作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 25 日
赫2 HER2基因（也称为ERBB2）过度活跃时会驱动癌细胞生长。虽然HER2扩增最常见于乳腺癌和胃癌，但它也存在于结直肠癌中，而且直到最近，这种现象尚无针对性的治疗方法。如今情况已大为改观。目前已有两种靶向HER2的疗法获批用于治疗HER2阳性转移性结直肠癌，该领域正在快速发展。在结直肠癌中发现HER2改变现在已成为一项可操作的结果——它为特异性治疗打开了大门。此外，它还能解释为什么肿瘤可能对EGFR抑制剂疗法不再有效。因此，对于正在选择治疗方案的结直肠癌患者而言，了解HER2检测的意义变得越来越重要。
HER2是什么以及它的作用
HER2 基因编码一种蛋白质——HER2 受体。这种受体位于细胞表面，负责接收细胞生长和分裂的信号。在健康细胞中，正常量的 HER2 蛋白有助于细胞生长的正常调控。当 HER2 基因扩增（即基因拷贝数增加）时，细胞会产生过量的 HER2 蛋白。这会导致细胞表面充满受体，持续发出生长信号，即使在细胞应该停止分裂的时候也是如此。最终导致细胞不受控制地增殖，从而引发肿瘤生长。
在大多数结直肠癌中，HER2扩增和过表达是由体细胞突变引起的——这种改变发生在癌细胞中，而非遗传自父母。较少见的情况下，HER2也可能携带激活点突变（基因中单个位点的改变），从而永久性地激活HER2受体。扩增和激活突变都使HER2成为潜在的治疗靶点。
HER2 改变在结直肠癌中有多常见？
总体而言，约 3-5% 的结直肠癌存在 HER2 扩增或过表达。然而，在某些特定亚组中，这一比例显著更高。在以下患者中： RAS野生型, BRAF野生型 结直肠癌——最有可能考虑接受抗 EGFR 治疗的群体——在约 6% 至 8% 的病例中发现 HER2 扩增。
HER2扩增型结直肠癌具有独特的特征，使其与其他结直肠癌亚型区别开来：
- 肿瘤位于左侧。 HER2扩增在左侧结直肠癌（降结肠、乙状结肠和直肠）中比在右侧结直肠癌中更为常见。这与BRAF V600E突变形成对比，后者在右侧结直肠癌中更为常见。
- RAS 和 BRAF 野生型状态。 HER2扩增与KRAS、NRAS或BRAF突变在很大程度上是互斥的——它们极少同时出现在同一肿瘤中。这意味着HER2扩增几乎只见于RAS和BRAF均为野生型的肿瘤中。
- 抗EGFR耐药性。 HER2扩增是部分RAS/BRAF野生型肿瘤对EGFR抑制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）治疗反应不佳的原因之一。HER2通路可以独立于EGFR驱动肿瘤生长，从而绕过药物的作用。因此，HER2检测既可作为治疗靶点，也可解释耐药机制。
为什么要进行这项测试？
确定是否符合HER2靶向治疗的条件
目前已有两种针对HER2的治疗方案获得FDA批准，用于治疗HER2阳性的转移性结直肠癌患者。在考虑这些治疗方案之前，必须确定是否存在HER2扩增或过表达。现行指南建议对所有转移性结直肠癌患者进行HER2检测，作为标准分子分型的一部分。
为了解释对EGFR抑制剂治疗的耐药性
对于RAS/BRAF野生型结直肠癌患者，如果其对EGFR抑制剂治疗无反应，或肿瘤在初始治疗后出现进展，HER2扩增是导致耐药的机制之一。在这种情况下，识别HER2扩增具有重要的临床意义，因为它提示了一种治疗策略——HER2靶向治疗——即使EGFR抑制剂无效，该策略仍可能有效。
提供预后背景
在一些研究中，HER2扩增可能与预后略差相关，但这一发现并非在所有数据集中都一致。目前，HER2阳性结果的治疗意义比其预后意义更为重要。
测试是如何进行的
结直肠癌的HER2检测是对取自……的肿瘤组织进行的。 活检 或手术切除的标本。该检测方法与乳腺癌的HER2检测略有不同，因为结直肠癌细胞的染色模式不同，且判定结果“阳性”的标准已针对结直肠癌进行了专门调整。
免疫组织化学 (IHC)
免疫组化 免疫组化（IHC）通常是第一步。该测试使用 抗体 对组织切片进行 HER2 蛋白染色，以及 病理学家 在显微镜下评估染色模式和强度。结果以 0 到 3+ 的等级报告：
- 0（负数）。 肿瘤细胞染色阴性或仅有不到10%的细胞染色极少。该肿瘤HER2阴性。
- 1+（负数）。 10%或以上的肿瘤细胞出现微弱或几乎无法察觉的不完全膜染色。肿瘤HER2阴性。
- 2+（不确定）。 肿瘤细胞中出现中度至完全膜染色（占10%或以上），或肿瘤细胞中出现强完全膜染色（占10%以下）。结果不确定，需要进行FISH或NGS等进一步检测，以确定HER2基因是否真正扩增。
- 3+（阳性）。 10%或以上的肿瘤细胞出现强烈的、完整的膜染色。该肿瘤为HER2阳性。
值得注意的是，结直肠癌中 HER2 阳性的 IHC 标准采用的阈值比乳腺癌更高——至少 10% 的细胞（而不是像乳腺癌那样仅 1 个细胞）中需要出现强染色，这反映了结直肠癌不同的生物学特性和更高的肿瘤异质性。
荧光原位杂交（FISH）和原位杂交（ISH）
鱼 （或一种相关的技术） ISHFISH 直接检测肿瘤细胞中 HER2 基因的拷贝数。如果基因扩增（即拷贝数显著高于正常水平），则 FISH 结果为阳性，证实 HER2 扩增。当 IHC 结果为 2+（结果不确定）时，通常会进行 FISH 检测以确定是否存在真正的扩增。
下一代测序 (NGS)
新一代测序 新一代测序（NGS）检测可以同时检测HER2基因扩增和HER2点突变，以及KRAS、NRAS、BRAF、MMR状态和许多其他癌症相关基因。随着全面的分子谱分析在转移性结直肠癌中逐渐成为常规手段，NGS越来越多地用于在一次检测中同时检测HER2改变和所有其他相关生物标志物。
结果如何报告
结直肠癌中 HER2 检测结果会在病理报告的分子检测或生物标志物部分进行报告。常见的报告方式包括：
- HER2 阴性（IHC 0 或 1+）。 该肿瘤未显示显著的HER2蛋白过表达。基于此结果，不建议进行HER2靶向治疗。
- HER2 表达不确定（IHC 2+）。 结果尚不确定。需要进行FISH或NGS等额外检测以确定是否存在HER2基因扩增。您的报告可能会注明已安排或将安排复查。
- HER2 阳性（IHC 3+，或 IHC 2+ 且 FISH/ISH 扩增已确认）。 肿瘤过度表达HER2蛋白和/或出现HER2基因扩增。这一结果可能使患者符合HER2靶向治疗的条件。
- NGS扩增HER2。 如果采用二代测序技术进行检测，报告可能会将HER2扩增描述为基因拷贝数增加，伴或不伴有蛋白质过表达数据。临床解读取决于扩增程度和整体检测情况。
- 检测到HER2突变。 较少情况下，NGS可能会检测到HER2基因的激活点突变而非扩增。HER2突变的治疗意义仍在研究中，您的肿瘤科医生会向您解释具体突变对您病情的影响。
结果意味着什么
HER2 阴性
HER2 阴性结果意味着根据此项检测，无需进行 HER2 靶向治疗。这是最常见的结果，因为 HER2 扩增仅存在于少数结直肠癌患者中。HER2 阴性不影响您接受其他治疗的资格——您的医疗团队将根据您的 RAS、BRAF、MMR 和其他生物标志物检测结果来评估治疗方案。
HER2 表达不确定（IHC 2+）
如果免疫组化（IHC）染色结果不明确，则表示染色强度处于中间范围，无法最终确定是否存在有意义的HER2过表达。通常会进行额外的检测（例如荧光原位杂交（FISH）或原位杂交（ISH））来检查HER2基因本身是否扩增。如果FISH证实存在扩增，则肿瘤将被重新分类为HER2阳性。如果未证实存在扩增，则肿瘤将被重新分类为HER2阴性。如果您的检测结果目前为2+，您的医疗团队将向您解释是否已安排复查以及下一步的安排。
HER2阳性
HER2阳性结果（通过IHC 3+染色或IHC 2+病例中通过FISH确认的扩增证实）是转移性结直肠癌中具有临床意义的发现。这意味着您的肿瘤部分是由HER2受体过度激活驱动的，HER2靶向治疗可能有效。目前已有两种获批的治疗方案，治疗方案的选择将取决于您既往的治疗史、RAS突变状态和其他临床因素（详见下文治疗部分）。
如果您的肿瘤是 HER2 阳性，那么它很可能也是 RAS 和 BRAF 野生型，因为这些改变很少与 HER2 扩增同时存在。这意味着，原本可能会考虑使用抗 EGFR 疗法（西妥昔单抗或帕尼单抗）治疗您的癌症，但 HER2 扩增是已知的抗 EGFR 药物耐药机制，因此，对于这种分子亚组，靶向 HER2 的疗法可能是更好的选择。
HER2阳性结直肠癌的治疗意义
多年来，HER2阳性结直肠癌的治疗方法与HER2阴性结直肠癌相同，原因很简单，因为当时没有获批的HER2靶向治疗方案。但过去两年情况发生了改变。目前，FDA已批准两种不同的HER2靶向治疗方案用于治疗既往接受过治疗的HER2阳性转移性结直肠癌，并且正在进行一线临床试验。
图卡替尼联合曲妥珠单抗（登山者）
图卡替尼（Tukysa）是一种靶向治疗药物，它选择性地抑制HER2蛋白的内部信号结构域（它是一种酪氨酸激酶抑制剂，或TKI）。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种单克隆抗体——一种实验室合成的蛋白质——它直接与HER2受体的外部结合，阻断其活性。两者协同作用，从两个不同的角度同时攻击HER2。
2023年1月，FDA加速批准了tucatinib联合曲妥珠单抗用于治疗RAS野生型、HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌患者，这些患者此前接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后病情进展。这是FDA批准的首个专门用于治疗结直肠癌的HER2靶向治疗方案。该批准基于MOUNTAINEER试验，该试验纳入了84名接受该联合治疗的患者。总缓解率为38%，中位缓解持续时间为12.4个月，其中81%的缓解者维持缓解至少6个月。在标准三线治疗方案疗效有限的结直肠癌领域，这些结果代表着一项意义重大的进展。
图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗的一项重要适应症是肿瘤必须为RAS野生型（即无KRAS或NRAS突变）。这并非巧合——如上所述，HER2扩增和RAS突变极少同时存在于同一肿瘤中，因此大多数HER2阳性结直肠癌会自动符合这一标准。如果您的肿瘤为HER2阳性，您的肿瘤科医生将在制定治疗方案时确认您的RAS状态。
曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu；T-DXd）
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd；商品名：Enhertu）是一种新型药物，称为抗体药物偶联物。它的作用机制是将曲妥珠单抗（即上文所述的靶向HER2的抗体）与一种名为德鲁替康的化疗药物结合。曲妥珠单抗作为递送载体，靶向表达HER2受体的细胞。一旦药物与HER2结合并被吸入癌细胞，它就会在癌细胞内部释放化疗药物，从而从内部杀死癌细胞。这种设计使得T-DXd比传统化疗更具靶向性，同时保持了强大的抗癌活性。
2024年8月，FDA加速批准T-DXd用于治疗既往接受过全身治疗且无其他满意治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。此次批准不限肿瘤类型，涵盖多种癌症，包括结直肠癌，部分依据是DESTINY-CRC02试验的数据。在该试验的结直肠癌队列中，总缓解率约为38-47%，其中IHC 3+肿瘤患者的缓解率（约61%）显著高于IHC 2+/FISH阳性肿瘤患者。与tucatinib联合曲妥珠单抗不同，T-DXd不限制RAS野生型，这意味着在某些情况下，即使是RAS突变的HER2阳性结直肠癌患者也可考虑使用。
T-DXd 存在一种名为间质性肺病 (ILD) 的特定安全隐患——肺组织炎症——在多种癌症类型的临床试验中均有观察到。这是一种潜在的严重副作用，需要密切监测。如果考虑使用 T-DXd，您的肿瘤科医生会与您讨论相关风险和监测方案。
肿瘤科医生如何从这些选项中做出选择
选择图卡替尼联合曲妥珠单抗还是T-DXd，以及这些药物与其他治疗方案的先后顺序，将取决于多种因素，包括您的RAS基因突变状态、既往治疗史、是否已接受过抗HER2治疗、您的整体健康状况以及癌症的具体特征。这两种药物目前均已获准用于既往接受过治疗的患者（化疗后），而HER2靶向治疗在治疗早期阶段的应用正在临床试验中进行研究。您的肿瘤科医生将与您讨论哪种方案（如有）最适合您的情况。
HER2靶向治疗在结直肠癌中的未来
目前针对HER2靶向治疗结直肠癌的研究非常活跃。III期MOUNTAINEER-03试验正在评估tucatinib联合曲妥珠单抗和mFOLFOX6化疗作为HER2阳性转移性结直肠癌一线治疗方案的疗效，这有望最终使HER2靶向治疗从多线治疗后过渡到一线治疗。其他联合治疗方案也在探索中。HER2阳性结直肠癌患者可能有机会参与相关的临床试验，建议您咨询肿瘤科医生了解这些治疗选择。
HER2作为抗EGFR疗法的耐药机制
对于RAS/BRAF野生型结直肠癌患者，如果正在考虑或已经接受抗EGFR治疗，HER2扩增尤为重要。当肿瘤存在HER2扩增时，使用西妥昔单抗或帕尼单抗阻断EGFR受体通常效果有限，因为癌细胞已经从过度活跃的HER2通路接收到生长信号——这是一条抗EGFR药物无法阻断的独立通路。这意味着，理论上HER2阳性肿瘤可能是抗EGFR治疗的理想候选者（因为它们是RAS和BRAF野生型），但实际上，它们的治疗反应往往不如预期。
这就是为什么与单独检测RAS/BRAF相比，同时检测HER2（以及RAS、BRAF和肿瘤侧别）能更全面地评估患者是否适合接受抗EGFR治疗的原因之一。一些肿瘤科医生现在会在最初制定转移性结直肠癌的抗EGFR治疗方案时考虑HER2状态，尤其是在能够进行全面分子分型的情况下。
HER2状态是否具有遗传意义？
在结直肠癌中，HER2扩增和HER2突变几乎都是体细胞突变——它们在患者一生中于癌细胞内产生，并非遗传而来。结直肠癌中HER2检测结果阳性并不意味着您的家人会因此面临更高的癌症风险，也无需单独进行遗传咨询或家族成员检测。遗传性结直肠癌风险的评估主要依据MMR/MSI检测（用于检测林奇综合征）和其他临床评估，而非HER2状态。
接下来发生什么
如果您的 HER2 检测结果最近已出炉，下一步将取决于您的具体情况：
- 如果你的检测结果为 HER2 阴性（IHC 0 或 1+）， HER2靶向治疗不适用。您的治疗方案将根据您的其他生物标志物检测结果和癌症分期而定。
- 如果你的HER2检测结果不确定（IHC 2+）， 需要进行额外的检测——通常是FISH或ISH——以确定HER2基因是否扩增。您的医疗团队会安排这些检测，并在确认检测完成后向您解释后续步骤。
- 如果你的检测结果为HER2阳性， 您的肿瘤科医生会根据您既往的治疗史、RAS 状态和整体健康状况，与您讨论您是否适合接受图卡替尼联合曲妥珠单抗、T-DXd 或两者联合治疗。如果您处于治疗早期，您的肿瘤科医生也可能会提及一些针对 HER2 靶向治疗的一线临床试验。
值得注意的是，HER2 状态有时会随时间推移而改变，或在原发肿瘤和转移部位之间存在差异——这种现象被称为肿瘤异质性。如果您的癌症出现进展或已进行再次活检，则有时可能需要重新检测 HER2 状态，尤其是在最初的检测结果处于临界值或之前接受过抗 HER2 治疗的情况下。您的肿瘤科医生会根据您的具体情况，建议是否需要重新检测。
问你的医生的问题
- 我的结直肠癌是否接受过 HER2 扩增或过表达检测？结果如何？
- 如果我的结果为 IHC 2+（结果不确定），是否已进行 FISH 或 NGS 检测以确认或排除 HER2 扩增？
- 如果我的肿瘤是 HER2 阳性，我是否符合接受 tucatinib 加 trastuzumab 或 trastuzumab deruxtecan 治疗的条件？
- 我的 RAS 基因突变状态是否会影响我可能接受的 HER2 靶向治疗方案？
- HER2扩增是否可以解释为什么我的肿瘤对EGFR抑制剂治疗反应不佳？
- 有哪些针对HER2靶向治疗的临床试验是我应该了解的？
- 我的HER2检测结果会对我的家人产生什么影响吗？
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