肺癌中的EGFR突变

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种位于细胞表面的蛋白质，它就像一个开关，开启信号，指示细胞生长和分裂。在正常组织中，EGFR 以一种受控的方式开启和关闭。在某些肺癌中， 突变 ，在 EGFR 基因突变会使EGFR开关永久锁定在“开启”状态，从而导致癌细胞不受控制地生长。在北美和欧洲的肺癌患者中，约有10-15%携带EGFR突变；而在东亚的肺癌患者中，这一比例高达40-50%。识别EGFR突变的重要性不容忽视：它预示着患者对一类称为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向口服药物反应显著，这类药物在EGFR突变型肺癌的治疗中比单独化疗更有效，且通常耐受性更好。目前，EGFR突变检测已成为所有晚期非小细胞肺癌患者初始检查的必要环节。

测试内容

此 EGFR 该基因编码EGFR蛋白，EGFR蛋白位于细胞表面，接收来自周围环境的生长信号。当生长信号到达时，EGFR激活内部信号级联反应，指示细胞分裂。在正常细胞中，这一过程受到严格调控。在EGFR突变的肺癌中，基因改变使EGFR蛋白持续处于激活状态——即使在没有生长信号的情况下——从而驱动肿瘤持续生长。

肺癌中已发现多种不同类型的EGFR突变。它们并非完全相同：有些预示着对EGFR靶向药物的良好反应，有些预示着耐药性，还有一些则介于两者之间或性质不明。需要重点了解的突变类型包括：

  • 外显子19缺失。 最常见的EGFR敏感突变约占肺癌所有EGFR突变的45%。该突变导致基因第19号外显子上的一小段DNA缺失，从而改变了蛋白质的结构，使其活性增强，并对EGFR-TKI类药物异常敏感。携带第19号外显子缺失的患者通常对EGFR靶向治疗反应良好。
  • 外显子 21 L858R 替换。 第二常见的致敏突变约占EGFR突变的40%。外显子21第858位氨基酸的单个碱基改变导致亮氨酸被精氨酸取代，从而使蛋白质锁定在活性状态。与外显子19缺失类似，L858R突变预示着对EGFR-TKIs的强烈反应，尽管有证据表明外显子19缺失对某些药物的反应略好。
  • 外显子 20 T790M 替换。 EGFR 20号外显子790位点的突变是EGFR突变型肺癌对第一代和第二代EGFR-TKI产生耐药性的最常见机制。这种突变在诊断时很少出现，但在接受早期TKI治疗后癌症进展的患者中，约有50-60%会出现这种突变。第三代TKI，特别是奥希替尼（泰瑞沙），是专门针对T790M耐药性设计的，并且对这种耐药性有效。
  • 外显子20插入。 这是一类独特的突变，其特征是额外的DNA插入到基因的第20号外显子中。与第19号外显子缺失和L858R突变不同，第20号外显子插入突变通常对标准剂量的第一代、第二代和第三代EGFR-TKI耐药。这类突变是一个重要的例外，因为携带这些突变的患者需要不同的治疗方案。一些专门针对第20号外显子插入突变的新型药物，例如阿米伐他单抗（Rybrevant）和莫博替尼，已获批用于治疗这类患者。
  • 其他罕见突变（外显子 18、20 和 21）。 其他外显子中也存在一些不太常见的突变，包括G719X（外显子18）、S768I（外显子20）和L861Q（外显子21）。这些“非典型”EGFR突变的特征尚不明确。部分突变对第二代EGFR-TKI（如阿法替尼）有反应，而另一些则无反应。携带罕见EGFR突变的患者应与肿瘤科医生讨论其具体突变类型，因为每种突变的循证医学证据各不相同。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合 EGFR 靶向治疗的条件。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂对EGFR突变型肺癌疗效显著，但对EGFR野生型（未突变型）肿瘤基本无效。检测可以确定哪些患者能从这些药物中获益。
  • 选择最合适的EGFR TKI。 目前有多代EGFR-TKI类药物可供选择——奥希替尼（泰瑞沙）是目前治疗19号外显子缺失和L858R突变的首选一线药物，而对于20号外显子插入和T790M介导的耐药，则需要使用不同的药物。了解具体的突变类型有助于选择合适的药物。
  • 避免不必要的化疗。 对于携带EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKI疗法作为一线治疗方案，其疗效显著优于铂类化疗，具有更高的缓解率、更长的疾病进展时间以及更佳的副作用谱。检测可确保这些患者从一开始就接受最合适的治疗。
  • 监测已获得的耐药性。 当 EGFR 突变型肺癌在 TKI 治疗后进展时，重复检测（通常使用液体活检）可以确定耐药机制并指导下一步治疗。
  • 提供预后信息。 总的来说，EGFR 突变型肺癌的预后比 EGFR 野生型肺癌要好一些，尤其是在接受靶向治疗的情况下。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下人群进行EGFR基因突变检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 —无论组织学亚型如何，尽管EGFR突变在以下情况下最为常见 腺癌.
  • 接受早期肺腺癌切除术的患者因为奥希替尼已被批准作为辅助治疗（手术后治疗以降低复发风险）用于治疗 IB-IIIA 期 EGFR 突变型非小细胞肺癌患者。
  • 从未吸烟或轻度吸烟的非小细胞肺癌患者其中，EGFR 突变率远高于重度吸烟者。
  • 正在考虑接受二线治疗的患者 在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展时，检测 T790M 或其他耐药机制。

实际上，大多数主要癌症中心现在都会在诊断时对所有 NSCLC 患者进行 EGFR 突变检测，作为综合分子检测的一部分，而不管临床特征如何。

测试是如何进行的

EGFR 突变检测可以在肿瘤组织或血液（液体活检）上进行，两者通常以互补的方式使用。

基于组织的检测

标准方法是使用从肿瘤组织中获取的组织。 活检 或手术标本。从肿瘤细胞中提取DNA，并使用以下方法进行分析： 分子检测 方法——最常见的 二代测序（NGS）NGS技术可在一次检测中同时评估EGFR以及数十或数百个其他癌症相关基因。NGS是首选方法，因为它可在一次运行中提供所有潜在靶向突变的全面信息，避免了多次单基因检测的需要。

较旧的方法，例如 聚合酶链反应 (PCR)基于-的检测方法也被使用，并且能够以高灵敏度检测常见突变，尽管它们同时评估的突变比 NGS 少。

液体活检

A 液体活检 液体活检检测的是癌细胞释放到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。抽取血样后，分析血浆中的游离DNA，检测是否存在EGFR突变。液体活检具有多项优势：无创、可重复检测以监测耐药突变，并且比单次组织活检更能反映肿瘤在多个部位的异质性。其主要局限性在于灵敏度——它可能会漏诊肿瘤中低水平存在的突变，尤其是在疾病早期或ctDNA释放量较低时。因此，液体活检结果为阴性并不能排除EGFR突变；如果液体活检结果为阴性，但临床上怀疑存在EGFR突变，则应进行组织活检。

电阻测试

当最初携带 EGFR 突变的肺癌在接受 TKI 治疗后出现进展时，建议重复进行分子检测以确定耐药机制。通常首先进行液体活检，因为它无创且操作快捷。如果液体活检结果不明确，则可能需要对进展部位进行组织活检。

结果如何报告

EGFR 突变检测结果的报告会明确指出突变类型、突变在基因中的位置（外显子编号）以及该突变是致敏突变、耐药突变还是意义未明的突变。一份典型的报告可能如下所示：

  • “检测到EGFR 19号外显子缺失” — 致敏突变，预示着对 EGFR TKI 疗法可能产生反应。
  • “检测到 EGFR p.L858R（外显子 21）突变” —一种致敏突变。
  • “检测到 EGFR p.T790M（外显子 20）” — 耐药突变，最常见于第一代或第二代 TKI 治疗后疾病进展时。
  • “检测到EGFR 20号外显子插入” — 属于一种独特的突变类型，需要不同的治疗方法。
  • “未检测到EGFR突变”/“EGFR野生型” — 在所检测的区域中未发现突变。

报告可能还会提到 变异等位基因频率（VAF） — 样本中携带突变的DNA拷贝比例。液体活检中较低的VAF可能提示肿瘤负荷较小或ctDNA脱落较少，应结合临床情况进行解读。

每个结果的含义

  • 检测到第19号外显子缺失。 存在EGFR敏感突变。预计该癌症对EGFR TKI治疗反应良好。基于FLAURA试验，奥希替尼（泰瑞沙）是目前晚期疾病的一线标准治疗方案，该试验显示其疗效优于早期TKI。对于早期手术切除的疾病，辅助使用奥希替尼三年可降低复发风险。
  • 检测到 L858R（外显子 21）。 存在EGFR敏感突变。治疗方法与19号外显子缺失相同——奥希替尼是晚期疾病的一线首选药物。一些数据表明，19号外显子缺失对奥希替尼的反应可能略优于L858R突变，但两者都是EGFR TKI治疗获益的强预测因子。
  • 检测到T790M（外显子20）。 在既往接受过 EGFR-TKI 治疗且疾病进展的情况下，该结果揭示了第一代和第二代 TKI 最常见的耐药机制。奥希替尼（泰瑞沙）是专门为克服 T790M 耐药而设计的，也是此类疾病进展的标准治疗方案。如果奥希替尼已作为一线治疗方案，且在疾病进展时检测到 T790M 耐药，则表明 EGFR 驱动的疾病仍在持续，可能需要考虑继续使用奥希替尼联合其他药物——您的肿瘤科医生会与您讨论相关方案。
  • 检测到第20号外显子插入。 这种突变类型通常对标准EGFR-TKI耐药，需要不同的治疗策略。阿米万单抗（Rybrevant）——一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体——以及莫博替尼已获批用于治疗20号外显子插入阳性的非小细胞肺癌。其他药物的临床试验正在进行中。携带这种突变的患者必须在具备治疗该特定突变经验的中心进行管理。
  • 检测到罕见的 EGFR 突变（例如，G719X、S768I、L861Q）。 这些非典型突变的意义尚不像常见的致敏突变那样明确。一些突变——特别是G719X、S768I和L861Q——对第二代EGFR-TKI（如阿法替尼）有反应。其他突变的敏感性可能存在差异或尚不确定。建议咨询胸部肿瘤专科医生或参与分子肿瘤委员会。
  • 未检测到EGFR突变（野生型）。 在所检测的区域中未发现可靶向的EGFR突变。预计EGFR靶向治疗对这种癌症无效。检测其他可靶向的突变——包括 ALK, ROS1, KRAS, MET, RET, 布拉夫, NTRK以及其他检测——应完成（通常作为综合NGS检测的一部分同时进行）。完整的分子谱、肿瘤分期和PD-L1表达将指导治疗。

EGFR突变和其他肺癌生物标志物

EGFR突变很少与其他主要驱动基因突变同时发生，例如： ALK 重新排列， ROS1 融合，或 KRAS 突变。每种突变通常独立驱动癌症的发生。因此，当发现 EGFR 突变时，它通常是首要的可干预发现——尽管全面的 NGS 检测仍会同时报告其他基因的突变。例外情况是抑癌基因（例如 EGFR）的共突变。 TP53）和拷贝数变化，可能与 EGFR 突变同时发生，并可能影响预后或耐药模式。

PD-L1 EGFR表达——一种用于预测免疫疗法药物（称为免疫检查点抑制剂）疗效的标志物——也是所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常规检测项目。对于EGFR突变型肺癌，免疫疗法通常并非首选的一线治疗方案，因为临床试验表明，免疫检查点抑制剂在此类患者中的疗效有限，且与EGFR-TKI联合使用时可能产生显著毒性。在EGFR突变型肺癌中，靶向EGFR的治疗是首选。

EGFR突变：种系突变与体细胞突变

与 BRCA1 和 BRCA2 突变不同，肺癌中发现的 EGFR 突变几乎都是体细胞突变——这意味着它们是在患者一生中肺癌细胞内产生的，而非遗传而来。生殖系 EGFR 突变极其罕见，并且与遗传性肺癌易感综合征相关，但这对于绝大多数患者而言并非问题。患者无需担心其 EGFR 突变会遗传给子女，其家庭成员也无需因此接受 EGFR 筛查。

接下来发生什么

  • 如果发现致敏性 EGFR 突变（19 号外显子缺失或 L858R）， 您的肿瘤科医生可能会建议您接受 EGFR-TKI 治疗。对于晚期疾病，奥希替尼目前是标准的一线治疗方案。对于早期手术切除的疾病，医生会与您讨论奥希替尼辅助治疗方案。治疗通常在确诊后几周内开始。
  • 如果发现外显子 20 插入， 您的肿瘤科医生可能会讨论针对此类突变的特定治疗方案，这些方案与标准的EGFR TKI疗法有所不同。建议您转诊至胸部肿瘤专科医生或设有分子肿瘤委员会的癌症中心。
  • 如果在疾病进展期发现T790M突变， 如果尚未使用奥希替尼，则通常下一步治疗方案是使用奥希替尼。如果奥希替尼已经是首选药物，您的肿瘤科医生会与您讨论临床试验方案和其他治疗策略。
  • 如果没有发现EGFR突变， 我们将全面审查分子检测结果。可能存在其他可靶向的突变。如果未发现可靶向的突变，治疗方案将根据PD-L1表达水平制定，可能包括免疫疗法、化疗或二者联合治疗。
  • 治疗期间 液体活检检测可以定期重复进行，以监测新出现的耐药突变，并指导疾病进展时的治疗决策。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤做过EGFR基因突变检测吗？如果做过，结果如何？
  • 发现的具体是哪种 EGFR 突变——19 号外显子缺失、L858R 突变、20 号外显子插入突变，还是其他突变？
  • 针对我的特定基因突变，推荐使用哪种EGFR靶向药物？为什么？
  • 奥希替尼应该如何服用？服用后可能会出现哪些副作用？
  • 如果我的 EGFR 检测是通过液体活检进行的，结果为阴性，是否也应该进行组织检测？
  • 除了 EGFR 之外，还有哪些其他生物标志物正在接受检测？
  • 如果我的癌症在接受 EGFR 靶向治疗后出现进展，下一步该怎么做？会进行复查吗？
  • 鉴于我携带 EGFR 突变，免疫疗法是否适合我？
  • 基于我的EGFR基因突变，我应该了解哪些临床试验？

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