甲状腺癌中的RET基因突变和融合

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 30 日

如果您的病理报告或基因检测结果中提到 RET突变 或者 RET融合这些指的是两种截然不同的变化类型。 RET RET基因在不同类型的甲状腺癌中发挥着重要作用。RET基因突变——即基因编码中特定碱基发生改变——是甲状腺癌的主要驱动因素。 甲状腺髓样癌 它们与一种可影响多个家庭成员的遗传综合征密切相关。RET融合——其中 RET 基因异常地连接到另一个基因——存在于一部分基因中 乳头状甲状腺癌 RET基因改变已成为晚期疾病的重要治疗靶点。了解您携带的是哪种类型的RET基因改变，以及它发生在哪种癌症中，是理解检测结果对您的治疗和家庭意味着什么的关键。

测试内容

此 RET 该基因提供制造一种受体蛋白（也称为RET）的指令，这种蛋白位于某些细胞表面，接收指示细胞生长、分裂和存活的信号。在健康细胞中，这种受体只有在接收到正确的信号时才会激活，并在信号消失后关闭。

甲状腺癌中两种截然不同的变化会扰乱这种正常行为：

  • RET点突变。 一点 突变 RET基因突变是指基因编码中特定位置的改变——DNA序列中的一个碱基发生改变，从而改变了RET蛋白的形状或行为。在甲状腺髓样癌中，RET受体的特定点突变使其持续处于激活状态，即使在没有外部刺激的情况下也能持续发出生长信号。这些突变的位置具有高度特异性——某些密码子（基因中的特定位置）的突变频率远高于其他密码子，而受影响的特定密码子既可以预测侵袭性疾病的风险，也可以预测家族中出现遗传性癌症综合征的可能性。
  • RET融合。 当癌细胞染色体的结构重排导致……时，就会发生融合。 RET 一个基因断裂后与另一个基因重新连接，形成异常的融合基因。该融合基因产生的融合蛋白包含RET的活性信号结构域，该结构域永久连接到另一个蛋白质上，从而产生一个持续激活的受体。RET融合常见于乳头状甲状腺癌，而非髓样甲状腺癌，并且属于体细胞突变——它们在个体生命过程中于癌细胞中产生，并非遗传性的。

这两种RET基因改变表现不同，发生于不同的甲状腺癌亚型，对治疗和遗传风险的影响也不同。本文余下部分将分别讨论它们。

甲状腺髓样癌中的RET基因突变

为什么要进行这项测试？

RET 检测是所有确诊为甲状腺髓样癌患者检查流程的核心部分。它有两个同等重要的作用。

首先要确定癌症是否具有遗传性。大约25%的甲状腺髓样癌是由遗传性生殖系RET基因突变引起的——这意味着这种突变从出生起就存在，并且存在于体内所有细胞中，而不仅仅是肿瘤细胞。携带生殖系RET基因突变的患者终生患甲状腺髓样癌的风险很高，而且许多患者还患有其他肿瘤，这是遗传性多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）综合征的一部分。识别出生殖系突变后，可以对亲属进行检测，如果携带该突变，则可以在癌症发生之前进行预防性手术或监测。

第二个目的是指导晚期或转移性疾病的治疗。当甲状腺髓样癌扩散到颈部以外且需要全身治疗时，已鉴定的特定RET突变（或确认不存在RET突变）将指导靶向RET抑制剂与其他全身药物之间的选择。

生殖系与体细胞RET突变

与卵巢癌中的 BRCA 检测类似，甲状腺髓样癌中的 RET 检测可以区分两种具有不同意义的突变类型：

  • 生殖系RET基因突变。 RET基因存在于血液中——存在于人体每个细胞中。这意味着这种突变是遗传的，可以传给亲生子女。大约25%的甲状腺髓样癌病例是由生殖系RET基因突变引起的。所有携带生殖系RET基因突变者的直系亲属（父母、兄弟姐妹、子女）都应接受基因检测，因为携带者也可能患上甲状腺髓样癌——通常发病年龄较轻，病情也比散发病例更具侵袭性——在癌症发生前进行预防性甲状腺切除术非常有效。
  • 体细胞RET基因突变。 这种突变仅存在于肿瘤细胞中，血液中则检测不到。这意味着这种突变是在患者一生中于癌症中产生的，并非遗传性的。大约4​​0-50%的散发性（非遗传性）甲状腺髓样癌携带体细胞RET突变。体细胞突变不会影响家族成员，也不代表存在遗传综合征。

由于区分生殖系和体细胞遗传对家庭成员具有重要意义，因此，标准做法是对所有确诊为甲状腺髓样癌的患者进行肿瘤检测和基于血液的生殖系检测——即使是那些没有家族病史的患者。相当一部分生殖系携带者并没有提示其携带该基因的家族史。

MEN2 和密码子特异性风险分层

当检测到生殖系RET基因突变时，发生突变的特定密码子（基因中的位置）决定了患者患有哪种遗传综合征以及甲状腺髓样癌的侵袭性程度。这被称为密码子特异性风险分层，它直接指导预防性手术的决策。

与生殖系RET基因突变相关的三种遗传综合征是：

  • 多发性内分泌肿瘤2A型（MEN2A）。 最常见的遗传性RET综合征。除甲状腺髓样癌外，MEN2A患者罹患嗜铬细胞瘤（一种肾上腺肿瘤，可产生肾上腺素）和甲状旁腺功能亢进（甲状旁腺过度活跃，导致高钙血症）的风险也增加。MEN2A由多个密码子的突变引起，最常见的是634密码子突变。建议进行预防性甲状腺切除术的时机取决于具体的突变密码子。
  • 多发性内分泌肿瘤2B型（MEN2B）。 MEN2B是一种不太常见但更具侵袭性的综合征，几乎完全由918密码子突变引起。MEN2B患者的甲状腺髓样癌往往在婴儿期或幼儿期发病，是遗传性甲状腺髓样癌中最具侵袭性的类型。对于携带此突变的婴儿，建议在出生后六个月内进行预防性甲状腺切除术。MEN2B还与嗜铬细胞瘤以及一些特征性体征相关，包括黏膜神经瘤（嘴唇和舌头上的小肿块）和高瘦体型。
  • 家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。 一种遗传性甲状腺髓样癌，不伴有 MEN2A 或 MEN2B 中常见的其他肿瘤。低风险密码子的突变会导致 FMTC，通常与发病年龄较晚和病程侵袭性低于 MEN2A 或 MEN2B 相关。

根据密码子特异性风险数据，美国甲状腺协会将生殖系RET基因突变分为三个风险等级——最高风险、高风险和中等风险——每个等级都针对预防性甲状腺切除术的时机和生化筛查的频率提出了具体建议。如果检测到生殖系RET基因突变，您的遗传咨询师和内分泌科医生会向您解释您的突变属于哪个风险等级，以及这些建议对您和您的携带者家庭成员意味着什么。

测试是如何进行的

甲状腺髓样癌的RET检测是在两种样本类型上进行的：

生殖系检测是对血液样本进行的。从携带患者遗传密码的白细胞中提取DNA，并通过测序分析整个基因组是否存在突变。 RET 基因检测。这项检测由遗传诊所或肿瘤科项目安排，并伴有检测前后的遗传咨询。

肿瘤检测是在手术过程中获取的组织上进行的，或者 活检利用以下方法分析肿瘤细胞的DNA： 下一代测序 （NGS）可以识别基因中的点突变 RET 一次检测即可检测出基因以及其他临床相关的改变。然后将肿瘤组织中发现的突变与种系检测结果进行比较，以确定其是体细胞突变还是种系突变。

结果如何报告

RET 生殖系检测结果通常报告如下：

  • 检测到致病性或可能致病性变异。 已发现一种已知或极有可能致病的基因突变。报告将具体说明受影响的密码子、确切的突变类型以及相关的综合征风险类别。这是一个阳性结果，对患者及其家庭具有直接影响。
  • 未检测到致病性变异。 未检测到生殖系RET基因突变。这一结果使遗传性MEN2的可能性降低，但并不能完全排除遗传性癌症风险——在极少数情况下，其他基因可能相关，因此仍建议咨询遗传科医生以全面评估病情。
  • 意义未明的变异（VUS）。 的变化 RET 虽然已发现该基因，但其临床意义尚未确定。VUS结果不应用于制定治疗方案，需要与遗传咨询师讨论。随着更多数据的积累，分类可能会不时更新。

体细胞肿瘤检测报告将描述在肿瘤中发现的特定突变、其在基因中的位置，并可能包括与靶向治疗资格相关的信息。

结果对治疗的意义

对于大多数局限性甲状腺髓样癌患者，RET 检测结果更多地用于指导遗传风险评估和家族管理，而非改变初始手术治疗方案——无论 RET 状态如何，全甲状腺切除联合中央区颈淋巴清扫术都是标准治疗方案。然而，对于需要全身治疗的晚期、复发性或转移性甲状腺髓样癌患者，RET 检测结果则直接影响治疗方案的选择。

塞帕替尼（Retevmo）和普拉替尼（Gavreto）是两种选择性RET抑制剂，已获批用于治疗RET突变型甲状腺髓样癌。这些药物能够高精度地阻断组成型活性RET蛋白。在LIBRETTO-001试验中，塞帕替尼在既往接受过治疗的RET突变型甲状腺髓样癌患者中取得了约69%的客观缓解率，中位缓解持续时间超过两年。在初治患者中，缓解率更高。普拉替尼在ARROW试验中也显示出类似的疗效，在既往接受过治疗的患者中，客观缓解率约为60%。

这些结果代表着对老一代多激酶抑制剂——凡德他尼和卡博替尼——的显著改进。老一代多激酶抑制剂除了抑制RET之外，还抑制其他多种靶点，此前曾是晚期甲状腺髓样癌的主要全身治疗选择。选择性RET抑制剂具有更高的缓解率和更易控制的副作用。

不携带RET突变的肿瘤——约10-15%的散发性甲状腺髓样癌携带RAS突变，另有一小部分既不携带RET突变也不携带RAS突变——预计对选择性RET抑制剂无反应。对于这些病例，可考虑使用凡德他尼、卡博替尼或参与临床试验作为全身治疗方案。

乳头状甲状腺癌中的RET融合

为什么要进行这项测试？

RET融合基因在约10-20%的病例中发现 乳头状甲状腺癌 总体而言，RET融合基因的发生率在特定人群中显著更高：在儿童时期接触过辐射的人群中，RET融合基因的发生率高达50-60%，其中包括切尔诺贝利核事故幸存者和儿童时期接受过颈部放射治疗的患者；在儿童和青少年中，RET融合基因的发生率高达40-70%。RET融合基因激活的MAPK生长信号通路与BRAF V600E突变相同，并产生类似的临床表现：乳头状甲状腺癌，且易发生淋巴结转移和甲状腺外侵犯。

进行RET融合基因检测用于乳头状甲状腺癌有两个目的。对于甲状腺结节活检结果不确定的患者，检测到RET融合基因可显著提高结节为恶性的可能性，并可指导是否进行手术治疗。对于需要全身治疗的晚期或放射性碘难治性乳头状甲状腺癌患者，RET融合基因检测结果可确定其是否适合接受选择性RET抑制剂治疗。

测试是如何进行的

乳头状甲状腺癌中的RET融合基因可通过以下方法检测： 下一代测序 理想情况下，应采用基于RNA的NGS技术，该技术可直接对融合转录本进行测序，是检测重排最灵敏的方法。基于DNA的NGS技术也可以在基因组水平上识别RET融合。 荧光原位杂交 荧光原位杂交（FISH）技术利用分裂信号探针检测RET基因重排，可用于一些无法常规开展二代测序（NGS）的甲状腺结节诊断中心。所有检测均使用手术或活检获得的肿瘤组织进行。

RET融合属于体细胞突变——正常细胞中不存在这种突变，也不会遗传。当在乳头状甲状腺癌中检测到RET融合时，无需进行基于血液的生殖系检测。这与髓样甲状腺癌中的RET突变有重要的区别，在髓样甲状腺癌中，生殖系检测是常规检查的一部分。

结果如何报告

RET融合检测结果报告为“检测到融合”或“未检测到融合”。如果检测到融合，报告通常会指出融合伴侣基因——在乳头状甲状腺癌中常见的伴侣基因包括CCDC6、NCOA4等——并可能描述具体的断点。伴侣基因并不改变基本的治疗方案；无论伴侣基因是什么，真正具有临床意义的发现是RET融合的存在。

结果对治疗的意义

对于大多数局限性乳头状甲状腺癌患者，RET融合检测结果主要用于辅助诊断和风险分层，而非直接用于指导靶向药物治疗。与RET阴性乳头状癌相比，RET融合与更高的淋巴结转移率相关，这可能会影响手术范围和随访方案。

对于晚期、不可切除或放射性碘难治性乳头状甲状腺癌患者，RET融合基因的存在提示其符合选择性RET抑制剂治疗的条件。Selpercatinib已获批用于治疗RET融合阳性的甲状腺癌，包括放射性碘难治性且需要全身治疗的乳头状甲状腺癌。在LIBRETTO-001试验中，Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中取得了约79%的客观缓解率，中位缓解持续时间超过18个月。与既往用于该适应症的多激酶抑制剂相比，该结果非常理想。

如果您的乳头状甲状腺癌局限于局部，并且已成功通过手术和放射性碘治疗，那么RET融合基因检测结果不太可能直接影响后续的治疗决策。然而，它仍然是用于评估复发风险的分子特征的一部分。

对家庭成员的影响

RET检测结果的遗传意义完全取决于所发现的基因改变类型和癌症类型：

  • 生殖系RET基因突变（甲状腺髓样癌）。 这是一项具有遗传性的发现，对生物学亲属有直接影响。每位一级亲属都有50%的概率携带相同的突变。检测结果呈阳性的家庭成员可以接受预防性甲状腺切除术，并接受针对其他MEN2相关肿瘤的适当监测。这是肿瘤学领域最具指导意义的遗传性癌症发现之一——在甲状腺髓样癌发生之前进行预防性手术，基本上可以治愈该疾病。遗传咨询师将指导您完成一系列检测，并帮助您与家人进行沟通。
  • 体细胞RET基因突变（甲状腺髓样癌）。 仅存在于肿瘤中，不具有遗传性。对家庭成员无影响。
  • RET融合（乳头状甲状腺癌）。 肿瘤细胞中发生的体细胞突变。不遗传，正常细胞中不存在。对家族成员无影响。乳头状甲状腺癌中的RET融合并不提示MEN2，也无需进行生殖系RET检测或家族级联检测。

接下来发生什么

对于患者 甲状腺髓样癌如果尚未进行生殖系RET基因检测，则应尽快安排——理想情况下，应通过具有遗传性甲状腺癌诊疗经验的遗传诊所或内分泌科进行。即使没有甲状腺髓样癌家族史，也应如此，因为相当一部分生殖系携带者并无已知的家族史。如果确诊为生殖系突变，遗传咨询师将协调亲属的级联检测，并就检测结果呈阳性者采取预防措施的适当时机提供建议。

如果髓样甲状腺癌已扩散到手术无法触及的程度，或在初始治疗后复发，您的肿瘤科医生会参考RET基因突变检测结果来制定全身治疗方案。如果存在RET基因突变，医生会与您讨论选择性RET抑制剂治疗方案，例如塞帕替尼或普拉替尼。如果不存在RET基因突变，医生会考虑其他全身治疗方案，包括凡德他尼、卡博替尼或参与临床试验。

对于患者 甲状腺乳头状癌如果癌症局限于局部且对标准治疗有效，RET融合检测结果将纳入风险分层和随访计划。如果癌症已进展至晚期或放射性碘难治期，您的肿瘤科医生将与您讨论靶向治疗方案，包括如果存在RET融合，则可使用塞帕替尼，以及其他全身性药物，例如乐伐替尼或索拉非尼。

对于尚未进行分子检测的任何类型的癌症患者，值得询问您的内分泌科医生或肿瘤科医生，是否有检测方法以及是否适合您的情况。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否进行过 RET 检测？如果进行过，是否检测到突变或融合？
  • 如果我患有甲状腺髓样癌，是否已安排进行生殖系RET检测？如果没有，我该如何进行检测？
  • 如果确诊为生殖系 RET 突变，具体的密码子对我的风险以及采取进一步行动的时机意味着什么？
  • 我的家人是否应该接受检测？如果是，我应该如何告诉他们检测结果？
  • 如果我的癌症已经发展到晚期或对放射性碘治疗不再有反应，我是否符合使用选择性RET抑制剂（如selpercatinib或pralsetinib）的条件？
  • 如果没有 RET 改变，还发现了哪些其他分子改变？其中是否有任何可治疗的改变？
  • 根据我的RET检测结果，我应该了解哪些临床试验？

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