遗传性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征是一种遗传性疾病，会增加由特定神经相关细胞群发展成肿瘤的风险。该病由多个基因中的一个发生改变引起，这些基因共同构成一种名为琥珀酸脱氢酶（通常简称为SDH）的酶。这些基因包括SDHB、SDHD、SDHC、SDHA和SDHAF2，统称为SDHx基因。
这两种主要肿瘤密切相关。嗜铬细胞瘤发生于肾上腺，位于肾脏上方。副神经节瘤是同一种肿瘤，但它可以发生于从颅底向下延伸，经胸腹部至盆腔的一系列与神经相关的细小结构上的任何部位。它们通常被合称为 PPGL。
这种疾病的三个特点决定了以下所有内容。与其他几乎所有遗传性癌症综合征相比，哪个基因参与其中更为重要，它决定了肿瘤出现的位置、扩散的可能性，甚至在某些情况下，还决定了突变来自哪一方父母。大多数这类肿瘤并非癌症，但少数会发生扩散，而这少数扩散病例集中在一个基因上。此外，许多这类肿瘤会释放激素，因此会引起一些与扩散无关的症状和风险。
本文是为携带SDHx 基因改变的人群撰写的，无论是否已发现肿瘤。
SDH基因有什么功能？
琥珀酸脱氢酶是线粒体内的一种酶，线粒体是细胞产生能量的场所。它同时发挥着两个作用：它是从食物中提取能量的化学循环中的一个步骤，也是产生能量的途径之一。
这种酶由四个亚基组成，每个亚基都由一个独立的基因编码，此外还有一个组装因子。任何一个亚基出现故障，整个酶就会分解。其化学起始原料琥珀酸会在细胞内积累，高浓度的琥珀酸会干扰细胞感知氧气的机制。即使细胞并非缺氧，它也会表现出缺氧的状态，并不断生长和生成新的血管。
这与 von Hippel-Lindau 综合征中出现的最终错误通路相同，只是途径不同，因此这两种疾病都以嗜铬细胞瘤为特征。
SDHx基因是抑癌基因。携带者出生时拥有一个功能正常的拷贝和一个功能异常的拷贝；如果易感细胞中功能正常的拷贝丢失，该细胞就会完全丧失这种酶的功能。由于任何一个亚基的缺失都会导致整个酶失活，因此这些基因中任何一个的改变都会在肿瘤中产生相同的可检测结果，这就是下文所述的SDHB染色的原理。
与SDH基因改变相关的肿瘤。
头颈部副神经节瘤
这些肿瘤沿颈部和颅底的神经生长，最常见于颈动脉，是SDHD和SDHC的特征性肿瘤。它们生长缓慢，很少扩散，通常不释放激素。问题主要来自局部生长：颈部无痛肿块、声音嘶哑、吞咽困难、听力下降、耳鸣或眩晕。它们通常是多发的，尤其是在SDHD携带者中，大多数情况下存在不止一个肿瘤。
腹部、胸部和盆腔副神经节瘤
这些肿瘤起源于脊柱旁的神经结构链，是SDHB的特征性肿瘤。与头颈部肿瘤不同，它们通常会释放激素，并且具有更高的扩散风险。
嗜铬细胞瘤
这是一种同类型的肿瘤，但它起源于肾上腺。它几乎总是会释放激素，导致高血压、剧烈头痛、大量出汗、心悸、焦虑和震颤等症状反复发作。由于激素激增在手术或妊娠期间可能很危险，因此未确诊的嗜铬细胞瘤本身就是一个真正的风险，与扩散风险完全无关。
肾癌
琥珀酸脱氢酶缺乏型肾细胞癌是一种罕见的肾癌，几乎只发生于携带SDHx基因突变的人群中，最常见的是SDHB突变。它影响约5%至14%的携带者，且发病年龄往往比散发性肾癌更年轻。病理报告中出现该病本身就是进行基因检测的理由。
胃肠道间质瘤
缺乏型SDH胃肠道间质瘤（GIST）是一种独特的GIST，它发生于胃部，多见于年轻人，通常为多发性，且其生物学行为与普通GIST不同。它对伊马替尼的反应与普通GIST不同。大多数病例与SDHA基因相关，因此无论家族史如何，确诊SDH缺乏型GIST均需进行基因检测。
垂体瘤
虽然不常见，但垂体肿瘤的发生频率略有增加，并且被认为是该疾病谱的一部分。
如何估算终生风险以及为什么估算结果会有所不同
这种疾病的风险并非一个单一的数字。不同基因的风险差异很大，因此，所谓“SDH携带者”的风险数字实际上并不能代表任何特定人群。
与其他遗传综合征一样，最早的估计数据来自那些因多名成员患有肿瘤而被确诊的家族，这些数字很高。随着检测范围的扩大，对无症状亲属进行检测后，估计值大幅下降。排除每个家族中首例确诊患者的研究，能够最真实地反映通过家族检测发现的病例情况。
根据这些数据，到 60 至 70 岁左右：
- 山东省卫生厅 - 大致 25％50％ 形成肿瘤。肿瘤通常位于腹部，经常释放激素，并携带…… 传播风险为25%至30%。远高于该组中的任何其他基因。该基因是导致这种疾病的主要原因。
- 硬盘 - 大致 43％79％ 发生肿瘤，这是该组疾病中最高的致病率。然而，肿瘤通常位于头颈部，经常是多发性的，并且具有…… 传播风险低于5%患肿瘤的几率高，但患危险肿瘤的几率低。
- SDHC - 低外显率，通常发生于头颈部肿瘤，扩散风险低。
- SDHA - 该基因的穿透率似乎非常低，估计值在2%以下到10%左右。现在，在没有相关病史的人群中，这种基因经常在广泛的基因检测中被发现，而这一发现往往引发的恐慌程度超过了证据所支持的范围。
以下两点值得注意。首先，患肿瘤的概率高和患危险肿瘤的概率高是两回事，而两种最常见的基因则处于截然相反的境地：SDHD基因携带者更容易患肿瘤，但肿瘤扩散的概率要低得多；SDHB基因携带者则恰恰相反。其次，随着影像技术的进步，肿瘤的穿透率也会上升，因为扫描可以发现以前无法检测到的小肿瘤。近年来风险的明显增加，部分原因在于扫描技术的进步，而非疾病本身的增多。
谁应该接受测试？
基因检测适用于以下情况：
- 副神经节瘤或嗜铬细胞瘤可在任何年龄被诊断出来。 这些肿瘤中约有 30% 至 40% 是遗传性的，是所有肿瘤类型中比例最高的之一，因此建议所有确诊患者都进行检测，无论其是否有家族史或年龄。
- 存在不止一个这样的肿瘤。或者肿瘤发生在儿童时期，或者肿瘤已经扩散。
- 诊断为 SDH 缺乏型胃肠道间质瘤或 SDH 缺乏型肾细胞癌。
- 一位亲属携带已知病毒 SDHx 改变。
检测通常涵盖所有SDHx基因，以及其他导致这些肿瘤的基因，包括VHL、RET、NF1、MAX、TMEM127和FH。嗜铬细胞瘤是由几种不同的遗传性疾病引起的，而基因检测可以区分这些疾病。
测试是如何进行的
生殖细胞检测使用血液或唾液样本来检查一个人与生俱来的 DNA，采用下一代测序技术以及检测大片段缺失的方法。
肿瘤切除后，可以进行一项有用的初步检查。由于琥珀酸脱氢酶 (SDH) 的任何一个亚基缺失都会导致整个酶失活，因此，由SDHx基因改变引起的肿瘤中，SDHB 蛋白的免疫组化染色会消失。SDHB 染色的缺失强烈提示此类疾病，并能指导实验室进行后续检测；而染色保留则表明SDHx基因改变的可能性很小。该染色是在肿瘤组织上进行的，不能替代种系检测，后者才是确定该改变是否遗传的关键。
结果如何报告
- 致病性或可能致病性变异—— 已知或极有可能导致基因功能丧失的改变。这可以确诊该综合征，报告中应明确指出是哪个基因。
- 意义不明的变体—— 发现了一项变化，但其影响尚不清楚。 不会 阳性结果。其处理方式与阴性结果相同，根据个人和家族病史进行监测，绝不能以此为由进行预防性手术或开始终身影像学检查。意义未明的变异体在以下人群中尤为常见： 山东省卫生厅 和 SDHA因为两者都经常被纳入大型小组讨论，而且其中许多变化尚未得到充分描述。我们关于此主题的文章。 意义不确定的变体 详细解释这一结果。
- 良性或可能良性变异—— 通常情况下，这种差异并无害，不会被提及。
- 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。
结果意味着什么
致病性或可能致病性变异可确诊该综合征。该基因决定肿瘤可能出现的部位、需要密切监测的程度以及扩散风险。
阴性结果意味着两件事：
- 真阴性—— 您的家族中已知存在某种特定的基因突变，而您的检测结果显示您并未携带该突变。您并未遗传该突变，因此无需接受监测，您的子女也不会遗传该突变。
- 无意义的负面评价—— 家族成员中未发现任何异常变化。由于相当一部分此类肿瘤具有遗传性，且并非所有致病基因都已被发现，因此，对于年轻时患有副神经节瘤或有多处肿瘤的患者，即使检测结果为阴性，也不能排除该疾病的可能性，仍建议进行随访观察。
生殖系与体细胞SDH变化
生殖细胞DNA中存在一种与生俱来的改变，这种改变存在于每个细胞中，并且可以遗传给后代。这就是这种综合征。
体细胞变化是指肿瘤在生命过程中发生的改变，仅存在于肿瘤细胞中，不能遗传。
体细胞SDHx改变确实存在，但并不常见。实际情况与本节中大多数基因的情况相反。当副神经节瘤或嗜铬细胞瘤出现SDHB染色缺失时，这种改变通常是遗传性的，而非局限于肿瘤本身。因此，这种染色结果直接提示需要进行生殖系检测，而不是单独作为肿瘤的发现进行处理。
仅从父母一方继承
SDHD和SDHAF2 的行为方式在遗传性癌症中几乎绝无仅有，这给家庭带来了真正的困惑。
这些基因受印记效应影响，这意味着从母亲那里遗传的拷贝通常在肿瘤形成的组织中处于关闭状态。如果一个人从父亲那里遗传了这种突变，那么只有父亲的拷贝处于激活状态，一旦该拷贝受损，就会失去活性，因此他们面临患病风险。而如果一个人从母亲那里遗传了相同的突变，那么她患肿瘤的可能性极低，因为处于风险状态的拷贝原本就处于沉默状态。
接下来会产生三个后果：
- 一名女子抱着 硬盘 如果她从母亲那里遗传了这种疾病，那么她自己不太可能患上肿瘤。。 然而， 每 她的孩子中仍有50%的概率继承它。而她的儿女们如果继承了它，就会带着风险继续传递下去。
- 这种疾病似乎会完全隔代遗传，历史上曾导致许多家庭错误地认为这种疾病已经绝迹。
- 对携带者的监测建议取决于这种变化来自哪位父母，因此确定这一点是遗传评估的一部分。
其他SDHx基因，包括SDHB，其行为方式与此不同，它们以普通的常染色体显性遗传模式从父母双方遗传。
监测与管理
这种疾病的监测需要终身进行，结合血液或尿液检测以及全身影像检查。其目的与大多数癌症筛查不同：它旨在寻找通常为良性但会通过激素释放或局部生长造成损害的肿瘤，并且在SDHB病例中，还要寻找少数会扩散的肿瘤。
监控涉及哪些方面
- 通过血液或尿液检测来检测这些肿瘤释放的激素—— 每年对成年人进行一项检查，测量一种叫做甲氧基肾上腺素的物质。这项检查可以检测出分泌激素的肿瘤，但头颈部的副神经节瘤通常不分泌激素，因此会被漏诊。
- 从颅底到骨盆的全身磁共振成像—— 每隔两到三年进行一次检查，这项检查可以发现血液检查无法发现的肿瘤。之所以使用核磁共振成像（MRI）而不是计算机断层扫描（CT），是因为携带者一生中需要反复接受扫描。
- 何时开始—— 大约6到10岁 山东省卫生厅 携带者，肿瘤最早出现且风险最高，大约在 10 至 15 岁左右。 SDHA, SDHC和 硬盘一般而言，儿童时期每两年进行一次生化检测，成年后每年进行一次生化检测。
自幼年起就需要接受监测，这确实是一种负担。扫描结果常常会发现一些微小的异常，需要后续检查，但最终往往证明并无大碍。不过，在出现症状之前发现的肿瘤治疗起来要容易得多，对于SDHB基因携带者来说，早期发现是防止肿瘤扩散的主要防线。
疗程
手术是主要的治疗方法。对于嗜铬细胞瘤，这意味着切除肾上腺，外科医生会尽可能保留部分肾上腺组织，因为这类肿瘤可能累及双侧肾上腺，切除双侧肾上腺意味着终身需要服用激素替代药物。在任何激素分泌肿瘤的手术前，患者都需要服用药物一到两周，以阻断激素的作用，防止术中血压过高。这种术前准备至关重要，这也是为什么这类手术需要在经验丰富的医疗中心进行的原因之一。
头颈部副神经节瘤靠近控制发声、吞咽和肩部运动的神经，因此切除手术存在造成永久性损伤的风险。由于这类肿瘤生长缓慢且很少扩散，因此通常采取监测治疗，尤其适用于老年患者或肿瘤位置较难切除的情况。对于生长迅速但难以切除的肿瘤，聚焦放射治疗是一种可行的替代方案。
如果肿瘤已经扩散，治疗方案包括靶向放射性药物（可找到并清除扩散的肿瘤）、靶向药物和化疗。目前该领域正在进行临床试验，您的医疗团队可以告知您是否符合参与条件。
测试家庭成员
除了SDHD和SDHAF2之外，这些基因均以常染色体显性遗传模式遗传。携带者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的突变。对于SDHD和SDHAF2，遗传方式相同，但肿瘤风险是否开启取决于突变来自哪一方父母，如上所述。
一旦确定了具体的变异，就会通过级联检测对亲属进行该变异的检测。
儿童在童年时期而非成年时期接受检测，是因为监测工作开始得较早。对于南区卫生局 (SDHB) 的家庭来说，影像学检查和血液检测通常在 6 至 10 岁之间开始，因此检测通常在学前班或小学低年级阶段进行。检测结果为阴性的儿童无需接受任何检测。对于其他基因，检测通常会在几年后进行，以配合监测工作开始得较晚的情况。
计划生育的携带者有时会询问是否可以避免孩子出现这种变化。胚胎植入前遗传学检测（即在移植体外受精产生的胚胎前进行检测）和产前检测在许多地方都可进行。遗传咨询机构和生育专家可以共同探讨这些方案。
接下来发生什么
对于新确诊的副神经节瘤或嗜铬细胞瘤患者，会立即安排基因检测，因为检测结果决定了如何监测患者身体其他部位的状况，以及是否需要对亲属进行检测。如果肿瘤会产生激素，则手术前需要先进行医学准备。
对于通过家族检测发现的携带者，这项工作是制定适合该基因及其起始年龄的监测计划，并安排对亲属进行级联检测。
内分泌科通常会与外科、放射科和遗传科协调治疗。这类肿瘤较为罕见，因此经验至关重要，尤其是在术前激素准备和头颈部手术方面，最好转诊至经常诊治此类肿瘤的中心。
确诊这种疾病意味着要经历数十年的定期检查，通常从儿童时期就开始，而且往往是在肿瘤已经存在的情况下进行观察而非切除。经验丰富的医疗中心会提供心理支持，而副神经节瘤和嗜铬细胞瘤患者组织则为面临同样漫长等待的家庭提供支持。
问你的医生的问题
- 哪 SDHx 基因参与其中，这对肿瘤可能出现的位置意味着什么？
- 根据我的基因，我患肿瘤的风险估计是多少？肿瘤扩散的风险估计是多少？
- 如果我的找零在 硬盘我是遗传自我父亲还是母亲？这会如何影响我的风险？
- 我的肿瘤是否出现SDHB染色缺失？
- 我需要接受哪些监控？从几岁开始？
- 考虑到我需要进行多次扫描，我的影像检查会采用核磁共振成像（MRI）而不是计算机断层扫描（CT）吗？
- 我的肿瘤是否会产生激素？我的激素水平检查过吗？
- 如果我需要手术，术前是否会服用药物来阻断激素的作用？
- 就我的情况而言，观察肿瘤是否比切除肿瘤更合理？
- 我应该去专门治疗这类肿瘤的中心就诊吗？
- 我的哪些亲属应该接受检测？我的孩子应该在几岁接受检测？
- 如果我不想把这种疾病遗传给下一代，有哪些生育方式可以选择？
- 我的家人能否获得心理支持或患者组织？
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