肿瘤突变负荷

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 25 日

肿瘤突变负荷（通常缩写为TMB）是衡量肿瘤中基因突变数量与肿瘤细胞突变负荷之间关系的指标。 突变 肿瘤中存在突变。癌细胞携带的突变越多，免疫系统识别其与正常细胞的差异就越大。由于免疫疗法药物的作用机制是帮助免疫系统识别并攻击癌细胞，因此肿瘤突变负荷（TMB）已成为一项重要的生物标志物：TMB 高的癌症比 TMB 低的癌症更容易对免疫检查点抑制剂类药物产生反应。2020 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda），用于治疗既往治疗后进展且 TMB 高的晚期实体瘤——这是首个仅基于 TMB 指标（无论癌症类型）就获批的抗癌药物。理解 TMB 结果的含义（以及它不代表的含义）是解读分子病理报告的重要组成部分。

测试内容

每次细胞分裂时，它都必须复制其全部DNA。复制过程中的错误，以及环境因素（例如阳光中的紫外线或烟草烟雾中的致癌物）造成的损害，都会导致…… 突变 ——DNA序列的永久性改变。健康细胞拥有修复系统，可以发现并修复大部分此类错误。而在癌细胞中，这些修复系统通常部分或完全失效，导致突变随时间累积。

肿瘤突变负荷（TMB）是指每兆碱基DNA中体细胞（获得性、非遗传性）突变的数量——一兆碱基等于一百万个DNA碱基对。TMB高的肿瘤比TMB低的肿瘤积累了更多的突变。

为什么这对治疗至关重要？当癌细胞携带大量突变时，其中一些突变会导致细胞表面出现异常蛋白。这些异常蛋白被称为新抗原，对免疫系统而言是外来物。T细胞——免疫系统的攻击细胞——理论上可以识别新抗原并杀死表达这些新抗原的细胞。然而，癌细胞已经进化出抑制这种免疫攻击的方法，包括产生一些分子，这些分子就像T细胞的“关闭开关”（免疫检查点）。免疫检查点抑制剂就是能够阻断这些“关闭开关”的药物，从而使T细胞能够发挥其应有的作用。具有高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤会给免疫系统提供更多的靶点，这就是为什么它们对检查点抑制剂的反应通常比突变较少的肿瘤更好。

需要注意的是，TMB 是一个连续的测量值——其数值范围从极低到极高——区分“TMB 高”和“TMB 低”的临界值在某种程度上是人为设定的。FDA 批准的临界值为每兆碱基 10 个突变 (mut/Mb)，该值由经过验证的基因组检测（例如 FoundationOne CDx 检测）测得。这意味着 mut/Mb 或更高的结果被判定为 TMB 高，但 mut/Mb 或更高的肿瘤的治疗反应率显著更高。

肿瘤突变负荷（TMB）按肿瘤类型划分：高TMB的驱动因素及其对治疗的意义

高肿瘤突变负荷（TMB）的生物学基础因癌症类型而异，这对TMB预测免疫疗法疗效的可靠性具有重要意义。了解您的癌症属于哪一类，有助于您更好地解读检测结果。

黑色素瘤

皮肤黑色素瘤 皮肤黑色素瘤的肿瘤突变负荷（TMB）始终位居所有癌症类型之首——通常远高于10个突变/Mb——这是因为紫外线（UV）的诱变作用直接驱动了黑色素瘤的发生。每次紫外线辐射损伤DNA，且损伤修复不完全时，就会积累新的突变。经年累月的日晒，最终导致极高的突变负荷。这一生物学解释与治疗直接相关：黑色素瘤免疫检查点抑制剂的里程碑式试验，包括早期伊匹木单抗（Yervoy）试验以及后续帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（Opdivo）试验，均显示部分患者获得了显著且持久的疗效——这些疗效在当时所有癌症免疫疗法中位居前列。这些疗效为TMB概念的提出以及随后泛癌疗法的获批奠定了基础。

然而，在黑色素瘤中，值得注意的是，肿瘤突变负荷（TMB）并非唯一相关因素。PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞水平也能预测疗效，而且部分TMB较低的患者仍然有效。反之，并非所有高TMB的黑色素瘤都能有效。对于大多数晚期黑色素瘤患者，免疫治疗方案的选择取决于疾病的整体情况，而TMB只是肿瘤科医生考虑的众多因素之一。黑色素瘤的BRAF突变状态也至关重要，我们将在另一篇文章中详细讨论。

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC） 肿瘤突变负荷（TMB）中位数较高，尤其是在有长期吸烟史的患者中——这再次表明烟草致癌物对肺细胞DNA的诱变作用是直接结果。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TMB与PD-L1表达一起，是研究最为广泛的免疫治疗生物标志物之一。这两种指标提供的信息部分重叠但又各有侧重。有些肿瘤两种指标均较高，有些则仅一种指标较高，目前正在研究二者联合应用作为更精确的疗效预测指标。

肺癌治疗中一个重要的注意事项是，驱动基因突变状态——尤其是EGFR突变和ALK融合——与较低的肿瘤突变负荷（TMB）和较低的免疫治疗反应率相关，即使总体TMB高于10 mut/Mb。对于肺癌携带可靶向驱动基因突变的患者，靶向治疗（而非免疫治疗）通常是首选的初始治疗方案，而TMB在这些治疗决策中的作用相对较小。

膀胱癌和尿路上皮癌

膀胱 尿路上皮癌和其他尿路上皮癌的肿瘤突变负荷（TMB）高表达率在所有常见实体瘤中名列前茅——约38%的尿路上皮癌TMB高于10 mut/Mb。这部分归因于APOBEC基因突变（一种癌细胞内部DNA编辑过程，可能发生异常）和其他诱变过程。免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌治疗中应用广泛，尤其适用于无法接受或对顺铂类化疗反应不佳的患者。TMB是与PD-L1表达共同用于指导该类型癌症免疫治疗决策的多种生物标志物之一。

子宫内膜癌和POLE基因突变：TMB最高的亚组

在所有癌症类型中，子宫内膜癌中肿瘤突变负荷（TMB）高表达的发生率最高——约40%至43%的子宫内膜癌总体上具有高TMB。在这一群体中，了解两种不同的高TMB生物学驱动因素至关重要。

第一个是 MMR缺陷 错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）在子宫内膜癌中很常见（约占25%至30%）。错配修复缺陷会导致数千个突变的积累，因为DNA纠错系统无法正常工作。这类肿瘤往往具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），并且对免疫疗法反应良好。

第二个，也是更为极端的驱动因素是基因突变。 POLE POLE（DNA聚合酶ε）基因编码一种参与DNA复制机制的蛋白质。当POLE基因的“校对”结构域发生特定类型的失活突变时，复制机制会变得异常容易出错，导致人类癌症中观察到的肿瘤突变负荷（TMB）值极高，有时甚至超过100或数百个突变/Mb。POLE突变的子宫内膜癌代表了一种独特的分子亚型，具有极高的免疫治疗反应率。有趣的是，尽管肿瘤表现为高级别，POLE突变却与子宫内膜癌预后良好相关——病理学家和肿瘤学家越来越认识到这一特征的临床意义。目前，POLE检测已成为子宫内膜癌标准分子分型的一部分。

大肠癌

在结直肠癌中，肿瘤突变负荷（TMB）分布呈双峰分布——大多数肿瘤为低TMB（约占85%），而另一部分为高TMB。这个高TMB亚组与MMR/MSI结直肠癌文章中讨论的dMMR/MSI-H亚组在很大程度上重叠，但并不完全相同。POLE突变也可导致一小部分结直肠癌出现超高TMB。对于同时具有高TMB且微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者，TMB与免疫治疗获益之间的关系不如dMMR/MSI-H疾病那样明确，目前在MSS结直肠癌中，TMB本身并不能可靠地预测免疫治疗反应。对于高TMB结直肠癌的治疗，最直接的指导原则是首先根据MMR/MSI状态，TMB则提供额外的参考信息。

其他具有显著高 TMB 肿瘤发生率的癌症

其他几种癌症类型也具有较高的 TMB 高肿瘤发生率，并且已确立或正在兴起的免疫疗法活性值得了解。

小细胞肺癌（SCLC） 总体而言，小细胞肺癌（SCLC）由于烟草致癌物暴露而具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），与非小细胞肺癌（NSCLC）类似。免疫检查点抑制剂（阿特珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗）已被批准作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案，部分原因也反映了这种免疫原性背景。

宫颈癌 该癌症类型中TMB高表达肿瘤的比例较高，并且是KEYNOTE-158试验数据中包含的癌症类型之一，该试验数据支持帕博利珠单抗获批用于治疗泛癌TMB。帕博利珠单抗获批用于治疗宫颈癌，其依据是PD-L1表达情况，并且对于某些适应症，无论复发或转移性疾病的PD-L1状态如何，均可获批。

默克尔细胞癌 这是一种罕见但侵袭性极强的皮肤癌，对免疫检查点抑制剂的反应非常好。有趣的是，即使肿瘤突变负荷（TMB）相对较低，它也是免疫疗法有效的例子——这表明TMB本身并不总是能预测疗效，尤其是在免疫反应是由病毒抗原（默克尔细胞多瘤病毒）而非体细胞突变驱动的情况下。

头颈部鳞状细胞癌 帕博利珠单抗的肿瘤突变负荷（TMB）具有可变性，在吸烟相关肿瘤和部分HPV阴性肿瘤中较高。帕博利珠单抗获批用于治疗复发性或转移性头颈癌，主要依据PD-L1表达；在某些情况下，TMB也是一个重要的考虑因素。

食管癌、胃癌和其他胃肠道肿瘤 肿瘤突变负荷（TMB）水平存在差异，但具有重要意义。免疫疗法目前已成为特定分子亚组晚期胃癌和食管癌的标准治疗方案之一，但TMB独立于其他标志物（尤其是错配修复状态和PD-L1）的作用仍有待进一步明确。

为什么要进行这项测试？

TMB检测最常用于晚期或转移性癌症，尤其是在标准治疗方案无效或需要进行全面的分子谱分析以确定所有潜在治疗靶点时。对于早期癌症，通常不会进行此项检测，因为手术或其他局部治疗是主要治疗手段。

肿瘤科医生可能出于以下具体原因要求进行 TMB 检测：

  • 确定符合泛癌 TMB 高批准条件的帕博利珠单抗治疗资格。 如果您的肿瘤 TMB 较高（≥10 mut/Mb），并且在之前的治疗后病情进展，且没有其他令人满意的选择，那么无论您的癌症类型如何，帕博利珠单抗都可能是一种选择。
  • 作为综合分子谱分析的一部分。 许多下一代测序面板会自动计算 TMB 以及所有其他生物标志物，因此即使 TMB 不是检测的主要原因，它也可能作为面板的标准组成部分出现在您的报告中。
  • 作为PD-L1检测的补充。 在某些癌症类型中，TMB 和 PD-L1 可提供关于免疫疗法获益可能性的部分重叠但又各有侧重的信息。一些肿瘤科医生会将两者结合使用，以便更准确地决定是否进行免疫疗法。
  • 寻找 POLE 基因突变或其他导致 TMB 超高的原因。 在子宫内膜癌和其他一些肿瘤类型中，超高的 TMB 可能提示 POLE 突变，这具有不同的预后和治疗意义。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议，对于晚期或转移性实体瘤患者，在进行全面的分子谱分析时，应进行肿瘤突变负荷（TMB）检测——尤其是在针对该癌症类型的标准检查中已检测其他生物标志物（例如错配修复（MMR）、KRAS、BRAF 和 EGFR）时。由于大多数全面的分子谱分析都包含肿瘤突变负荷（TMB）检测，因此建议对肿瘤突变负荷（TMB）检测进行评估。 下一代测序 检测板会自动计算 TMB，许多接受 NGS 检测板检测的患者无需单独申请即可获得 TMB 结果。

对于接受手术或局部治疗的早期癌症，通常不建议单独进行TMB检测。TMB检测的价值在积极制定治疗方案（尤其是免疫疗法）时最为显著。

测试是如何进行的

TMB 的测量方法如下： 分子检测 肿瘤组织样本（最常见的是活检或手术切除标本）是进行检测的依据。临床实践中最常用的方法是使用经过验证的基因panel进行靶向二代测序。该检测可同时分析数百个与癌症相关的基因，并利用检测到的突变数量和类型来估算肿瘤的总体突变率。FDA批准的帕博利珠单抗TMB-high适应症的伴随诊断试剂是FoundationOne CDx检测，该检测可分析约1.1兆碱基的肿瘤基因组。

全外显子组测序 (WES) 分析基因组中所有蛋白质编码区域，可提供最全面的肿瘤突变负荷 (TMB) 测量结果，但与基因panel检测相比，其成本更高、速度更慢，主要用于研究领域。基于基因panel的TMB估计值与全外显子组测序的TMB值高度相关，被认为在临床上足以用于治疗决策。

基于血液的 TMB 评估，即使用血液样本中的循环肿瘤 DNA（液体活检），是一个活跃的研究领域，但尚未在大多数情况下得到验证，可用于常规临床应用。

结果如何报告

TMB结果通常会在病理报告的分子检测或基因组分析部分列出。它们通常会以以下一种或两种格式呈现：

  • 以每兆碱基突变数（mut/Mb）表示的数值评分。 例如，“TMB：14 mut/Mb”或“TMB：4.2 mut/Mb”。这是原始测量值。数值越高，表示每单位分析的DNA中突变越多。
  • 类别标签：TMB-高或TMB-低。 大多数报告也采用FDA批准的临界值来解读数值评分。10 mut/Mb或更高的评分被报告为TMB高（TMB-H）；低于10 mut/Mb的评分被报告为TMB低（TMB-L）。一些实验室还包含一个中间类别。

有些报告会简要说明TMB结果的临床意义，例如，是否提示患者适合接受帕博利珠单抗治疗，或者建议咨询肿瘤科医生。另一些报告则只会给出评分和标签，不再做进一步解释。

结果意味着什么

TMB-低（低于10突变/Mb）

TMB低结果表明肿瘤体细胞突变数量相对较少，仅根据TMB值判断其对免疫检查点抑制剂治疗的反应可能性较低。但这并不意味着免疫疗法完全无效——大多数癌症类型是否适合免疫疗法主要取决于其他生物标志物，例如PD-L1表达和MMR/MSI状态，这些标志物即使在TMB较低的情况下也能提示免疫疗法的益处。TMB低结果表明TMB值本身并不能为免疫疗法对您的肿瘤的疗效提供更多支持。

TMB高（10突变/Mb或以上）

TMB高意味着肿瘤携带的体细胞突变数量高于阈值，因此可能更容易对免疫检查点抑制剂产生反应。具体而言，如果您在既往治疗后病情进展且没有其他满意的治疗方案，则根据泛癌TMB高适应症的批准标准，您的肿瘤可能符合接受帕博利珠单抗治疗的条件。

关于TMB值偏高的结果，有几个重要的注意事项值得了解：

  • TMB高并不能保证免疫治疗有效。 在支持FDA批准的KEYNOTE-158试验中，TMB高表达患者的总体缓解率为29%，这意味着大约70%的患者没有缓解。TMB可以提高缓解率，但并不能准确预测缓解情况。
  • 癌症类型很重要。 TMB-high 在某些癌症（黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌）中比在其他癌症（如结直肠 MSS 型疾病、前列腺癌、胶质瘤）中更能可靠地预测免疫疗法的疗效。KEYNOTE-158 研究中，不同肿瘤类型的缓解率差异很大——从子宫内膜癌的约 47% 到试验中其他肿瘤类型的较低缓解率。与您的肿瘤科医生讨论 TMB-high 对您自身癌症类型的具体意义非常重要。
  • TMB-高和 dMMR/MSI-H 相关但不相同。 许多dMMR/MSI-H肿瘤也具有TMB高表达，因为MMR缺陷会导致突变积累。然而，只有约16%的TMB高表达肿瘤同时具有MSI-H表达——这意味着大多数TMB高表达肿瘤的高突变计数是由其他原因造成的。如果您的肿瘤同时具有TMB高表达和dMMR/MSI-H表达，您的肿瘤科医生会综合考虑这两种情况；在这种情况下，dMMR/MSI-H状态通常是预测免疫治疗疗效的更可靠指标。
  • 10 mut/Mb 的阈值并非绝对值。 10 mut/Mb 的临界值是基于伴随诊断检测的数据选择的，这是一个监管规定，而非生物学上的明确界限。TMB 高于 13 mut/Mb 的肿瘤的缓解率显著高于 TMB 在 10 至 13 mut/Mb 之间的肿瘤。您的肿瘤科医生在权衡治疗方案时，可能会考虑实际的数值，而不仅仅是高/低分类。

TMB 和泛癌药物帕博利珠单抗的获批

2020年6月，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗TMB高（≥10突变/Mb）实体瘤，这是一个重要的里程碑——这是FDA第四次基于肿瘤的分子特征而非肿瘤起源部位批准抗癌药物。该批准基于KEYNOTE-158研究的数据，这是一项大型多队列临床试验，纳入了10种不同类型的晚期癌症患者。在102例TMB高肿瘤患者中，总缓解率为29%，57%的缓解者维持缓解至少12个月——这种疗效持久性对于晚期癌症尤为重要。

该批准适用于所有不可切除或转移性实体瘤（TMB高表达）的成人和儿童患者，这些患者需经FDA批准的检测方法评估，且既往治疗后病情进展，并无其他满意的治疗方案。这是一项加速批准，意味着其基于缓解率这一替代指标而授予，并可能需要在后续试验中得到验证。使用FDA批准的伴随诊断试剂盒（FoundationOne CDx检测）进行TMB检测的要求在临床上至关重要：并非所有TMB检测都采用相同的方法或阈值，不同平台的结果可能无法直接互换。如果您的TMB结果是在其他平台上测得的，您的肿瘤科医生可能会考虑该结果是否已验证，以用于治疗决策。

TMB作为生物标志物的局限性

TMB虽然是一种有用的工具，但并非完美无缺，在解读结果之前应该了解这一点。以下几个重要的局限性值得注意：

  • TMB 并非对所有类型的癌症都同样有效。 在某些癌症中——包括前列腺癌、胶质瘤和部分乳腺癌——高肿瘤突变负荷（TMB）并不能可靠地预测免疫疗法的疗效，这可能是因为即使存在新抗原，这些肿瘤的免疫微环境也不支持T细胞杀伤反应。将高TMB的前列腺癌或胶质瘤与高TMB的黑色素瘤采用相同的治疗方法过于简单化。
  • 并非所有突变都会产生有用的新抗原。 TMB统计了所有突变，但只有一小部分突变会产生免疫系统能够有效识别的蛋白质。突变数量是免疫原性的一个近似指标，而非免疫原性的直接衡量标准。
  • 检测方法的变异性是一个实际存在的问题。 不同的NGS检测panel覆盖的基因数量和类型不同，采用不同的计算方法，并且对同一肿瘤的TMB评分也可能不同。这意味着不同实验室或平台之间的TMB值并非总能直接比较。
  • DNA修复治疗损伤导致的高TMB与自然发生的高TMB不同。 在极少数情况下，治疗相关的突变（例如，既往接受过某些烷化剂化疗后）会导致肿瘤突变负荷（TMB）升高，但这种升高并不能反映初治肿瘤免疫治疗反应的生物学机制。您的肿瘤科医生在解读TMB结果时会考虑您的既往治疗史。

这些局限性并不会降低TMB作为生物标志物的价值。然而，这意味着在解读TMB结果时，应始终结合您特定的癌症类型、其他生物标志物结果以及临床情况，而不能孤立地看待TMB结果。

接下来发生什么

如果您的病理报告包含 TMB 结果，下一步取决于您的治疗进展情况：

  • 如果你的检测结果为 TMB 低， 仅凭肿瘤突变负荷（TMB）不太可能推荐免疫疗法，但仍会考虑其他生物标志物（PD-L1、错配修复/微卫星不稳定性状态）。您的肿瘤科医生将审查完整的分子谱，并据此推荐治疗方案。
  • 如果您的检测结果为 TMB 高，并且您正在接受晚期或转移性癌症的治疗， 您的肿瘤科医生会根据您的癌症类型、既往治疗情况和其他生物标志物结果，与您讨论帕博利珠单抗是否适合您的具体情况。如果根据其他生物标志物（例如dMMR/MSI-H）已将帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制剂纳入您的治疗计划，则TMB结果可提供额外的支持信息。
  • 如果你的结果显示 TMB 值极高（远高于 10 mut/Mb）， 您的肿瘤科医生可能会讨论是否已确定 POLE 突变或其他特定病因，以及这对治疗方案和预后意味着什么。

如果您不确定 TMB 结果对您特定癌症的意义，请您的肿瘤科医生结合您所有其他分子检测结果来解释该结果是最有用的方法。

问你的医生的问题

  • 我的 TMB 分数是多少？它是否符合 FDA 批准的 TMB 高定义？
  • TMB值高对我的具体癌症类型意味着什么？TMB值能否可靠地预测我这种癌症患者接受免疫疗法的疗效？
  • 我的 TMB 是使用 FoundationOne CDx 检测还是其他经过验证的平台测量的？
  • 我的肿瘤是否也具有 dMMR/MSI-H 特征？如果是，这两种特征之间有何相互作用？
  • 我的 TMB 检测结果是否使我符合泛癌批准后接受帕博利珠单抗治疗的条件？
  • 是否有与我的 TMB 结果相关的临床试验值得我考虑？
  • 如果我的 TMB 非常高，POLE 突变是否可能是原因？如果是，这对我的预后和治疗意味着什么？
  • 除了TMB结果之外，我的报告中还有其他我应该了解的生物标志物吗？

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