结直肠癌中的BRAF突变

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 24 日

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BRAF基因突变存在于约8%至12%的结直肠癌中，它代表了一种生物学上独特的疾病亚型，并具有其独特的治疗意义。结直肠癌中绝大多数BRAF基因突变是V600E突变。这种突变具有两个重要的临床意义：它预示着标准的抗EGFR靶向治疗无效，并且与BRAF野生型结直肠癌相比，其疾病进展更为迅速。与此同时，BRAF V600E突变的发现为几年前尚不存在的特定靶向治疗打开了大门，BRAF突变型结直肠癌的治疗格局正在快速发展。BRAF基因检测在理解肿瘤DNA修复系统失效的原因方面也发挥着关键作用——这是确定是否存在林奇综合征的重要步骤。

BRAF是什么以及它做什么

BRAF基因编码一种名为B-Raf蛋白的蛋白质，该蛋白在细胞内起到信号转导开关的作用。它位于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的核心，该通路负责将细胞表面的信息传递至细胞核，从而控制细胞的生长和分裂。在健康细胞中，BRAF会在接收到生长信号后短暂激活，随后再次关闭。这种机制能够严格控制细胞分裂。

当BRAF基因发生突变时，即使没有任何外部信号输入，该蛋白也会永久激活——持续处于“开启”状态。这会导致癌细胞持续不受控制地增殖。在结直肠癌中，该蛋白最常见的突变形式是V600E变体，其中单个氨基酸的替换赋予了BRAF蛋白组成型激活的特性。

与分别在约40-45%和4-5%的结直肠癌中发现的KRAS和NRAS突变不同，BRAF突变较为少见，约占8-12%。BRAF和KRAS突变极少同时出现在同一肿瘤中；它们往往是互斥的，因为它们影响同一信号通路。

为什么要进行这项测试？

确定是否符合抗EGFR治疗条件

由于BRAF与KRAS和NRAS位于同一生长信号通路中——仅位于下游一个步骤——BRAF V600E突变会像KRAS突变一样绕过EGFR受体。抗EGFR药物，例如西妥昔单抗（爱必妥）和帕尼单抗（维克替比），通过阻断细胞表面的EGFR受体发挥作用。然而，如果BRAF在通路下游已经永久激活，那么这种阻断就毫无意义。因此，抗EGFR疗法预计对BRAF V600E突变型结直肠癌无效，目前的指南也不建议将其作为单一疗法用于此类患者。

因此，在考虑抗EGFR治疗之前，需要对该通路的所有三个成员——KRAS、NRAS和BRAF——进行全面检测。即使患者的肿瘤为KRAS和NRAS野生型，但如果携带BRAF V600E突变，则仍不适合接受抗EGFR治疗。

指导治疗选择：BRAF靶向治疗。

BRAF V600E 突变如今已成为结直肠癌中一项可指导治疗的发现。针对突变 BRAF 蛋白的特定药物——称为 BRAF 抑制剂——已被批准与其他靶向药物联合使用，BRAF 突变型结直肠癌的治疗反应率也因此显著提高。因此，识别 BRAF V600E 突变至关重要，以便为符合条件的患者提供这些新型治疗方案。

提供预后信息

BRAF V600E突变型结直肠癌的预后比同分期的BRAF野生型结直肠癌更差。这类肿瘤更易发生于结肠右侧（升结肠和盲肠），更常见于老年女性，且更常伴有低分化或黏液性组织学类型。它们更容易发生腹膜转移（扩散至腹腔内壁），且转移后病情进展更具侵袭性。因此，早期准确识别BRAF突变状态对于设定预期和及时制定治疗方案至关重要。

有助于解读MMR/MSI结果并评估林奇综合征

BRAF V600E 检测在错配修复(MMR) 检测结果的解读中发挥着特殊而重要的作用。当结直肠肿瘤在 MMR 检测中显示 MLH1 蛋白缺失时（这是 MMR 缺陷的常见模式），BRAF V600E 检测可用于帮助确定这种缺失是由林奇综合征（一种遗传性疾病）还是散发性非遗传因素引起的。如果 MLH1 缺失的同时还发现 BRAF V600E 突变，则强烈提示肿瘤为散发性而非林奇综合征，因为林奇综合征相关的癌症很少携带 BRAF V600E 突变。关于这种解读，请参阅结直肠癌的 MMR/MSI 文章，其中有更详细的解释。

BRAF V600E 突变在结直肠癌中有多常见？

BRAF V600E 突变在大约 8% 到 12% 的结直肠癌中发现。在同时存在错配修复缺陷(dMMR/MSI-H) 的肿瘤亚组中，BRAF V600E 突变的频率要高得多——大约 40% 到 50%——因为散发性 dMMR（由 MLH1 甲基化而非林奇综合征引起）与 BRAF V600E 密切相关。

BRAF V600E突变型结直肠癌具有一些特征性表现：它们更常见于右侧结肠，更常见于老年患者（尤其是老年女性），且更易发生低分化或黏液性癌。在直肠癌中则较少见。这些临床特征可在检测结果出来之前提示BRAF突变的可能性，但仍需进行检测以确诊。

非V600E BRAF突变也存在，但并不常见，约占结直肠癌的2%至3%。下文将单独章节对此进行简要讨论。

测试是如何进行的

BRAF 基因检测是对活检或手术切除的肿瘤组织标本进行的。所用组织通常与诊断时采集的样本相同，一般无需额外操作。最常见的检测方法包括：

  • PCR基于测试。 靶向PCR检测可以快速检测特定的BRAF V600E突变以及少数其他常见的BRAF突变。这些检测快速且应用广泛。一些PCR试剂盒是经FDA批准的伴随诊断试剂盒，专门用于指导BRAF靶向治疗决策。
  • 新一代测序 （NGS）。 NGS检测panel可同时检测BRAF突变、KRAS、NRAS、MMR状态以及许多其他癌症相关基因。NGS能够检测除V600E以外的更广泛的BRAF突变，并且正日益成为结直肠癌综合生物标志物检测的首选方法。

在大多数中心，BRAF 检测与 KRAS、NRAS 和 MMR 检测一起作为结直肠癌标准分子检测的一部分进行订购——这意味着患者通常不必单独等待这些结果。

结果如何报告

您的病理报告将在分子检测或生物标志物部分描述BRAF结果。常见的报告方式包括：

  • BRAF野生型/未检测到BRAF突变。 未发现BRAF基因突变。这种情况在约88%至92%的结直肠癌中出现。BRAF野生型，加上KRAS和NRAS也均为野生型，意味着BRAF并非抗EGFR治疗的障碍（尽管肿瘤位置和其他因素仍然需要考虑）。
  • 检测到BRAF V600E突变。 检测到了特定的V600E突变。这是结直肠癌中临床上最重要的BRAF突变结果。报告可能将其描述为“BRAF p.V600E”、“BRAF c.1799T>A”或简称为“BRAF V600E阳性”。该结果表明该肿瘤适合接受BRAF靶向治疗，并排除了抗EGFR单药治疗。
  • 检测到非V600E BRAF突变。 发现了一种除V600E以外的BRAF突变。具体突变名称将另行公布。其治疗方案与V600E不同（详见下文）。

结果意味着什么

BRAF野生型

BRAF野生型结果意味着BRAF基因在所检测的区域未发现突变。这是最常见的结果。在制定抗EGFR治疗方案时，BRAF野生型是符合治疗条件的必要条件之一（需同时满足KRAS和NRAS野生型），这表明BRAF靶向治疗不适用。您的治疗方案将根据整体分子特征、分期和肿瘤位置来制定。

BRAF V600E 突变

BRAF V600E 突变结果具有以下几个重要意义：

  • 不建议单独使用抗 EGFR 疗法（西妥昔单抗或帕尼单抗）。 该突变激活了与抗EGFR药物旨在阻断的相同生长通路，导致标准的抗EGFR单药治疗无效。抗EGFR抗体可作为BRAF靶向联合治疗方案的一部分（见下文），但不能作为常规的抗EGFR疗法。
  • 目前已有针对 BRAF 的联合疗法。 目前已批准两种不同的治疗策略，或者正在临床试验中快速推进（见下文治疗部分）。
  • 与BRAF野生型疾病相比，该疾病的预后通常更为谨慎。 BRAF V600E突变型转移性结直肠癌历来预后不良，即使采用标准化疗也难以治愈。BRAF靶向联合疗法的出现已显著改善了这一现状，但BRAF V600E仍然是高危疾病的标志，因此及时讨论治疗方案至关重要。
  • MMR/MSI检测结果应综合解读。 约20-30%的BRAF V600E突变型结直肠癌同时具有dMMR/MSI-H特性，这些肿瘤可能适合在BRAF靶向治疗的基础上接受免疫治疗。大多数（约70-80%）为MMR功能正常（pMMR/MSS），对于这类患者，标准免疫治疗通常无效——BRAF靶向治疗是主要的靶向治疗选择。

非V600E BRAF突变

非V600E BRAF突变（有时称为2类或3类BRAF突变）在结直肠癌中并不常见，但具有值得了解的独特特征。与单独强烈激活BRAF蛋白的V600E突变不同，非V600E突变通常通过不同的机制或以较低的水平激活BRAF蛋白。至关重要的是，某些非V600E BRAF突变——特别是3类突变，例如D594N/G——可以与KRAS或NRAS突变同时出现在同一肿瘤中，而这种情况在V600E突变中几乎从未出现过。

从治疗角度来看，非V600E BRAF突变也预示着对EGFR抑制剂治疗的耐药性，因此这一发现仍然排除了西妥昔单抗或帕尼单抗作为标准治疗方案。然而，针对V600E突变开发的BRAF抑制剂联合疗法（例如恩可拉非尼）预计对非V600E突变无效，因为这些药物是专门针对V600E突变型蛋白设计的。如果您携带非V600E BRAF突变，您的肿瘤科医生会与您讨论其对您具体治疗方案的影响，参与临床试验可能尤为重要。

BRAF V600E突变对结直肠癌治疗的影响

近年来，随着直接靶向突变BRAF蛋白的联合治疗方案的研发，BRAF V600E突变型转移性结直肠癌的治疗发生了翻天覆地的变化。目前，无论是初治转移性结直肠癌还是既往接受过治疗的患者，均有获批的治疗方案。

为什么BRAF抑制剂必须与抗EGFR疗法联合用于结直肠癌治疗

BRAF V600E 型结直肠癌的一个重要特征——也是它与 BRAF 突变型黑色素瘤的区别所在——是单独阻断 BRAF 不足以治疗。当 BRAF 被抑制时，结直肠癌细胞会迅速通过激活 EGFR 受体的反馈回路进行补偿，从而有效地通过不同的途径重新激活相同的信号通路。这就是为什么 BRAF 抑制剂作为单一药物用于治疗结直肠癌疗效甚微，尽管它们在黑色素瘤中效果显著。解决方案是同时阻断 BRAF 和 EGFR：BRAF 抑制剂直接靶向突变蛋白，而抗 EGFR 抗体则阻断反馈逃逸通路。这种联合疗法是所有已获批准的结直肠癌 BRAF 靶向治疗方案的基础。

既往接受过治疗的转移性疾病：恩考拉非尼联合西妥昔单抗（BEACON）

恩科拉非尼（Braftovi）是一种BRAF抑制剂，它能直接阻断突变型BRAF V600E蛋白。恩科拉非尼联合抗EGFR抗体西妥昔单抗（Erbitux）已获FDA批准用于治疗既往接受过一线或两线化疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者。该批准基于III期BEACON CRC试验，该试验显示恩科拉非尼联合西妥昔单抗的总缓解率约为20%，中位总生存期为8.4个月，约为相同情况下标准化疗方案（5.4个月）的两倍。尽管缓解率仍然不高，但对于治疗选择非常有限的患者群体而言，生存期较既往标准治疗方案的改善具有重要的临床意义。

一线转移性疾病治疗：恩考拉非尼联合西妥昔单抗联合化疗（BREAKWATER）

2024年12月，FDA加速批准恩考非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6化疗方案（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）用于治疗既往未接受过治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。该批准基于III期BREAKWATER试验，该试验显示三联疗法的总缓解率约为61%，而标准化疗的缓解率为40%，这是一个显著的进步。因此，在初始化疗中加入BRAF靶向治疗，对于新诊断的BRAF V600E转移性结直肠癌而言，是一项重大进展。

BREAKWATER 方案的获批意味着，新确诊的 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌患者现在可以选择从一开始就接受 BRAF 靶向治疗，而无需等到标准化疗结束后再进行治疗。这种治疗方案是否适合特定患者取决于个体因素，包括体能状态、合并症以及具体的治疗目标，您的肿瘤科医生将帮助您做出决定。

BRAF V600E 配备 dMMR/MSI-H：双重可采取行动的发现

大约20%至30%的BRAF V600E突变型结直肠癌同时存在dMMR/MSI-H缺陷。对于这些患者，免疫疗法和BRAF靶向治疗均可能有效。帕博利珠单抗（Keytruda）——已获批作为转移性dMMR/MSI-H结直肠癌的一线治疗药物——可考虑与BRAF靶向联合疗法联合使用或替代BRAF靶向联合疗法，目前临床试验正在进一步探索这些联合疗法。如果您的肿瘤同时存在BRAF V600E突变和dMMR/MSI-H缺陷，您的肿瘤科医生将根据您的具体情况讨论最合适的治疗顺序或联合方案。MMR/MSI相关文章详细阐述了dMMR状态对免疫治疗的影响。

BRAF V600E突变型结直肠癌的化疗方案

标准化疗方案——包括FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）、CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）、FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）以及FOLFOXIRI（三种化疗药物的联合方案）——仍然是BRAF V600E突变型结直肠癌治疗方案的一部分，既可以作为BRAF靶向联合治疗方案的组成部分（如BREAKWATER方案），也可以用于不适合靶向治疗的患者。此外，还可以加用VEGF抑制剂，例如贝伐珠单抗。您的肿瘤科医生将根据您的整体健康状况、既往治疗史和当前的治疗目标，确定最合适的治疗方案。

BRAF基因突变是否具有遗传意义？

在结直肠癌中，BRAF V600E 突变属于体细胞突变——它们在患者一生中于肿瘤细胞内产生，并非遗传性的。肿瘤中存在 BRAF 突变并不意味着您的子女或兄弟姐妹会因该突变而面临更高的癌症风险，因此无需单独进行遗传咨询或家族基因检测。

然而，由于BRAF V600E检测用于帮助区分散发性错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌和林奇综合征，因此在进行错配修复/微卫星不稳定性（MMR/MSI）评估时，仍应考虑更广泛的遗传因素。如果您的MMR检测显示MLH1和PMS2缺失，并且发现BRAF V600E突变，则这种模式强烈提示为散发性（非遗传性）肿瘤，而非林奇综合征。相反，如果MLH1缺失的dMMR肿瘤中未检测到BRAF V600E突变，通常会进行林奇综合征检测。您的医疗团队将指导您完成整个流程。

接下来发生什么

如果您的BRAF检测结果最近已出炉，下一步步骤取决于您的整体情况：

  • 如果你的检测结果是BRAF野生型， BRAF并非治疗靶点，也不会限制您的治疗选择。您的肿瘤科医生将根据您的KRAS和NRAS检测结果、肿瘤位置和分期，评估您是否适合接受抗EGFR治疗。
  • 如果你的检测结果是 BRAF V600E，且处于转移性癌症状态， 您的肿瘤科医生会根据您是新确诊患者还是既往接受过治疗，与您讨论BRAF靶向治疗方案，特别是基于恩考非尼的联合疗法。医生还会评估您肿瘤的dMMR/MSI-H状态，因为这会影响是否应考虑免疫疗法。
  • 如果您的检测结果是早期（非转移性）疾病中的 BRAF V600E 突变， 目前，BRAF靶向治疗尚未获批用于此种情况，标准手术后辅助化疗仍是主要的治疗方案。您的肿瘤科医生可能会与您讨论相关的临床试验。早期疾病中BRAF突变状态对于预后和MMR结果的解读仍然至关重要。
  • 如果你的结果显示存在非V600E BRAF突变， 您的肿瘤科医生会解释这种特定突变对您的治疗方案意味着什么。通常情况下，抗EGFR疗法并不适用，而参与临床试验可能特别有价值。

值得注意的是，即使近年来治疗手段不断进步，BRAF V600E突变型转移性结直肠癌的诊断仍然极具挑战性，需要经验丰富的分子靶向治疗专家的早期介入。如果您目前未在具备该领域专长的中心接受治疗，那么咨询转诊或寻求第二诊疗意见是完全合理的。

问你的医生的问题

  • 我的结直肠癌是否进行了 BRAF 基因突变检测？结果如何？
  • 如果我携带 BRAF V600E 突变，这是否会排除使用西妥昔单抗或帕尼单抗进行抗 EGFR 治疗的可能性？
  • 我是否适合接受基于恩考非尼的靶向治疗？如果适合，应该采用哪种治疗方案？以及会在我治疗的哪个阶段开始使用？
  • 我的肿瘤也是dMMR/MSI-H吗？如果是，这会改变治疗方案吗？
  • 我的 BRAF 检测结果如何与我的 KRAS 和 NRAS 检测结果相互作用，从而影响整体治疗方案的选择？
  • BRAF 检测是否用于帮助解读我的 MMR 检测结果并评估我是否患有林奇综合征？
  • 是否有针对BRAF V600E突变型结直肠癌的临床试验是我应该了解的？
  • 我的BRAF基因突变会对我的家人产生什么影响吗？

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