作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 5 月 16 日
HPV非依赖性鳞状细胞癌是一种宫颈癌，它起源于鳞状细胞，即覆盖宫颈外表面的扁平细胞。与大多数宫颈癌不同，这种肿瘤并非由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起。相反，它是由其他遗传和分子改变导致鳞状细胞不受控制地生长而发展而来。
与HPV无关的鳞状细胞癌并不常见，约占所有宫颈鳞状细胞癌的5%至7%。与HPV相关的宫颈鳞状细胞癌相比，这类肿瘤通常发生于年龄较大的患者（通常在60岁左右），更难通过常规宫颈筛查发现，并且在任何阶段都往往更具侵袭性。
本文将帮助您了解病理报告中的发现，每个术语的含义，以及它们对您的治疗的重要性。
什么原因导致 HPV 独立鳞状细胞癌？
HPV非依赖性鳞状细胞癌的确切病因尚未完全阐明。与大多数宫颈癌不同，这种肿瘤的发生并非由高危型HPV感染引起。相反，它似乎是由宫颈鳞状细胞的其他基因改变所致。目前已发现多种分子改变，包括调控细胞生长和DNA修复的基因突变，例如TP53（编码p53肿瘤抑制蛋白的基因）、KRAS、ARID1A和PTEN。TP53突变在HPV非依赖性鳞状细胞癌中尤为常见，也是其与HPV相关宫颈癌（通常TP53基因正常）的主要分子特征之一。
由于标准的宫颈癌筛查（巴氏涂片和HPV检测）旨在检测HPV相关的宫颈癌及其癌前病变，因此HPV非依赖性鳞状细胞癌可能在常规筛查中被漏诊。因此，与HPV相关的宫颈癌相比，HPV非依赖性鳞状细胞癌更有可能在出现症状后才被诊断出来，并且在确诊时可能已发展到更晚期。
有哪些症状？
与HPV无关的鳞状细胞癌的症状与其他宫颈癌相似。最常见的症状是阴道异常出血，例如性交后出血、月经间期出血或绝经后出血。一些患者还会出现阴道分泌物增多或盆腔疼痛。由于这类肿瘤通常在晚期才被诊断出来，因此在确诊时，盆腔疼痛、腰痛或腹部不适等症状可能比HPV相关宫颈癌更为明显。
如何作出诊断？
HPV非依赖性鳞状细胞癌的诊断通常始于出现症状或体检发现异常时，需要进行进一步评估。巴氏涂片检查结果异常也可能导致阴道镜检查，该检查可以仔细检查宫颈并获取少量组织样本。随后，病理学家会在显微镜下检查这些组织样本。样本的获取方式包括：阴道镜检查期间的活检、宫颈管内刮宫术（用于采集宫颈管内的组织样本）、锥形切除术或环形电切术（LEEP）。如果进行手术治疗癌症，病理学家还会检查切除的组织，以确定肿瘤的大小、侵入宫颈的深度、手术切缘的状态以及是否存在淋巴结转移。
为了确诊并区分HPV非依赖性鳞状细胞癌与HPV相关宫颈癌以及其他在显微镜下可能看起来相似的癌症，病理学家会进行几项特殊检查。免疫组化染色中的p16蛋白染色在HPV非依赖性鳞状细胞癌中通常呈阴性或仅显示斑片状弱染色。这是将其与HPV相关宫颈癌区分开来的最重要特征之一，后者p16染色通常呈强阳性且连续。其他染色，例如p40、p63和鳞状细胞角蛋白，通常呈阳性，证实肿瘤起源于鳞状细胞。p53染色可能显示异常模式（完全缺失或强烈的弥漫性过表达），反映了该肿瘤类型中常见的TP53突变。在许多情况下，会使用HPV原位杂交（ISH）来确认肿瘤是否为HPV非依赖性。在 HPV 非依赖性鳞状细胞癌中，HPV ISH 检测未发现信号，证实肿瘤细胞中不存在 HPV 遗传物质。
HPV 独立鳞状细胞癌在显微镜下是什么样子的？
在显微镜下，HPV非依赖性鳞状细胞癌由不规则的巢状、片状和索状鳞状细胞组成，这些细胞侵入宫颈的支撑组织。肿瘤细胞常表现出核多形性，即细胞核大小和形状各异，且许多细胞处于活跃分裂状态。周围组织常出现一种称为间质增生的纤维化反应。
这些肿瘤通常具有角化性，这意味着肿瘤细胞会产生角蛋白，并可能形成称为角蛋白珠的圆形同心聚集体。其他鳞状细胞生长模式，包括非角化性和基底样类型，也可能发生。重要的是，目前尚无可靠的显微镜特征能够单独区分HPV非依赖性鳞状细胞癌和HPV相关宫颈癌。诊断依赖于确认HPV阴性的检测（p16染色阴性和HPV原位杂交阴性）。
肿瘤大小和侵袭深度
一旦确诊为浸润性癌，病理学家会测量肿瘤的大小和侵入宫颈的深度。肿瘤大小是指肿瘤沿宫颈表面的最大径，通常以厘米为单位。侵入深度是指肿瘤从宫颈表面侵入宫颈支持组织（间质）的深度，通常以毫米为单位。这两个测量值都非常重要，因为较大的肿瘤和侵入较深的肿瘤更容易扩散到淋巴结和邻近器官。这些测量值还能确定肿瘤分期，并影响妇科团队与患者讨论的手术和其他治疗方案。
淋巴血管侵犯
淋巴血管侵犯是指在宫颈的细小淋巴管或血管内发现肿瘤细胞。这些血管通常负责输送体液或血液，一旦肿瘤细胞侵入这些血管，便可转移至附近的淋巴结或远处器官。淋巴血管侵犯的存在与淋巴结转移和复发的风险增加相关，并可能影响医疗团队关于术后是否需要加用放疗或放化疗的讨论。
神经周围浸润
神经周围浸润是指肿瘤细胞沿着宫颈神经或围绕宫颈神经生长。这种生长模式使癌细胞能够沿着神经扩散到周围组织，并且与治疗后局部复发风险较高相关。神经周围浸润的存在可能会影响医疗团队关于术后是否需要加用放射治疗的讨论。
手术切缘
切缘是指在诸如锥形切除术或子宫切除术等外科手术过程中切除的组织边缘。术后，病理学家会在显微镜下检查切缘，以确定切缘是否存在癌细胞。
- 负利润率—— 切缘组织未见癌细胞。这表明肿瘤已完全切除，是最令人安心的结果。
- 差距很小—— 癌细胞距离切缘仅几毫米，但尚未到达切缘。切缘接近切缘可能促使医疗团队考虑采取其他治疗方案，具体取决于病理检查结果。
- 正利润率—— 癌细胞已扩散至组织切缘。这意味着部分癌细胞可能仍残留在宫颈或周围组织中，增加复发风险。阳性切缘可能促使医疗团队讨论是否需要再次手术或术后放疗。
淋巴结
淋巴结是小型免疫器官，负责过滤从身体组织回流到血液的液体。宫颈的淋巴液引流至盆腔淋巴结，然后从盆腔引流至腹部主动脉旁的淋巴结（腹主动脉旁淋巴结）。在宫颈癌手术中，可能会切除这些区域的淋巴结，并在显微镜下进行检查。
如果在淋巴结内发现肿瘤细胞，则认为癌症已扩散至宫颈以外，病理分期升高。病理报告会描述检查的淋巴结数量、含有肿瘤细胞的淋巴结数量、受累淋巴结的位置以及每个淋巴结内肿瘤沉积的大小：
- 分离的肿瘤细胞—— 尺寸小于0.2毫米的微小团簇。
- 微转移—— 肿瘤沉积物大于 0.2 毫米但不超过 2 毫米。
- 大转移瘤—— 肿瘤沉积物大于2毫米。
病理报告可能还会指出癌症是否已突破淋巴结外壁进入周围组织，这种现象称为淋巴结外扩散，与较高的复发风险相关。
生物标志物和分子检测
生物标志物检测通过分析肿瘤中的蛋白质或其他分子特征来指导治疗决策。并非所有病例都需要检测所有生物标志物。通常在癌症发展到晚期、复发或转移阶段时进行检测，检测结果有助于确定患者是否适合接受特定的治疗方案。
PD-L1
PD-L1是一种肿瘤细胞用来逃避免疫系统攻击的蛋白质。PD-L1的检测是通过对肿瘤样本进行免疫组织化学染色，结果以联合阳性评分（CPS）的形式呈现，该评分反映了肿瘤细胞和邻近免疫细胞上PD-L1的表达情况。对于宫颈癌，CPS值达到1或更高是晚期、复发或转移性疾病患者接受帕博利珠单抗免疫检查点抑制剂治疗的阈值。病理报告中的PD-L1检测结果本身并不决定治疗方案；相反，它为肿瘤内科团队与患者讨论免疫治疗是否为合适的选择提供了参考。
错配修复（MMR）检测
错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）是细胞修复DNA分裂过程中微小错误的系统的一部分。当肿瘤细胞中缺少一种或多种此类蛋白时，就会出现错配修复缺陷（dMMR），也称为微卫星不稳定性高（MSI-high）。MMR缺陷在宫颈鳞状细胞癌中并不常见，但如果存在，则提示部分患者可能受益于帕博利珠单抗治疗。帕博利珠单抗已获批用于治疗dMMR或MSI-high肿瘤，无论癌症起源于何处。MMR缺陷也可能提示存在遗传性癌症综合征（林奇综合征），此时可考虑转诊进行遗传咨询。
病理分期
分期描述了癌症在宫颈内外的扩散程度。分期是预测预后以及指导妇科和肿瘤内科团队制定后续治疗方案的最重要因素。宫颈癌的分期采用两种相关的系统：AJCC pTNM 系统（目前为 AJCC 第 8 版）和 FIGO 系统（目前为 FIGO 2018 修订版）。这两个系统相互关联，并使用相同的解剖学分类，但妇科肿瘤医生在制定治疗方案时更常使用 FIGO 系统。
TNM分期系统描述了宫颈肿瘤的大小和范围（T）、附近淋巴结是否受累（N）以及癌症是否已扩散至远处器官（M）。转移程度（M）通常由影像学检查而非手术标本的检查结果确定。
肿瘤分期（pT）
- pT1 — 肿瘤局限于宫颈。
- pT1a — 只能在显微镜下识别的浸润性癌，浸润深度为 5 毫米或更浅。（FIGO 2018 取消了之前的 7 毫米水平宽度标准，因此 pT1a 现在仅根据浸润深度来定义。）
- pT1a1 — 侵袭深度3毫米或更浅。
- pT1a2 — 侵袭深度大于 3 毫米但不超过 5 毫米。
- pT1b — 浸润深度超过 5 毫米的浸润性癌，仍局限于宫颈。
- pT1b1 — 肿瘤最大直径2厘米或更小。
- pT1b2 — 肿瘤直径大于 2 厘米但不超过 4 厘米。
- pT1b3 — 肿瘤大于4厘米。
- pT1a — 只能在显微镜下识别的浸润性癌，浸润深度为 5 毫米或更浅。（FIGO 2018 取消了之前的 7 毫米水平宽度标准，因此 pT1a 现在仅根据浸润深度来定义。）
- pT2 — 肿瘤已扩散至宫颈以外，但尚未到达盆壁或阴道下三分之一处。
- pT2a — 肿瘤累及阴道上三分之二，但未累及宫旁组织。分为 pT2a1（4 厘米或更小）和 pT2a2（大于 4 厘米）。
- pT2b — 肿瘤已侵入子宫旁组织。
- pT3 — 肿瘤累及阴道下三分之一，到达盆壁，或阻塞输尿管（可能损害肾脏）。
- pT3a — 肿瘤累及阴道下三分之一，但未侵犯盆壁。
- pT3b — 肿瘤延伸至盆壁，阻塞输尿管，或两者兼有。
- pT4 — 肿瘤已侵入膀胱或直肠内壁，或已扩散至盆腔以外。
节点阶段 (pN)
- pNX — 未检查区域淋巴结。
- pN0 — 检查的区域淋巴结中未发现癌细胞。
- pN0(i+) — 区域淋巴结中仅存在孤立的肿瘤细胞（0.2 毫米或更小的细胞簇）。
- pN1 — 区域淋巴结中存在较大的肿瘤沉积。
- pN1a — 仅转移至盆腔淋巴结。
- pN1b — 转移至腹主动脉旁淋巴结，伴或不伴盆腔淋巴结受累。
转移阶段 (pM)
转移分期是根据影像学检查和临床评估来确定的，而不是根据手术标本的检查结果。pM0 表示未发现远处转移。pM1 表示癌细胞已扩散至远处器官，例如肺、肝或骨骼。
FIGO舞台
FIGO分期与TNM分期同时报告。它反映了病理学和影像学的综合结果，是目前最常用的指导治疗计划的分期系统：
- 第一阶段—— 局限于宫颈的癌症。根据与上述 AJCC pT1 分类相同的深度和大小阈值，细分为 IA1、IA2、IB1、IB2 和 IB3。
- 第二阶段—— 癌细胞已扩散至宫颈以外，但尚未到达盆壁或阴道下三分之一处。根据扩散程度，可分为 IIA1（阴道上部，4 厘米或以下）、IIA2（阴道上部，大于 4 厘米）和 IIB（宫旁浸润）。
- 第三阶段—— 传播范围更广。
- 第三阶段A — 癌症累及阴道下三分之一处。
- 第三阶段B — 癌细胞扩散至盆壁或阻塞输尿管。
- 第三阶段C1 — 盆腔淋巴结中存在癌细胞（无论肿瘤大小）。
- 第三阶段C2 — 主动脉旁淋巴结中存在癌细胞（无论肿瘤大小）。
- 第四阶段—— 癌症已扩散至附近器官或远处部位。
- 第四阶段A — 癌细胞侵入膀胱或直肠内壁。
- 第四阶段B — 癌症已扩散至肺、肝或骨骼等远处器官。
预后是什么？
与HPV相关的宫颈鳞状细胞癌相比，HPV非依赖性鳞状细胞癌的预后通常较差。造成这种差异的原因有多种。首先，由于HPV筛查无法可靠地检测出此类肿瘤，因此肿瘤往往在晚期才被诊断出来。其次，此类肿瘤倾向于浸润性生长。此外，具有异常p53表达模式（反映潜在的TP53基因突变）的肿瘤通常比不具有此类表达模式的肿瘤更具侵袭性。
诊断时的分期是预测任何类型癌症预后的最重要因素，但HPV非依赖性宫颈鳞状细胞癌的五年生存率在各分期均低于HPV相关宫颈鳞状细胞癌。此外，还有一些其他病理特征会影响复发几率：
- 确诊时的阶段—— 最重要的预后因素。早期肿瘤预后较好，但任何阶段的预后都比不上HPV相关肿瘤。
- 淋巴结受累—— 受累淋巴结的数量和位置，无论是盆腔淋巴结还是腹主动脉旁淋巴结，都会影响预后。
- 淋巴血管侵犯—— 增加淋巴结转移和复发的风险。
- 手术切缘状态—— 阴性切缘与较低的局部复发风险相关。阳性切缘则会增加残留病灶存在的可能性。
- 肿瘤大小和侵袭深度—— 肿瘤越大、位置越深，复发风险越高，预后越差。
- 神经周围浸润—— 如果存在，则与局部复发风险较高相关。
- p53染色模式—— 一些研究表明，异常的 p53 染色模式（表达缺失或过度表达）反映了潜在的 TP53 突变，与更具攻击性的行为有关。
- 生物标志物结果—— PD-L1 CPS 为 1 或更高者可识别出晚期疾病患者，这些患者可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。
这个诊断后会发生什么？
一旦确诊为HPV非依赖性鳞状细胞癌，妇科肿瘤团队将与患者讨论治疗方案。治疗方案的选择取决于肿瘤分期、大小、患者年龄和整体健康状况，以及病理报告的具体结果。治疗模式与HPV相关宫颈鳞状细胞癌基本相同，但由于HPV非依赖性肿瘤往往更具侵袭性，因此团队在制定治疗方案时通常会特别关注淋巴结转移、切缘状态和生物标志物结果等因素。
团队可以考虑的方案包括：
- 锥形活检或单纯子宫切除术—— 对于早期浸润性癌（通常为IA1期）且无高危因素的患者，锥形切除术可能就足够了。对于已完成生育的患者，单纯子宫切除术也是一种选择。由于HPV非依赖性鳞状细胞癌的侵袭性更强，因此与HPV相关肿瘤相比，保留生育功能的手术对于此类癌症而言并不常见。
- 根治性子宫切除术及盆腔淋巴结评估—— 对于IA2期至IIA期癌症患者，根治性子宫切除术（切除子宫、宫颈、宫旁组织和阴道上段）联合前哨淋巴结活检或盆腔淋巴结清扫术是一种常用的治疗方案。该标本的病理报告可提供明确的分期信息，并有助于决定是否需要进一步治疗。
- 放化疗—— 对于局部晚期癌症（通常为IB3期及以上），医疗团队通常会讨论同步放化疗而非直接手术。如果病理报告显示存在高危因素，例如切缘阳性、宫旁浸润或淋巴结转移，则术后也可考虑加用放化疗。
- 针对晚期或复发性疾病的全身治疗—— 对于IVB期或复发性疾病，肿瘤内科团队会讨论全身治疗方案，包括化疗和免疫检查点抑制剂治疗。是否符合免疫疗法（帕博利珠单抗）的适应症取决于PD-L1检测结果，通常要求CPS评分≥1。MMR或MSI检测也可能用于确定患者是否符合泛肿瘤免疫疗法的适应症。由于HPV非依赖性宫颈癌的研究不如HPV相关宫颈癌充分，因此可能会讨论患者是否适合参与新联合疗法的临床试验。
治疗后，定期随访至关重要。通常情况下，在最初两到三年内，每三到六个月进行一次体格检查和盆腔检查，之后频率会降低。影像学检查和其他检查会根据初始分期、病理结果以及患者的总体复发风险而定。
问你的医生的问题
- 根据TNM分期系统和FIGO分期系统，我的宫颈癌处于哪一期？
- 肿瘤有多大？它已经侵入宫颈多深？
- 是否进行了p16检测？检测结果是否证实我的癌症与HPV无关？
- 是否进行了p53检测？结果如何？
- 我的病理标本中是否存在淋巴血管侵犯？
- 是否存在神经周围浸润？
- 手术切缘是阴性、接近阳性还是阳性？
- 检查了多少个淋巴结？其中是否有癌细胞扩散？
- 是否进行了PD-L1检测？检测结果对我的治疗方案有何影响？
- 是否进行了MMR或MSI检测？检测结果如何？
- 与患有相同阶段HPV相关宫颈癌的患者相比，我的预后如何？
- 根据我的病理检查结果，您会和我讨论哪些治疗方案？
- 是否有适合我情况的临床试验？
- 治疗后我的后续随访安排是怎样的？在两次预约之间，出现哪些症状我应该联系您？
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