Translokasyon nedir?


A translokasyon Bir kromozomun bir parçasının kopup başka bir kromozoma bağlandığı bir genetik değişim türüdür. Kromozomlar, vücudunuzun büyümek, kendini onarmak ve düzgün çalışmak için kullandığı talimatlar olan DNA'yı taşıyan hücrelerinizin içindeki yapılardır.

Kromozom parçaları yer değiştirdiğinde, yeni genetik materyal kombinasyonları oluşturabilirler. Bu değişikliklerin bazıları sağlık üzerinde hiçbir etkiye sahip değilken, diğerleri normal hücre davranışını bozabilir. Patologlar, kanser veya bazı kan ve kemik iliği bozukluklarını teşhis ederken genellikle translokasyonları ararlar.

Translokasyonlar neden meydana gelir?

Translokasyonlar, bir hücre içindeki DNA'nın parçalanıp düzensiz bir şekilde onarılmasıyla meydana gelir. Bu durum birkaç nedenden kaynaklanabilir:

  • Rastgele olaylar: Çoğu translokasyon, hücrelerin bölünmesi ve yaşlanması sonucu tesadüfen meydana gelir.

  • Kimyasallara maruz kalma: Bazı kimyasallar DNA'ya zarar verebilir ve hatalı onarım olasılığını artırabilir.

  • Radyasyon: Yüksek radyasyon seviyeleri kromozomların kırılmasına neden olabilir.

  • Hücre bölünmesi sırasında oluşan hatalar: Hücreler bazen DNA'larını kopyalarken veya ayırırken hata yaparlar.

Translokasyonların çoğu kalıtsal değildir ve ailelerde görülmez.

Translokasyon sonrasında hücreye ne olur?

Bir translokasyon, belirli genlerin davranış biçimini değiştirebilir. Hangi genlerin etkilendiğine bağlı olarak birkaç şey olabilir:

  • Hücre çok hızlı büyüyebilir: Eğer translokasyon büyümeyi teşvik eden bir geni aktive ederse, hücre olması gerekenden daha hızlı bölünmeye başlayabilir.

  • Hücre büyüme "frenlerini" kaybedebilir: Bir tümör baskılayıcı gen (normalde kontrolsüz büyümeyi engelleyen gen) bozulduğunda, hücre bölünmeyi kontrol etme yeteneğini kaybedebilir.

  • Hücre normal şekilde çalışmaya devam edebilir: Bazı translokasyonlar önemli genleri etkilemez ve sağlık üzerinde hiçbir etki yaratmaz.

Bir translokasyonun zararlı olup olmadığı, hangi genlerin söz konusu olduğuna bağlıdır.

Translokasyonlar kansere nasıl sebep olur?

Bazı translokasyonlar, hücre büyümesini, onarımını veya hayatta kalmasını kontrol eden genleri içerir. Bu genler değiştiğinde, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine neden olan yanlış sinyaller gönderebilirler. Bu da kansere yol açabilir.

Translokasyonlar kansere iki temel yoldan neden olabilir:

  • Bir onkogenin açılması: Onkogenler, hücre büyümesini destekleyen genlerdir. Bir translokasyon, bir onkogeni "etkinleştirebilir" ve hücreye çok hızlı büyümesini söyleyebilir.

  • Tümör baskılayıcı genin kapatılması: Tümör baskılayıcı genler, hücrenin güvenlik sistemi olarak görev yapar. Bir translokasyon bu sistemi devre dışı bırakarak kontrolsüz büyümeye yol açabilir.

Translokasyonlar lösemi, lenfoma, sarkom ve bazı karsinomlar gibi kanserlerde sıklıkla görülür.

Tüm translokasyonlar kansere neden olur mu?

Hayır. Tüm translokasyonlar kansere yol açmaz. Bazıları iyi huyludur (zararsızdır) ve hücrenin davranışını değiştirmez. Diğerleri ise hücre işlevini biraz değiştirebilir ancak hastalığa neden olmaz. Patologlar, kanser gelişimini tetikleyen belirli, iyi bilinen translokasyonlara odaklanır çünkü bunları tespit etmek tanı, prognoz ve tedaviye rehberlik eder.

Patologlar translokasyonları nasıl test eder?

Patologlar, translokasyonları tespit etmek için özel laboratuvar testleri kullanır. Her test farklı şekilde çalışır:

  • Floresan Yerinde Hibridizasyon (FISH): Belirli kromozomlara bağlanan parlak (floresan) problar kullanarak, yeniden düzenlemelerin özel bir mikroskop altında görülmesini sağlar.

  • Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR): Bilinen translokasyonları hızlı ve doğru bir şekilde tespit etmek için hedeflenen DNA segmentlerinin çok sayıda kopyasını oluşturur.

  • Karyotipleme: Kromozomların tamamını mikroskop altında inceleyerek yapı veya sayılarındaki büyük değişiklikleri tespit eder.

  • Yeni Nesil Dizileme (NGS): Büyük miktarda DNA'yı aynı anda okur ve diğer yöntemlerle görülemeyecek kadar küçük olanlar da dahil olmak üzere hem yaygın hem de nadir translokasyonları tespit edebilir.

Bu testler patologların tanıyı doğrulamalarına ve genetik değişimi özel olarak hedef alan tedavileri belirlemelerine yardımcı olur.

Moleküler bir raporda bir translokasyon örneği

Testi: Floresan Yerinde Hibridizasyon (FISH)
Sonuç: PML::RARA füzyonu için olumlu

Yorumlama:

PML geni (kromozom 15) ile RARA geni (kromozom 17) arasında bir füzyon tespit edildi. Bu füzyon, kan hücrelerinin normal şekilde olgunlaşmasını engelleyen anormal bir protein üreterek akut promyelositik löseminin (APL) gelişmesine yol açıyor.

Bu füzyonun tanımlanması tanıyı doğrular ve hastanın all-trans retinoik asit (ATRA) ve arsenik trioksit (ATO) gibi hedefli tedavilere iyi yanıt verme olasılığının yüksek olduğunu gösterir.

Bu örnek, bir translokasyonun bulunmasının kesin tanıya ve son derece etkili bir tedaviye nasıl yol açtığını göstermektedir.

En sık görülen gen translokasyonları nelerdir?

Aşağıda iyi bilinen translokasyonların ve bunların ilişkili olduğu kanserlerin bir listesi bulunmaktadır.

Kan ve kemik iliği kanserleri

  • BCR::ABL1 – Kronik miyeloid lösemi (KML), akut lenfoblastik lösemi (ALL): Kontrolsüz beyaz kan hücresi büyümesini tetikleyen bir protein oluşturur.

  • CBFB::MYH11 – İnversiyon 16'lı akut miyeloid lösemi (AML): Kan hücresi gelişimi için önemli olan genleri etkiler.

  • PML::RARA – Akut promyelositik lösemi (APL): Kan hücrelerinin olgunlaşmasını engeller; hedefli tedaviye iyi yanıt verir.

  • RUNX1::RUNX1T1 – t(8;21) ile AML: Erken kan hücrelerinin nasıl büyüdüğünü ve bölündüğünü değiştirir.

  • TCF3::PBX1 – t(1;19) ile TÜMÜ: Lenfosit gelişimini kontrol eden genleri değiştirir.

  • ETV6::RUNX1 – Çocukluk TÜMÜ: İyi prognozlu sık görülen çocukluk çağı lösemi translokasyonu.

  • MLL::AF4 – Bebek TÜMÜ: Bebeklerde agresif lösemiye yol açar.

  • MLL::AF9 – t(9;11) ile AML: Kan hücrelerinin büyümesini düzenleyen genleri içerir.

  • MLL::ELL – t(11;19) ile AML: DNA transkripsiyonunu kontrol eden proteinleri bozar.

Lenfomalar

  • CCND1::IGH – Manto hücreli lenfoma: CCND1 adı verilen büyümeyi destekleyen bir geni harekete geçirir.

  • MYC::IGH – Burkitt lenfoma: Hücre büyümesinin önemli bir itici gücü olan MYC'yi güçlü bir şekilde aktive eder.

  • BCL2::IGH – Foliküler lenfoma: Kanser hücrelerinin normal hücre ölümünü önlemesine yardımcı olur.

  • BCL6::IGH – Yaygın büyük B hücreli lenfoma (DLBCL): B hücresi gelişimi için önemli olan bir geni değiştirir.

  • ALK::NPM1 – Anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL): Hücre büyümesini teşvik eden ALK genini aktive eder.

Sarkomlar (kemik ve yumuşak doku tümörleri)

  • EWSR1::FLI1 – Ewing sarkomu: Normal hücre olgunlaşmasını engelleyen anormal bir protein oluşturur.

  • SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sinovyal sarkom: Hücrelerin nasıl büyüdüğünü ve bölündüğünü değiştiren genleri birleştirir.

  • ETV6::NTRK3 – Doğuştan fibrosarkom, sekretuar meme karsinomu: NTRK inhibitörlerinin hedeflediği bir büyüme yolunu aktive eder.

  • FUS::DDIT3 – Miksoid liposarkom: Yağ hücresi gelişimini etkiler.

  • EWSR1::ATF1 – Berrak hücreli sarkom: Melanom genlerinden gelen sinyalleri taklit eden bir protein üretir.

  • EWSR1::WT1 – Desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör: Karında agresif tümör büyümesine yol açar.

  • EWSR1::NR4A3 – Miyoepitelyal karsinom: Bu nadir kanser türünün tanımlanmasına yardımcı olur.

Katı tümörler (akciğer, tiroid, prostat, böbrek, beyin)

  • TMPRSS2::ERG – Prostat kanseri: Hücre davranışını kontrol eden bir gen olan ERG'yi aktive eder.

  • ALK::EML4 – Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK): ALK hedefli tedavilere iyi yanıt verir.

  • NTRK1::TPM3 – Tiroid kanseri, yumuşak doku sarkomu: NTRK1'i aktive eder; NTRK inhibitörleri ile tedavi edilebilir.

  • RET::CCDC6 – Papiller tiroid karsinomu: Tiroid hücrelerinde anormal büyümeye neden olur.

  • PRCC::TFE3 – Xp11 translokasyonlu böbrek hücreli karsinom: Bu böbrek kanseri alt tipini doğrulamaya yardımcı olur.

  • TFE3::NONO – Xp11 translokasyonlu böbrek hücreli karsinom: Böbrek kanseri olan genç hastalarda görülen bir diğer füzyon.

  • TFEB::PRCC – Böbrek hücreli karsinom: Hücre sinyalizasyonunda rol oynayan TFEB genini aktive eder.

  • BRAF::KIAA1549 – Pilositik astrositom: Çocukluk çağı beyin tümörlerinde sık görülür; tanıyı doğrulamaya yardımcı olur.

  • FGFR3::TACC3 – Glioblastoma, mesane kanseri: Birçok yeni tedavinin hedeflediği FGFR3 genini aktive eder.

Diğer tümörler

  • PLAG1::CTNNB1 – Tükürük bezinin pleomorfik adenomu: Yaygın görülen iyi huylu tükürük bezi tümörünün belirlenmesine yardımcı olur.

  • CREB3L1::SS18 – Düşük dereceli fibromiksoid sarkom: Yavaş büyüyen bu yumuşak doku tümörünün doğrulanmasına yardımcı olur.

  • EWSR1::PATZ1 – Primer intrakranial sarkom: Beyindeki nadir tümörlerde görülür.

  • NTRK3::ETV6 – İnfantil fibrosarkom: Bebeklerde sıklıkla NTRK inhibitörlerine yanıt veren tümörlere yol açar.

A+ A A-