yanıtlar verebilmesinden kaynaklanmaktadır.

Patologlar MLH1'i nasıl test eder?

patologlar tipik olarak tümör örneklerinde MLH1 için test yapmaya başlayın immünohistokimya (IHC)Bu testte, özel antikorlar hücrelerde MLH1 proteininin varlığını tespit eder. MLH1 proteini mevcutsa, hücre antikora yanıt olarak renk değiştirir ve patologların mikroskop altında varlığını doğrulamasını sağlar. MLH1 protein ekspresyonunda kayıp gösteren tümörler daha açık veya boyanmamış görünebilir.

MLH1 kaybı IHC ile tespit edilirse, patologlar protein kaybının arkasındaki nedeni anlamak için ek moleküler testler yapabilirler. Yaygın bir test, kimyasal değişikliklerin MLH1 genini susturduğu bir süreç olan MLH1 promotör hipermetilasyonunu kontrol eder. Hipermetilasyon tespit edilirse, MLH1 kaybının muhtemelen tümör içinde kalıtsal bir durumla ilişkili olmayan somatik (edinilmiş) bir değişiklik olduğunu gösterir. Alternatif olarak, hipermetilasyon bulunmazsa, Lynch sendromu gibi genetik bir sendromu gösterebilecek olası bir germ hattı (kalıtsal) mutasyonu için daha fazla genetik test yapılmasını gerektirebilir.

İşte bir moleküler patoloji raporunun anormal bir MLH1 sonucunu nasıl gösterebileceğine dair bir örnek:

Test: MLH1 Promoter Hipermetilasyon Testi
Sonuç: MLH1 promotör hipermetilasyonu açısından pozitif

Yorumlama: MLH1 gen promotörü hipermetilasyon gösterir, bu da MLH1 ekspresyonunun tümördeki edinilmiş (somatik) değişiklikler nedeniyle muhtemelen susturulduğunu gösterir. Bu sonuç, muhtemelen kalıtsal bir sendromla ilişkili olmayan MLH1 eksikliği olan bir kanseri destekler.