甲状腺癌中的RAS基因突变

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 3 日

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如果您的病理报告或分子检测结果中提及RAS 基因突变——最常见的是NRAS、HRAS或KRAS 基因突变——这意味着这三个密切相关的基因之一发生了改变，它们共同控制着甲状腺细胞的生长和分裂。RAS 基因突变是甲状腺癌以及最终确诊为非癌性甲状腺结节中最常见的分子学发现之一。与其他一些甲状腺生物标志物不同，RAS 基因突变目前并不能直接将您确定为特定靶向药物的候选者。相反，它提供的信息有助于确诊、预测肿瘤的可能行为，并与其他分子学发现相结合，识别出一小部分癌症具有最高侵袭性风险的患者。本文将解释 RAS 检测结果在您具体的甲状腺疾病诊断中的意义。

测试内容

RAS家族由三个基因组成——NRAS、HRAS和KRAS——每个基因编码一种密切相关的蛋白质。RAS蛋白在细胞内充当分子开关，将生长信号从细胞表面传递到细胞内部。正常情况下，当生长信号到达时，RAS蛋白会短暂激活，然后再次关闭。当RAS基因发生突变时，产生的蛋白质会持续处于“激活”状态，即使在没有生长信号的情况下，也会持续驱动细胞生长和分裂。

在甲状腺癌中，NRAS基因突变最为常见，其次是HRAS基因突变。KRAS基因突变在甲状腺肿瘤中相对罕见。甲状腺癌中最常受累的基因位点是NRAS和HRAS基因的第61号密码子，以及KRAS基因的第12/13号密码子，但目前具体的突变类型并不影响临床治疗方案。

RAS 突变激活的 MAPK 生长信号通路与 BRAF V600E 突变相同。然而，它们的激活效力较弱，特异性也较低，而且它们产生的肿瘤往往具有不同的特征——包括更明显的滤泡性生长模式、淋巴结转移的可能性较低，以及更容易通过血液循环扩散到远处部位，例如肺和骨骼。

RAS基因突变在甲状腺疾病中的一个重要特征是，它们并非癌症特异性标志。RAS基因突变不仅存在于恶性肿瘤中，也存在于良性滤泡性腺瘤、具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP，一种介于恶性与恶性之间的病变，不被认为是癌症）以及其他一些良性结节中。这意味着，在甲状腺结节活检中检测到RAS基因突变本身并不能确诊恶性肿瘤。然而，它能显著提高结节为肿瘤性病变的可能性，并可能需要手术切除。

睾丸切除术

RAS 检测在甲状腺癌和甲状腺结节中具有三个相关的目的：支持对不确定的甲状腺结节活检进行手术决策，有助于对已确诊的甲状腺癌进行分子分型，以及与 TERT 启动子突变检测相结合，识别具有显著升高的侵袭性行为风险的肿瘤。

甲状腺结节活检结果不确定

当对甲状腺结节进行细针穿刺活检后，结果不确定时（即细胞看起来可疑，但不能明确分类为良性或恶性），会使用包括 RAS 突变分析在内的分子检测组合来估计患癌的可能性，并指导是否需要手术的决定。

在这种情况下，RAS基因突变阳性结果具有重要意义，但必须谨慎解读。由于RAS基因突变可能存在于良性和恶性滤泡型肿瘤中，因此阳性结果并不能确诊癌症——它只是提高了肿瘤性病变（需要手术切除并进行全面检查）的可能性，并影响手术方案的选择。用于此的分子检测组合——例如ThyroSeq和Afirma——将RAS基因突变结果与其他分子标记物相结合，从而生成比任何单一基因突变更具参考价值的总体风险评估。

已确诊甲状腺癌的分子分型

对于术后已确诊甲状腺癌的患者，RAS基因突变检测结果有助于了解癌症的分子亚型。RAS基因突变常见于滤泡型肿瘤，包括滤泡性甲状腺癌、乳头状甲状腺癌的滤泡变异型以及低分化甲状腺癌，而非经典的乳头状甲状腺癌（BRAF V600E是其主要突变）。甲状腺癌的分子特征，包括RAS基因状态，有助于确定肿瘤类型并预测其临床行为。

预后风险分层与 TERT 联合应用

在确诊的甲状腺癌中，RAS基因突变检测最具临床意义的应用是与TERT启动子突变检测联合应用。TERT启动子突变是指控制细胞在细胞分裂过程中维持染色体完整性的基因发生改变。当RAS基因突变和TERT启动子突变同时存在于同一肿瘤中时，这种联合突变与肿瘤的侵袭性行为密切相关，包括复发、远处转移和癌症相关死亡风险显著升高，而仅携带其中一种突变或两种突变均不存在的肿瘤则不具备这种风险。

这种共突变模式在分化良好和分化不良的甲状腺癌中尤为重要，因为它能够识别出看似异质性患者群体中的高危亚组。识别这种组合可能影响辅助治疗的强度、随访频率以及晚期疾病的全身治疗决策。

哪些人应该接受检测

RAS基因突变检测适用于以下临床情况：

  • 甲状腺结节活检结果不确定的患者。 当细针穿刺活检结果不确定时——对应于 Bethesda III 类（意义未明的非典型增生）或 IV 类（滤泡性肿瘤/疑似滤泡性肿瘤）——分子检测，包括 RAS 分析，可以帮助评估癌症风险并指导手术方案的制定。在许多甲状腺中心，目前已将这些类别的结节常规进行分子检测。
  • 确诊为滤泡型甲状腺癌的患者。 RAS检测是滤泡性甲状腺癌、乳头状甲状腺癌滤泡亚型、低分化甲状腺癌和嗜酸细胞癌（Hürthle细胞癌）综合分子谱分析的一部分。当与TERT启动子突变检测联合使用时，其结果对预后风险分层具有重要意义。
  • 晚期或放射性碘难治性甲状腺癌患者。 对于癌症已经扩散或对放射性碘治疗不再有反应的患者，全面的分子分析（包括 RAS 和 TERT）有助于表征肿瘤的生物学特性，并识别可操作的改变，这些改变可能支持靶向治疗或临床试验的资格。

RAS突变通常不会单独检测。在大多数中心，它们是作为更广泛的二代测序检测项目的一部分进行识别的，该项目还会同时评估BRAF、RET、NTRK、TERT和其他相关基因。

测试是如何进行的

甲状腺癌的 RAS 突变检测是使用肿瘤组织进行的——可以是甲状腺或结节切除后的手术标本，也可以是手术前获得的活检样本。

主要方法是新一代测序（NGS），它可以同时读取肿瘤中多个基因的遗传密码。NGS 可以在一次检测中同时检测到 RAS 突变以及 BRAF、RET 融合、NTRK 融合、TERT 启动子突变和其他具有临床意义的改变。这种综合方法非常重要，因为 RAS 突变的临床意义通常取决于同一肿瘤中是否存在其他改变。

术前甲状腺结节评估通常采用市售的分子检测方案，包括ThyroSeq和Afirma基因组测序分类器，对细针穿刺活检获得的样本进行分析。这些检测方案专为不确定性结节而设计，将RAS基因突变结果与其他标志物相结合，以生成总体风险评估。

RAS基因突变属于体细胞突变——它们在患者一生中于肿瘤细胞内产生，并非遗传性的。当甲状腺肿瘤中检测到RAS基因突变时，无需进行基于血液的生殖系检测。甲状腺癌中的RAS基因突变不会对家族成员产生影响。

结果如何报告

RAS基因突变检测结果通常以下列方式之一报告：

  • 检测到 RAS 突变 （或 检测到NRAS/HRAS/KRAS突变报告将明确指出是三个 RAS 基因中的哪一个携带突变，以及具体检测到的突变类型——例如，“检测到 NRAS p.Q61R 突变”或“检测到 HRAS p.Q61K 突变”。报告还可能包含变异等位基因频率，反映携带该突变的肿瘤细胞比例。
  • 未检测到RAS基因突变。 未发现任何突变 国家税务局, 人力资源评估系统 或 KRAS 所分析区域内的基因。其他受测基因的结果将与更广泛的基因检测结果呈阴性同时出现。

当对不确定的甲状腺结节进行分子检测时，检测结果可以与该检测组生成的总体风险分类或概率估计一起呈现，而不是作为独立的 RAS 结果呈现。

当 NGS 用于确诊癌症时，RAS 结果将与其他基因的结果一起显示，包括 TERT 启动子突变状态，这是与 RAS 突变一起寻找的最重要的共同发现。

结果意味着什么

在甲状腺结节活检结果不确定的情况下检测到 RAS 突变

在甲状腺结节活检结果不确定的情况下发现RAS基因突变，意味着该结节含有与滤泡型甲状腺肿瘤（包括良性和恶性肿瘤）相关的分子改变。但仅凭这一点并不能确诊癌症。

实际上，在这种情况下，RAS基因突变会增加结节为真正肿瘤（需要切除并进行全面检查）的概率，但恶性肿瘤的概率会因具体突变类型和整体基因检测结果而异。大多数情况下，RAS阳性的不确定性结节需要手术切除（通常为肺叶切除术）以获得完整的组织学图像。最终诊断——无论是滤泡性腺瘤、非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）、滤泡性癌还是滤泡变异型乳头状癌——只有在显微镜下检查了整个结节包膜和周围组织后才能确定。

有些患者对无法给出明确答案的分子检测结果感到不安。值得注意的是，这种不确定性是滤泡型甲状腺肿瘤生物学固有的特性——良性和恶性肿瘤细胞形态相似，因此任何分子标记物都无法在获得整个肿瘤组织进行检查之前完全区分二者。在这种情况下，RAS检测结果的价值在于完善手术决策，而非提供癌症诊断。

在确诊的甲状腺癌中检测到RAS基因突变

对于已确诊甲状腺癌的患者，RAS基因突变可提供有关癌症分子亚型的信息，有助于预后评估，尤其是在与TERT启动子突变结果结合使用时。

在分化良好的甲状腺癌（滤泡癌或滤泡变异型乳头状癌）中，RAS 突变本身所导致的临床表现与 BRAF V600E 驱动的甲状腺癌略有不同。RAS 突变的分化良好的甲状腺癌较少发生淋巴结转移，而更容易通过血液循环扩散至远处部位，尤其是肺和骨骼，这会影响随访期间所使用的影像学检查类型。此外，与 BRAF 突变肿瘤相比，它们通常更容易摄取放射性碘，这在临床上非常重要，因为放射性碘是治疗远处转移的主要方法。

对于已完全切除的分化良好的癌症，单独的 RAS 突变通常不会改变治疗方法，与相同类型和分期的 RAS 阴性癌症相比，治疗方法并无改变。

RAS 突变伴有 TERT 启动子突变

当同一肿瘤中同时存在RAS基因突变和TERT启动子基因突变时，临床表现会发生显著变化。这种组合是甲状腺癌侵袭性行为的强有力标志物，其预测能力远高于单独存在任一突变。

对分化型和低分化型甲状腺癌患者的研究一致表明，与仅携带其中一种突变的肿瘤相比，RAS 和 TERT 联合突变与更高的远处转移率、更差的治疗反应和更短的总生存期相关。TERT 启动子突变似乎会增强 RAS 的促生长作用，两者共同作用会使肿瘤生物学特性向更具侵袭性的疾病方向发展。

当两种突变均被发现时，这一信息会影响后续随访的强度以及晚期疾病启动全身治疗的阈值。它也可能影响您参与专门针对该分子亚组治疗的临床试验的资格。您的肿瘤科医生或内分泌科医生将与您讨论这一综合结果对您具体情况和疾病分期的意义。

未检测到RAS突变

对于性质不明的甲状腺结节，RAS检测结果为阴性可降低（但不能完全排除）滤泡型肿瘤的可能性。在这种情况下，指导手术方案制定的是整体分子检测结果，而非单独的RAS检测结果。

在确诊的甲状腺癌中，RAS 检测结果为阴性表明 RAS 突变并非分子驱动因素。同一检测项目中可能还存在其他改变，例如 BRAF、RET 融合、NTRK 融合或其他改变，其意义将另行讨论。RAS 突变的缺失本身并不具有任何特定的预后价值。

RAS突变和靶向治疗

与BRAF V600E突变不同，目前尚无针对RAS突变的靶向疗法获批用于治疗甲状腺癌。BRAF V600E突变已有靶向抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）获批用于治疗甲状腺癌。RAS蛋白一直以来都是药物难以直接靶向的领域。然而，这方面的研究正在积极开展——尤其是KRAS，其抑制剂近期已获批用于治疗其他类型的癌症，例如肺癌和结直肠癌。

对于携带 RAS 突变的晚期或放射性碘难治性甲状腺癌患者，如果需要全身治疗，通常会使用多激酶抑制剂，例如乐伐替尼或索拉非尼。这些药物的作用机制是同时阻断多种促生长蛋白（包括 RAS 下游靶点），而不是直接阻断 RAS。您的肿瘤科医生会根据您的具体情况，与您讨论合适的全身治疗方案。

目前正在进行针对甲状腺癌RAS靶向疗法的临床试验。如果您的癌症在接受标准治疗后病情进展，那么咨询您是否符合临床试验的入组条件是值得的。

接下来发生什么

如果在甲状腺结节活检结果不确定的情况下发现 RAS 基因突变，医生很可能会建议手术切除结节（通常是甲状腺叶切除术），以获得完整的病理信息。最终诊断和任何后续治疗方案都将根据手术病理结果而定。

如果在确诊的甲状腺癌中检测到 RAS 突变，您的内分泌科医生或肿瘤科医生在制定治疗和随访方案时，会将此突变与完整的分子谱分析（特别是 TERT 启动子突变状态、肿瘤类型、分期和其他特征）结合起来考虑。对于大多数局限性、已完全切除的 RAS 突变型高分化甲状腺癌患者，通常采用放射性碘治疗（如有指征）和基于甲状腺球蛋白的监测进行标准治疗。RAS 和 TERT 联合突变可能需要更积极的治疗方案。

如果您的甲状腺癌尚未进行全面的分子谱分析——特别是如果您患有分化不良的甲状腺癌，或者分化良好的甲状腺癌已经扩散或对放射性碘治疗不再有反应——那么值得询问您的肿瘤科医生或内分泌科医生，是否有检测方法以及是否合适。

问你的医生的问题

  • 发现发生突变的 RAS 基因是 NRAS、HRAS 还是 KRAS？具体的突变是否会影响治疗？
  • 是否也进行了 TERT 启动子突变检测？如果进行了，结果如何？
  • 如果同时存在 RAS 突变和 TERT 启动子突变，这种组合会如何改变我的治疗方案或后续治疗强度？
  • 如果 RAS 结果来自不确定结节活检，则总体估计癌症风险是多少？是否建议手术？
  • 在同一检测板上是否发现了其他分子改变（例如 BRAF、RET 或 NTRK），这些改变可能对治疗有其他影响？
  • 我的 RAS 检测结果是否会影响我治疗后癌症的监测方式——例如，后续随访所使用的影像学检查类型？
  • 有哪些与 RAS 突变型甲状腺癌相关的临床试验是我应该了解的？

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