HPV非依赖性宫颈胃型腺癌：解读您的病理报告

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 5 月 15 日

HPV非依赖性胃型腺癌是一种罕见的宫颈癌，起源于宫颈腺细胞。腺细胞通常分泌黏液，并覆盖宫颈管内壁。与大多数宫颈癌不同，这种肿瘤并非由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起。相反，肿瘤细胞呈现出类似于胃部（尤其是胃下部幽门）黏液分泌细胞的特征。

胃型腺癌约占全球所有宫颈腺癌的10%至15%，且在某些地区比其他地区更为常见。与HPV相关宫颈腺癌相比，胃型腺癌通常发生于年龄较大的患者（通常在50岁左右），更难通过常规宫颈筛查发现，且往往更具侵袭性。

本文将帮助您了解病理报告中的发现，每个术语的含义，以及它们对您的治疗的重要性。

什么原因会导致与HPV无关的胃型腺癌？

HPV非依赖性胃型腺癌的确切病因尚不完全清楚。与大多数宫颈癌不同，这种肿瘤并非由HPV感染引起。相反，它似乎是由宫颈腺细胞的其他遗传和分子改变所致。部分病例发生于患有Peutz-Jeghers综合征的患者，这是一种由STK11基因突变引起的遗传性疾病。Peutz-Jeghers综合征患者罹患多种肿瘤的风险较高，包括宫颈胃型腺癌。因此，一旦确诊，妇科团队可能会建议患者转诊进行遗传咨询和遗传性癌症风险检测。

一种称为小叶状宫颈内膜腺体增生（LEGH）的非癌性疾病，具有一些与胃型腺癌相同的特征，并被认为是部分此类癌症的可能癌前病变。然而，大多数胃型腺癌病例在确诊时并未发现已知的癌前病变。

有哪些症状？

最常见的症状是阴道异常出血和持续性水样阴道分泌物。水样分泌物是胃型腺癌的一个典型特征，反映了肿瘤细胞产生的大量黏液。部分患者还会出现盆腔疼痛，或在妇科检查中发现宫颈肿块。

由于HPV非依赖性胃型腺癌通常发生于宫颈深处，仅通过常规宫颈筛查（如巴氏涂片检查）难以发现，而基于HPV的筛查也无法识别，因为该肿瘤并非由HPV驱动。因此，与HPV相关的宫颈癌相比，胃型腺癌更可能在出现症状后才被诊断出来，且确诊时病情可能已发展到更晚期。

如何作出诊断？

HPV非依赖性胃型腺癌的诊断通常始于出现出血或水样分泌物等症状而进行盆腔检查，或在影像学检查或常规检查中发现异常时。随后，医生会取宫颈组织进行病理学检查。常见的组织获取方法包括阴道镜活检、宫颈管刮宫术（从宫颈管内取样）以及锥形活检（切除宫颈较大锥形部分）。

如果通过手术治疗癌症，病理学家还会检查切除的组织，以测量肿瘤的大小，确定肿瘤侵入宫颈的深度，并评估肿瘤是否已扩散到附近的结构、手术切缘以及任何已切除的淋巴结。

为了确诊胃型腺癌并将其与HPV相关宫颈腺癌以及其他在显微镜下可能相似的癌症区分开来，病理学家会进行几项特殊检查。免疫组化染色中的p16蛋白染色在胃型腺癌中通常为阴性或仅呈斑片状染色。这是将其与HPV相关宫颈腺癌区分开来的最重要特征之一，后者p16染色通常呈强阳性且连续。CK7和PAX8染色通常为阳性，支持其宫颈来源。与胃分化相关的染色，例如MUC6和HIK1083，通常为阳性，反映了肿瘤细胞与胃黏液分泌细胞的相似性。激素受体染色（雌激素受体和孕激素受体）通常为阴性。在许多情况下，会使用HPV原位杂交（ISH）来确认肿瘤是否与HPV无关。在胃型腺癌中，HPV ISH 检测未发现信号，证实肿瘤细胞中不存在 HPV 遗传物质。

在显微镜下，HPV非依赖性胃型腺癌是什么样子的？

在显微镜下，HPV非依赖性胃型腺癌由腺体组成，腺体内衬有分泌大量黏液的细胞。肿瘤细胞胞质通常透明或呈淡粉色，细胞边界清晰。细胞核通常增大且形状不规则，有时可见核仁（细胞核内合成核糖体的小结构）。

有些肿瘤分化良好，形成腺体，在低倍镜下看起来相对正常，但在宫颈深处却呈不规则、杂乱的生长模式。另一些肿瘤则形成不规则的腺体、细胞团或单个细胞，并伴有更明显的异常。许多肿瘤会侵袭周围的宫颈组织，通常伴有周围组织中一种称为间质增生的致密纤维反应。淋巴血管侵犯在胃型腺癌中较为常见，并导致其早期易扩散。

肿瘤大小和侵袭深度

一旦确诊为浸润性癌，病理学家会测量肿瘤的大小和侵入宫颈的深度。肿瘤大小是指肿瘤沿宫颈表面的最大径，通常以厘米为单位。侵入深度是指肿瘤从宫颈表面侵入宫颈支持组织（间质）的深度，通常以毫米为单位。这两个测量值都非常重要，因为较大的肿瘤和侵入较深的肿瘤更容易扩散到淋巴结和邻近器官。这些测量值还能确定肿瘤分期，并影响妇科团队与患者讨论的手术和其他治疗方案。

淋巴血管侵犯

淋巴血管侵犯是指在宫颈的细小淋巴管或血管内发现肿瘤细胞。这些血管通常负责输送体液或血液，肿瘤细胞一旦进入这些血管，便可转移至附近的淋巴结或远处器官。淋巴血管侵犯在胃型腺癌中较为常见，且与淋巴结转移和复发的风险较高相关。

神经周围浸润

神经周围浸润是指肿瘤细胞沿着宫颈神经或围绕宫颈神经生长。这种生长模式使癌细胞能够沿着神经扩散到周围组织，并且与治疗后局部复发风险较高相关。神经周围浸润的存在可能会影响医疗团队关于术后是否需要加用放射治疗的讨论。

手术切缘

切缘是指手术过程中切除的组织边缘，例如锥形切除术或子宫切除术。术后，病理学家会在显微镜下检查切缘，以确定切缘是否存在癌细胞。

• 负利润率—— 切缘组织未见癌细胞。这表明肿瘤已完全切除，这是最令人安心的结果。
• 差距很小—— 癌细胞距离切缘仅几毫米，但尚未到达切缘。切缘接近切缘可能促使医疗团队考虑采取其他治疗方案，具体取决于病理检查结果。
• 正利润率—— 癌细胞已扩散至组织切缘。这意味着部分癌细胞可能仍残留在宫颈或周围组织中，从而增加复发风险。切缘阳性可能促使医疗团队讨论是否需要再次手术或术后放疗。

淋巴结

淋巴结是小型免疫器官，负责过滤从身体组织回流到血液的液体。宫颈的淋巴液引流至盆腔淋巴结，然后从盆腔引流至腹部主动脉旁的淋巴结（腹主动脉旁淋巴结）。在宫颈癌手术中，可能会切除这些区域的淋巴结，并在显微镜下进行检查。

如果在淋巴结内发现肿瘤细胞，则认为癌症已扩散至宫颈以外，病理分期升高。病理报告会描述检查的淋巴结数量、含有肿瘤细胞的淋巴结数量、受累淋巴结的位置以及每个淋巴结内肿瘤沉积的大小：

• 分离的肿瘤细胞—— 尺寸小于0.2毫米的微小团簇。
• 微转移—— 肿瘤沉积物大于 0.2 毫米但不超过 2 毫米。
• 大转移瘤—— 肿瘤沉积物大于2毫米。

病理报告可能还会指出癌症是否已突破淋巴结外壁进入周围组织，这种现象称为淋巴结外扩散，与较高的复发风险相关。

生物标志物和分子检测

生物标志物检测通过分析肿瘤中的蛋白质或其他分子特征来指导治疗决策。并非所有病例都需要检测所有生物标志物。通常在癌症发展到晚期、复发或转移阶段时进行检测，检测结果有助于确定患者是否适合接受特定的治疗方案。

PD-L1

PD-L1是一种肿瘤细胞用来逃避免疫系统攻击的蛋白质。PD-L1的检测是通过对肿瘤样本进行免疫组织化学染色，结果以联合阳性评分（CPS）的形式呈现，该评分反映了肿瘤细胞和邻近免疫细胞上PD-L1的表达情况。对于宫颈癌，CPS值达到1或更高是晚期、复发或转移性疾病患者接受帕博利珠单抗免疫检查点抑制剂治疗的阈值。病理报告中的PD-L1检测结果本身并不能决定治疗方案；相反，它有助于肿瘤内科团队与患者讨论免疫治疗是否是合适的选择。

错配修复（MMR）蛋白检测

错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）是细胞修复DNA分裂过程中微小错误的系统的一部分。当肿瘤细胞中缺少一种或多种此类蛋白时，就称为错配修复缺陷型（dMMR），也称为微卫星不稳定性高（MSI-high）。当所有四种蛋白都存在时，则为错配修复功能正常型（pMMR）。一部分不依赖于HPV的宫颈腺癌，包括一些胃型肿瘤，属于错配修复缺陷型。当发现dMMR时，有两个重要意义：首先，dMMR肿瘤可能对免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗反应特别好，该药物已获准用于治疗dMMR或MSI-high型癌症，无论癌症起源于何处；其次，MMR缺陷可能提示一种称为林奇综合征的遗传性疾病，通常会建议患者进行遗传咨询。

赫2

HER2（人表皮生长因子受体2）检测有时会在晚期或复发性疾病中进行。部分宫颈腺癌存在HER2过表达，因此，针对HER2的靶向治疗在多种肿瘤类型的晚期疾病中正日益受到重视。检测方法为免疫组织化学，对于结果不明确的病例，则采用原位杂交进行确认。

病理分期

分期描述了癌症在宫颈内外的扩散程度。分期是预测预后以及指导妇科和肿瘤内科团队制定后续治疗方案的最重要因素。宫颈癌的分期采用两种相关的系统：AJCC pTNM 系统（目前为 AJCC 第 8 版）和 FIGO 系统（目前为 FIGO 2018 修订版）。这两个系统相互关联，并使用相同的解剖学分类，但妇科肿瘤医生在制定治疗方案时更常使用 FIGO 系统。

TNM分期系统描述了宫颈肿瘤的大小和范围（T）、附近淋巴结是否受累（N）以及癌症是否已扩散至远处器官（M）。转移程度（M）通常由影像学检查而非手术标本的检查结果确定。

肿瘤分期（pT）

• pT1 — 肿瘤局限于宫颈。
  • pT1a — 只能在显微镜下识别的浸润性癌，浸润深度为 5 毫米或更浅。（FIGO 2018 取消了之前的 7 毫米水平宽度标准，因此 pT1a 现在仅根据浸润深度来定义。）
    • pT1a1 — 侵袭深度3毫米或更浅。
    • pT1a2 — 侵袭深度大于 3 毫米但不超过 5 毫米。
  • pT1b — 浸润深度超过 5 毫米的浸润性癌，仍局限于宫颈。
    • pT1b1 — 肿瘤最大直径2厘米或更小。
    • pT1b2 — 肿瘤直径大于 2 厘米但不超过 4 厘米。
    • pT1b3 — 肿瘤大于4厘米。
• pT2 — 肿瘤已扩散至宫颈以外，但尚未到达盆壁或阴道下三分之一处。
  • pT2a — 肿瘤累及阴道上三分之二，但未累及宫旁组织。分为 pT2a1（4 厘米或更小）和 pT2a2（大于 4 厘米）。
  • pT2b — 肿瘤已侵入子宫旁组织。
• pT3 — 肿瘤累及阴道下三分之一，到达盆壁，或阻塞输尿管（可能损害肾脏）。
  • pT3a — 肿瘤累及阴道下三分之一，但未侵犯盆壁。
  • pT3b — 肿瘤延伸至盆壁，阻塞输尿管，或两者兼有。
• pT4 — 肿瘤已侵入膀胱或直肠内壁，或已扩散至盆腔以外。

节点阶段 (pN)

• pNX — 未检查区域淋巴结。
• pN0 — 检查的区域淋巴结中未发现癌细胞。
• pN0(i+) — 区域淋巴结中仅存在孤立的肿瘤细胞（0.2 毫米或更小的细胞簇）。
• pN1 — 区域淋巴结中存在较大的肿瘤沉积。
  • pN1a — 仅转移至盆腔淋巴结。
  • pN1b — 转移至腹主动脉旁淋巴结，伴或不伴盆腔淋巴结受累。

转移阶段 (pM)

转移分期是根据影像学检查和临床评估来确定的，而不是根据手术标本的检查结果。pM0 表示未发现远处转移。pM1 表示癌细胞已扩散至远处器官，例如肺、肝或骨骼。

FIGO舞台

FIGO分期与TNM分期同时报告。它反映了病理学和影像学的综合结果，是目前最常用的指导治疗计划的分期系统：

• 第一阶段—— 局限于宫颈的癌症。根据与上述 AJCC pT1 分类相同的深度和大小阈值，细分为 IA1、IA2、IB1、IB2 和 IB3。
• 第二阶段—— 癌细胞已扩散至宫颈以外，但尚未到达盆壁或阴道下三分之一处。根据扩散程度，可分为 IIA1（阴道上部，4 厘米或以下）、IIA2（阴道上部，大于 4 厘米）和 IIB（宫旁浸润）。
• 第三阶段—— 传播范围更广。
  • 第三阶段A — 癌症累及阴道下三分之一处。
  • 第三阶段B — 癌细胞扩散至盆壁或阻塞输尿管。
  • 第三阶段C1 — 盆腔淋巴结中存在癌细胞（无论肿瘤大小）。
  • 第三阶段C2 — 主动脉旁淋巴结中存在癌细胞（无论肿瘤大小）。
• 第四阶段—— 癌症已扩散至附近器官或远处部位。
  • 第四阶段A — 癌细胞侵入膀胱或直肠内壁。
  • 第四阶段B — 癌症已扩散至肺、肝或骨骼等远处器官。

预后是什么？

与HPV相关的宫颈癌相比，HPV非依赖性胃型腺癌的预后通常较差。造成这种情况的原因有多种。首先，由于HPV筛查难以可靠地检测出该肿瘤，且肿瘤起源于宫颈管深处，常规巴氏涂片检查可能无法取样，因此该肿瘤通常在晚期才被诊断出来。其次，该肿瘤倾向于浸润性生长，常侵犯淋巴血管和神经周围间隙，且对标准放化疗的反应不如HPV相关的宫颈癌。

分期是预测任何类型癌症预后的最重要因素，但胃型腺癌的五年生存率在各分期均低于HPV相关宫颈癌。不同研究报告的生存范围有所不同，但通常远低于HPV相关肿瘤的生存率。影响复发风险的其他病理特征包括：

• 确诊时的阶段—— 最重要的预后因素。早期肿瘤预后较好，但任何阶段的预后都比不上HPV相关肿瘤。
• 淋巴结受累—— 受累淋巴结的数量和位置，无论是盆腔淋巴结还是腹主动脉旁淋巴结，都会影响预后。
• 淋巴血管侵犯—— 增加淋巴结转移和复发的风险。
• 手术切缘状态—— 阴性切缘与较低的局部复发风险相关。阳性切缘则会增加残留病灶存在的可能性。
• 肿瘤大小和侵袭深度—— 肿瘤越大、位置越深，复发风险越高，预后越差。
• 神经周围浸润—— 如果存在，则与局部复发风险较高相关。
• 生物标志物结果—— PD-L1 CPS 为 1 或更高，或 MMR 缺陷结果，可识别出可能从晚期疾病的免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者，这种治疗已改善了该疾病的预后。

这个诊断后会发生什么？

一旦确诊为HPV非依赖性胃型腺癌，妇科肿瘤团队将与患者讨论治疗方案。治疗方案的选择取决于肿瘤分期、大小、患者年龄、整体健康状况以及病理报告中的其他发现。由于这类肿瘤往往比HPV相关宫颈癌更具侵袭性，且对标准放化疗的反应较差，因此，团队通常会在条件允许的情况下考虑更广泛的手术，并特别关注晚期患者的生物标志物检测结果。

团队可以考虑的方案包括：

• 根治性子宫切除术及盆腔淋巴结评估—— 对于早期患者，根治性子宫切除术（切除子宫、宫颈、宫旁组织和阴道上段）联合前哨淋巴结活检或盆腔淋巴结清扫术是最常用的治疗方案。手术标本的病理报告将指导术后是否需要进一步治疗。由于胃型腺癌的侵袭性更强，因此与HPV相关肿瘤相比，保留生育功能的切除手术较少用于胃型腺癌。
• 放化疗—— 对于局部晚期癌症，医疗团队通常会讨论放化疗方案。如果病理报告显示存在高危因素，例如切缘阳性、宫旁浸润或淋巴结转移，则术后也可考虑加用放化疗。患者及其家属应了解，胃型腺癌对放化疗的反应通常不如HPV相关宫颈癌，这可能会影响治疗方案的制定。
• 针对晚期或复发性疾病的全身治疗—— 对于IVB期或复发性疾病，肿瘤内科团队会讨论全身治疗方案，包括化疗，以及在适用情况下，根据PD-L1或MMR/MSI检测结果进行的免疫检查点抑制剂治疗（帕博利珠单抗）。此外，还可以考虑HER2靶向治疗和其他基于分子谱分析的个体化治疗方案。由于HPV非依赖性宫颈癌对标准治疗的反应不如HPV相关肿瘤那样可预测，因此通常会讨论是否参与针对HPV非依赖性宫颈癌新疗法的临床试验。
• 基因咨询和检测—— 由于胃型腺癌可能发生在佩茨-杰格斯综合征或其他遗传性癌症易感性的情况下，因此经常讨论转诊进行遗传咨询和生殖系检测，尤其是在年轻患者或有个人或家族史提示遗传综合征的患者中。

治疗后，定期随访至关重要。通常情况下，在最初两到三年内，每三到六个月进行一次体格检查和盆腔检查，之后频率会降低。影像学检查和其他检查会根据初始分期、病理结果以及患者的总体复发风险而定。

问你的医生的问题

• 根据TNM分期系统和FIGO分期系统，我的宫颈癌处于哪一期？
• 肿瘤有多大？它已经侵入宫颈多深？
• 我的病理标本中是否存在淋巴血管侵犯？
• 是否存在神经周围浸润？
• 手术切缘是阴性、接近阳性还是阳性？
• 检查了多少个淋巴结？其中是否有癌细胞扩散？
• 是否进行了PD-L1检测？检测结果对我的治疗方案有何影响？
• 是否进行了MMR检测或微卫星不稳定性检测？检测结果如何？
• 我做过 HER2 检测吗？HER2 靶向治疗是否适合我？
• 我是否应该接受遗传咨询和检测，以筛查佩茨-杰格斯综合征或其他遗传性癌症？
• 根据我的病理检查结果，您会和我讨论哪些治疗方案？我的预后与HPV相关宫颈癌患者有何不同？
• 是否有适合我情况的临床试验？
• 治疗后我需要进行哪些后续检查？将采用哪些检查来监测复发情况？
• 在两次预约就诊之间，出现哪些症状应该让我联系您？

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