肺癌中的ALK基因重排

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

ALK（间变性淋巴瘤激酶）是一种在正常细胞发育中发挥作用的蛋白质。在健康成人肺组织中， ALK 基因基本上被关闭。大约在3-7%的病例中 非小细胞肺癌染色体 重排 — DNA片段断裂并与另一个基因融合的结构变化 — 导致 ALK 异常激活后，产生一种融合蛋白，持续驱动癌细胞生长。最常见的融合伴侣是一种叫做……的基因。 EML4尽管已发现许多其他相关基因，但所有病例的结果都相同：癌细胞赖以生存的ALK信号通路持续激活。这种依赖性是治疗的关键，因为被称为ALK抑制剂的药物可以精准靶向并阻断这种异常蛋白，通常能取得显著且持久的疗效。ALK基因重排如今已成为最重要的治疗靶点之一。 肺腺癌在诊断时识别出这些疾病对于确保患者获得最有效的治疗至关重要。

测试内容

在正常细胞中，染色体保持完整，基因也位于正确的位置。但有时，细胞分裂过程中的错误会导致染色体片段断裂，并重新连接到不同的染色体上，或连接到同一条染色体上的不同位置。当这种情况发生时…… ALK 2号染色体上的基因，其结果是 ALK 重排——也称为 ALK 融合。

最常见的重排涉及2号染色体上的倒位，导致两个染色体融合。 EML4 基因到 ALK，创建 EML4-ALK 融合基因。该融合基因编码一种异常蛋白，其中ALK的信号结构域持续处于激活状态。根据断裂的确切位置，已描述了20多种EML4-ALK变体。 EML4除EML4之外的其他融合伙伴——包括 KIF5B, TFG, KLC1​​XNUMX以及其他一些不太常见但同样重要的基因，因为它们都以相同的方式激活 ALK 信号通路。

临床上重要的不是存在哪种特定的融合变异，而是…… ALK 重排之所以存在，是因为所有 ALK 融合都预示着对 ALK 抑制剂药物的敏感性，而与融合伴侣无关。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合 ALK 抑制剂治疗条件。 ALK抑制剂——包括克唑替尼（Xalkori）、色瑞替尼（Zykadia）、阿来替尼（Alecensa）、布加替尼（Alunbrig）和劳拉替尼（Lorbrena）——对ALK重排的肺癌疗效显著，但对ALK阴性肿瘤几乎没有疗效。确定ALK重排是使用这些药物的前提。
  • 避免疗效不佳的治疗。 对于ALK基因重排患者，ALK抑制剂在缓解率、缓解持续时间和生活质量方面均显著优于标准的铂类化疗。检测可确保这些患者在存在高效靶向治疗方案时，不会因仅接受化疗而导致治疗不足。
  • 指导ALK抑制剂的选择。 目前存在多代ALK抑制剂，它们的效力、耐药模式以及穿透中枢神经系统（脑和脊髓）的能力各不相同。了解是否存在ALK基因重排——在某些情况下，还需要了解具体的融合变体——有助于选择首选药物。
  • 监测耐药性。 当 ALK 重排肺癌在 ALK 抑制剂治疗下出现进展时，重新检测可以确定耐药机制并指导后续治疗的选择。
  • 提供预后背景。 ALK重排肺癌虽然未经治疗时侵袭性强，但对靶向治疗反应极佳，预后已显著改善。ALK重排肺癌患者的疾病控制期通常以年而非月来计算。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下情况进行ALK基因重排检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者无论组织学亚型、吸烟史或临床特征如何，ALK 重排在肺腺癌中最常见。
  • 从未吸烟或轻度吸烟的非小细胞肺癌患者其中，ALK 重排的发生率比重度吸烟者更高。
  • 年轻的非小细胞肺癌患者因为 ALK 重排往往发生在比 EGFR 突变或 KRAS 突变更年轻的​​人​​群中。
  • 接受早期肺腺癌切除术的患者对于某些患者，由于辅助 ALK 抑制剂疗法的新兴数据，一些指南支持进行 ALK 检测。

实际上，在大型癌症中心，几乎所有非小细胞肺癌患者在确诊时都会接受全面的分子检测，ALK 检测便是其中的一部分。它很少单独进行。

测试是如何进行的

ALK基因重排检测可通过多种不同的方法进行，每种方法各有优缺点。目前大多数大型癌症中心都采用以下方法： 二代测序（NGS） 作为主要平台，该平台可在一次检测中同时评估ALK以及所有其他主要的肺癌驱动基因。根据实验室的平台和可用的组织样本，也可能采用其他方法。

免疫组织化学 (IHC)

免疫组织化学 (IHC) 使用特定的 抗体 （最常用的是D5F3克隆）用于检测肿瘤细胞中ALK蛋白的异常积累。由于正常肺细胞几乎不产生ALK蛋白，因此任何强阳性染色都高度提示ALK基因重排。免疫组化（IHC）快速、应用广泛且价格低廉，并且使用高灵敏度抗体和经过验证的评分系统，可达到极佳的准确性。它在许多情况下被用作筛查试验。IHC阳性结果通常足以启动ALK抑制剂治疗，无需进行确认性检测，但一些指南建议对结果不明确或弱阳性的结果进行分子检测以确认。

荧光原位杂交 (FISH)

荧光原位杂交 (FISH) 是最初获得FDA批准的ALK检测方法，它使用荧光探针与ALK两侧结合。 ALK 位于2号染色体上的基因。在正常细胞中，两个探针紧密相邻。当发生重排时，探针会分离——这种“分裂信号”模式表明 结构重排破坏了ALK基因FISH技术特异性很高，但操作繁琐，且无法识别融合伴侣。目前，在NGS技术可用的情况下，FISH已较少作为一线检测方法，但仍可用于确认IHC结果不明确的情况。

下一代测序 (NGS)

基于RNA的NGS检测panel特别适用于检测ALK融合基因，因为它们可以直接对融合基因产生的信使RNA进行测序，从而能够识别融合伴侣和特定的变异体。基于DNA的NGS检测panel也可以检测ALK重排，但基于RNA的方法通常对融合基因的检测更为敏感。NGS能够提供肿瘤分子图谱的最全面信息，因此在有足够组织样本的情况下，NGS是首选方法。

液体活检

利用血液样本进行无细胞DNA检测（液体活检虽然灵敏度低于检测点突变（例如在……中发现的那些突变）的灵敏度，但该方法可以检测ALK融合基因。 EGFR这是因为与单核苷酸改变相比，结构重排在循环DNA片段化样本中更难检测。液体活检最适用于在组织诊断确立后或组织样本不足以进行分子检测时监测疾病进展。液体活检结果为阴性并不能排除ALK基因重排。

结果如何报告

ALK 检测结果报告为阳性（检测到重排）或阴性（未检测到重排），并注明所使用的检测方法。NGS 报告通常会具体说明已识别的融合伴侣和变异体——例如， “EML4-ALK融合，变体1（E13；A20）”IHC 报告会记录染色强度和所使用的评分系统，阳性结果通常描述为肿瘤细胞中强烈的弥漫性胞质染色。

一些NGS报告会标记出意义不明的融合——一种涉及结构重组的融合。 ALK 但其配对细胞或断点尚不明确。这些结果应与胸部肿瘤科医生讨论，因为其临床意义可能需要进一步研究。

结果意味着什么

  • ALK基因重排阳性。 An ALK 融合基因存在于癌细胞中。肿瘤的发生至少部分由异常的ALK信号通路驱动，预计会对ALK抑制剂疗法产生反应。这是一个极具临床意义的发现。对于晚期疾病，基于临床试验结果，新一代ALK抑制剂——目前为阿来替尼（Alecensa）或劳拉替尼（Lorbrena）——被推荐为一线治疗方案。这些试验表明，与早期药物相比，新一代ALK抑制剂具有更优的无进展生存期，并且对ALK重排肺癌常见的脑转移具有极佳的疗效。ALK抑制剂治疗以每日口服片剂的形式进行，一线治疗无需静脉化疗。
  • ALK重排检测结果为阴性。 没有 ALK 在检测评估的区域中检测到了融合基因。预计ALK抑制剂治疗无效。治疗方案将根据其他分子检测结果、PD-L1表达以及癌症分期来制定。需要注意的是，在一种检测平台上获得阴性结果并不一定排除ALK基因重排。如果临床高度怀疑ALK基因重排（例如，一位年轻的、从未吸烟的腺癌患者，且未发现其他驱动基因突变），则可考虑使用其他方法进行复检。
  • 结果模棱两可或处于临界状态。 这种情况可能发生在免疫组化（IHC）检测中（染色较弱或不均匀）或荧光原位杂交（FISH）检测中（重排细胞比例处于临界值）。在这些情况下，应采用其他或补充检测方法——最常用的是基于RNA的二代测序（NGS）——来明确结果，然后再制定治疗方案。

ALK抑制剂：发展历程与耐药性

ALK 重排肺癌治疗中最重要的方面之一是了解存在多代 ALK 抑制剂，并且药物的选择以及药物的顺序会显著影响长期疗效。

  • 第一代：克唑替尼（Xalkori）。 最初的ALK抑制剂，现在很少作为ALK重排非小细胞肺癌的一线治疗药物，因为第二代和第三代药物已被证明疗效更佳。克唑替尼也靶向…… MET 以及 ROS1这些在特定情况下是相关的。
  • 第二代：色瑞替尼（Zykadia）、艾乐替尼（Alecensa）、布加替尼（Alunbrig）。 阿来替尼比克唑替尼效力更强，且能更有效地穿透血脑屏障，这一点至关重要，因为ALK重排肺癌脑转移率很高。基于ALEX试验，阿来替尼成为首选的一线治疗方案；布加替尼也基于ALTA-1L试验获批用于一线治疗。
  • 第三代：洛拉替尼（洛布雷纳）。 劳拉替尼是目前最有效的ALK抑制剂，对已知的ALK耐药突变覆盖范围最广，且中枢神经系统穿透性最强。CROWN试验表明，与克唑替尼相比，劳拉替尼可显著延长患者的无进展生存期。目前，劳拉替尼已成为许多医疗中心治疗晚期ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选一线治疗方案，尤其适用于脑转移或脑转移高风险患者。

当癌症在使用ALK抑制剂治疗后出现进展时，耐药机制将决定下一步的治疗方案。耐药性可能通过ALK基因内部的突变而产生。 ALK 耐药性可能源于基因本身（靶向耐药）或通过激活完全绕过ALK的替代信号通路（脱靶耐药）。在疾病进展时进行重复分子检测（通常包括液体活检和组织活检）对于指导后续治疗方案的选择至关重要。

ALK基因重排与脑转移

ALK基因重排的肺癌患者脑转移的发生率较高。 转移 与其他非小细胞肺癌亚型患者相比，ALK重排肺癌患者在诊断时和治疗过程中均表现出更高的脑转移率。这是ALK重排肺癌治疗中最重要的实际考量因素之一。现代ALK抑制剂，特别是阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼，由于能够很好地穿透血脑屏障，因此在控制全身和颅内疾病方面都非常有效。对于在ALK抑制剂治疗期间出现脑转移的患者，是否继续ALK靶向治疗、换用新一代药物或加用放射治疗，需根据个体情况而定。脑部MRI检查通常纳入ALK重排肺癌患者的分期和监测流程中。

ALK基因重排：生殖系与体细胞

与肺癌中的EGFR突变类似，ALK重排也是体细胞突变——它们在患者有生之年于癌细胞内产生，并非遗传性的。患者无需担心ALK重排会遗传给子女，其家庭成员也无需因此接受ALK筛查。

接下来发生什么

  • 如果发现ALK基因重排， 您的肿瘤科医生会建议您接受ALK抑制剂治疗。对于晚期患者，目前大多数医疗中心首选阿来替尼或劳拉替尼。治疗药物为每日口服片剂。通常会在治疗前或治疗开始时进行脑部影像学检查，以评估是否存在脑转移。您的肿瘤科医生会与您讨论预期的副作用、监测计划以及需要注意的事项。
  • 如果结果为阴性， ALK抑制剂治疗目前尚不适用。我们将全面评估分子谱，并根据其他检测结果（包括PD-L1表达、其他可靶向突变以及疾病分期）制定治疗方案。
  • 如果结果模棱两可， 在制定治疗方案前，还将进行其他检查。在大多数情况下，这不会显著延迟治疗的开始。
  • 治疗期间： 通常定期进行CT扫描来评估ALK抑制剂治疗的疗效。如果癌症进展，建议重复进行分子检测，以确定耐药机制并指导下一步治疗。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否做过ALK基因重排检测？如果做过，采用的是什么方法，结果如何？
  • 如果我的 ALK 检测结果呈阳性，建议我使用哪种 ALK 抑制剂，为什么？
  • 我的肿瘤是否已发生脑转移？这会如何影响ALK抑制剂的选择？
  • 接受ALK抑制剂治疗后，我应该预期会出现哪些副作用？这些副作用该如何应对？
  • 为了监测我对治疗的反应，多久会进行一次扫描？
  • 如果我的癌症在使用ALK抑制剂治疗期间病情恶化，是否会进行复检以找出原因？
  • 除了ALK基因突变外，我的肿瘤中还有其他驱动基因突变吗？
  • 是否有针对ALK靶向治疗的新疗法的临床试验，我可能符合参加条件？

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