肺大细胞神经内分泌癌：解读您的病理报告

作者：Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 年 4 月 29 日

大细胞神经内分泌癌 (LCNEC)是一种侵袭性强、分化程度高的肺癌，起源于神经内分泌细胞——这些特殊细胞少量存在于气道壁上，通常负责产生激素和化学信号。LCNEC 被归类为 3 级神经内分泌癌——肺神经内分泌肿瘤家族中的最高级别，与小细胞癌同属一类。它生长迅速，早期即可扩散，通常需要及时治疗。尽管 LCNEC 具有侵袭性，但它独特的分子特征使其区别于小细胞癌，并直接影响哪些治疗方案最有可能有效。本文将帮助您理解病理报告中的各项发现——每个术语的含义及其对您的治疗的重要性。

什么原因导致肺大细胞神经内分泌癌？

吸烟是LCNEC最常见的病因，绝大多数患者都有吸烟史。吸烟与LCNEC之间的关联非常密切——与鳞状细胞癌和小细胞癌的关联程度相当——因为香烟烟雾中的化学物质会长期损害气道细胞的DNA，积累突变，最终导致细胞癌变。

其他风险因素包括：

• 氡气暴露—— 氡是一种天然存在的放射性气体，会在房屋和建筑物内积聚。长期接触氡是公认的肺癌致病因素。
• 职业暴露—— 在某些工作场所，长期接触石棉、二氧化硅粉尘、镍、铬化合物或砷等物质会增加患肺癌的风险。
• 既往胸部放射治疗史 曾因癌症接受过胸部放射治疗的人，患第二次肺癌的风险会略有增加。

LCNEC 偶尔也会发生在从未吸烟的人身上，在这种情况下，其根本原因通常不明。

肺大细胞神经内分泌癌的症状有哪些？

症状取决于肿瘤的大小和位置。大细胞神经内分泌癌可发生于肺的中央和周围区域，其症状反映了肿瘤的生长位置。

中央气道内或附近的肿瘤可能导致：

• 持续咳嗽或咳嗽加重。
• 咳血。
• 呼吸急促或喘息。
• 肺部同一部位反复发生肺炎，由部分气道阻塞引起。
• 胸痛或胸闷。

周围型肿瘤早期通常无症状，可能在影像检查中偶然发现。随着癌症的生长和扩散，可能会出现其他症状：

• 不明原因的体重减轻和疲劳。
• 如果癌症扩散到骨骼，就会出现骨痛。
• 如果癌症扩散到肝脏或肾上腺，可能会出现腹痛或腹胀感。
• 如果癌症扩散到大脑，可能会出现头痛、意识混乱或其他神经系统症状。

由于大细胞神经内分泌癌（LCNEC）由神经内分泌细胞组成，因此有时会产生激素，例如促肾上腺皮质激素（ACTH，可引起库欣综合征）或抗利尿激素（可引起低血钠）。这些副肿瘤效应不如小细胞癌常见，但仍有可能发生。如果您出现不明原因的激素相关症状，应告知您的医疗团队。

哪些疾病与肺大细胞神经内分泌癌相关？

大细胞神经内分泌癌（LCNEC）属于肺神经内分泌肿瘤家族，该家族根据肿瘤分级进行分类——分级是衡量肿瘤侵袭性和扩散可能性的指标。了解LCNEC在这一谱系中的位置，有助于理解它与类癌和小细胞癌的关系，患者在寻求诊断信息时可能会遇到这些肿瘤。

• 典型类癌肿瘤（1级）—— 侵袭性最低的肺神经内分泌肿瘤。其特征为每2平方毫米细胞分裂少于2次，且无坏死。绝大多数病例可通过手术治愈。 了解更多关于肺部典型类癌肿瘤的信息。
• 非典型类癌（2级）—— 一种中度恶性神经内分泌肿瘤，每平方毫米细胞分裂次数为2-10次，或存在坏死。比典型类癌更容易扩散，但仍明显低于大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。 了解更多关于肺非典型类癌的信息。
• 大细胞神经内分泌癌（3级）—— 诊断结果为：高级别神经内分泌癌，每2平方毫米细胞分裂超过10次，并伴有明显的坏死区域。肿瘤生长扩散迅速，需立即进行全身治疗。
• 小细胞癌（3级）—— 另一种高级别肺神经内分泌癌。它与大细胞神经内分泌癌同属3级，但其显微镜下形态独特——细胞较小，胞质较少，核特征不同——治疗方法也略有不同。 了解更多关于小细胞肺癌的信息。

大细胞神经内分泌癌（LCNEC）有时也被比作大细胞癌，后者是一种由未分化的大细胞组成的非神经内分泌肺癌。尽管名称相似，但大细胞癌和LCNEC本质上是不同的肿瘤：LCNEC在显微镜下和特殊蛋白检测中显示出神经内分泌特征，而大细胞癌则没有。这种区别至关重要，因为治疗方法不同。此外，值得注意的是，在小活检样本中，LCNEC的全部特征可能无法显现，诊断可能需要进一步完善——有时甚至需要从“大细胞癌”修正为LCNEC——这需要在手术中对整个肿瘤进行检查后才能确定。

如何作出诊断？

大细胞神经内分泌癌（LCNEC）通常通过活检获取组织样本进行诊断。由于LCNEC可发生于肺中央区和周围区，因此活检可通过支气管镜（将软管插入气道）、CT引导下经胸壁穿刺活检、支气管内超声（EBUS）或细针穿刺（FNA）进行。在某些情况下，可通过手术切除的肿瘤进行诊断或确诊。对于较小的活检样本，病理学家可以识别出高级别神经内分泌特征，但可能无法明确区分LCNEC与其他高级别癌——在这种情况下，在检查完整的手术标本后，诊断可能需要修正。

在显微镜下，病理学家通过一系列特征来识别大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。肿瘤细胞体积较大——明显大于小细胞癌的细胞——胞质呈淡粉色，含量适中。细胞核内染色质呈粗颗粒状或囊泡状，通常可见明显的核仁——这些特征使LCNEC区别于小细胞癌，后者通常缺乏核仁。细胞以有序的结构模式生长——病理学家将其描述为类器官巢、梁状索、栅栏状排列（细胞沿细胞簇的一侧排列）和菊形团（细胞围绕中心区域呈环状排列）——反映了其神经内分泌起源。病理学家在2平方毫米的标准区域内计数有丝分裂象（正在分裂的细胞）：LCNEC的诊断标准为每2平方毫米超过10个有丝分裂象。坏死区域（即死亡的肿瘤细胞斑块）通常也存在，经常表现为肿瘤巢内细胞死亡的地理区域。

为了确认肿瘤细胞的神经内分泌特性，病理学家会进行免疫组织化学（IHC）检测——这是一种利用与有色染料偶联的抗体来检测细胞内特定蛋白质的实验室技术。LCNEC的特征是表达一种或多种神经内分泌标志物，包括突触素、嗜铬粒蛋白和CD56。肺谱系标志物TTF-1也可能呈阳性。值得注意的是，部分LCNEC肿瘤在IHC检测中可能显示神经内分泌标志物弱阳性甚至阴性——在这些情况下，上述特征性的显微结构可支持诊断。Ki -67增殖指数——衡量活跃分裂细胞比例的指标——在LCNEC中通常非常高，一般大于50%，且常常超过70%，这反映了这些肿瘤的快速生长速度，并将其与低级别类癌（Ki-67低于20%）区分开来。

一旦确诊，将进行影像学检查，包括胸部和腹部CT、脑部MRI，通常还会进行PET扫描，以评估疾病在全身的扩散程度。在诊断时，越来越多地采用二代测序（NGS）进行分子分型，以确定肿瘤的分子亚型并指导治疗方案的制定（参见下文“生物标志物和分子检测”部分）。

组织学分级

根据2021年世界卫生组织胸部肿瘤分类，肺大细胞神经内分泌癌被归类为3级（高级别神经内分泌癌）。3级是肺神经内分泌肿瘤分类系统中的最高级别，大细胞神经内分泌癌和小细胞癌均属于这一级别。3级的划分反映了该诊断的关键特征：每2平方毫米的核分裂象大于10个，且存在坏死，这些特征也是诊断的依据。

由于肿瘤分级已纳入诊断标准，所有大细胞神经内分泌癌（LCNEC）肿瘤均被定义为3级。这使得LCNEC与类癌在临床上截然不同：3级肿瘤生长迅速，早期扩散，需要立即进行积极治疗。然而，即使在3级肿瘤中，LCNEC和小细胞癌在生物学上也存在差异——随着分子谱分析揭示这两种肿瘤类型在基因改变和对不同化疗方案的反应方面存在差异，这种区别变得日益重要。

通过空气传播（STAS）

气腔播散（STAS）是指在主肿瘤边缘以外的肺部细小气道和气腔内发现了癌细胞。这些细胞已从原发肿瘤分离，并通过肺部的自然气道扩散。

• STAS 未识别 — 在主肿瘤以外的肺泡腔内未见癌细胞。这是较为乐观的发现。
• STAS 出席 — 在肿瘤周围的气腔中发现了癌细胞。这一发现与术后复发风险较高相关，尤其是在进行有限切除（例如楔形切除）后，并且可能会影响手术团队对切除类型和范围的决策。

多发性肿瘤

肺部检查时有时会发现不止一个肿瘤。确定多个肿瘤之间的关系至关重要，因为它会影响分期、治疗和预后。

当多个肿瘤在显微镜下外观相同且具有相同的分子特征时，它们更可能代表由单个原发肿瘤扩散至肺部其他部位。当肿瘤在外观或分子改变上存在差异时——例如，一个是LCNEC，另一个是腺癌——它们更可能代表两个独立发生的原发性癌症。分子分型有助于解决此类疑难病例。位于与原发肿瘤同一肺叶的独立肿瘤结节会将T分期提升至pT3；位于同一肺不同肺叶的独立结节则被归类为pT4。

胸膜侵犯

胸膜是一层薄膜，由两层组成：脏层胸膜覆盖肺的外表面，壁层胸膜衬于胸腔内壁。胸膜侵犯是指癌细胞已侵入这两层中的一层或两层。

• 未发现胸膜侵犯—— 肿瘤尚未侵犯胸膜表面。这是较为乐观的结果。
• 脏层胸膜侵犯—— 癌细胞已穿透脏层胸膜的弹性层。这会导致T分期升高，并与更高的复发和扩散风险相关。
• 壁层胸膜侵犯—— 癌细胞已侵入胸腔外层胸膜，表明局部疾病发展到更晚期，T 分期进一步升高。

淋巴血管侵犯

淋巴血管侵犯（LVI）是指在肿瘤内部或附近的血管或淋巴管（输送淋巴液的细小管道）中发现了癌细胞。这些血管可作为癌细胞转移至身体其他部位的途径。

• 未发现淋巴血管侵犯—— 肿瘤附近血管内未见癌细胞。这是较为乐观的发现。
• 存在淋巴管侵犯 — 在血管内发现了癌细胞。这一发现与淋巴结转移和远处转移的风险增加相关。 转移 并可能影响术后后续治疗方案的选择。

手术切缘

手术切缘是指手术过程中切除组织的边缘。病理学家会检查所有切缘，以确定肿瘤是否已完全切除。

• 负利润率—— 切缘组织未见癌细胞。这表明肿瘤已完全切除，是最理想的结果。
• 差距很小—— 癌细胞存在于切缘附近，但尚未扩散到切缘。根据癌细胞扩散的距离和位置，可能需要进一步治疗。
• 正利润率—— 切缘处存在癌细胞。这令人担忧可能仍有肿瘤残留，通常需要讨论是否需要对该区域进行进一步手术或放射治疗。

淋巴结

淋巴结是分布于胸腔各处的微小免疫器官。手术过程中，外科医生会从肺部和胸腔中央的特定位置（称为淋巴结站）切除淋巴结，并将其送至病理科，在显微镜下进行检查。

病理报告将描述检查的淋巴结总数、淋巴结所在区域、是否存在癌细胞以及发现的转移灶大小。淋巴结受累在LCNEC诊断时很常见，反映了其侵袭性生物学特性和早期扩散倾向。受累淋巴结的位置——肺内（N1）、同侧胸腔中央（N2）或对侧或颈部（N3）——对整体分期、治疗方案和预后有显著影响。在某些情况下，癌细胞可能突破淋巴结外壁并扩散到周围组织——这种现象称为淋巴结外侵犯，表明疾病更具侵袭性。

生物标志物和分子检测

生物标志物和分子检测在LCNEC的诊疗中发挥着日益重要的作用——其重要性甚至超过了其他任何肺部神经内分泌肿瘤。这是因为分子谱分析表明，LCNEC并非单一的生物学同质疾病：它包含两种不同的分子亚型，具有不同的基因谱，并且对化疗的敏感性也存在显著差异。在专科中心，明确患者属于哪种亚型正逐渐成为治疗方案制定中的标准环节。

分子亚型：小细胞肺癌样与非小细胞肺癌样大细胞神经内分泌癌

下一代测序 (NGS) ——一种同时读取多个基因的综合测试——表明，根据突变谱，LCNEC 肿瘤可分为两大类。

第一组称为SCLC 样 LCNEC，其携带小细胞癌的典型突变——最重要的是RB1基因（一种通常限制细胞分裂的关键抑癌基因）的缺失以及TP53基因的突变。这些肿瘤对用于小细胞癌的化疗方案（卡铂或顺铂联合依托泊苷）往往反应更好。

第二组称为非小细胞肺癌样大细胞神经内分泌癌（NSCLC-like LCNEC） ，其突变更常见于非小细胞肺癌，包括STK11、KEAP1和KRAS突变，但RB1基因完整。这类肿瘤对非小细胞肺癌类型的化疗方案（例如卡铂联合紫杉醇或培美曲塞）的反应往往更好。

这种区别具有临床意义：接受与其分子亚型相匹配的化疗的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者往往预后更好。因此，对于LCNEC患者，在诊断时进行二代测序（NGS）分子分型检测的建议日益增多。您的报告或单独的分子检测报告将描述所有已进行的NGS检测结果。

PD-L1

PD-L1（程序性死亡配体1）是一种某些癌细胞在其表面表达的蛋白质，用于逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂类药物可以阻断这种机制，从而恢复免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。PD-L1的表达通过免疫组织化学进行评估，并以肿瘤比例评分（TPS）的形式报告——即显示表面PD-L1染色阳性的肿瘤细胞百分比。在LCNEC中，PD-L1在部分病例中表达。PD-L1检测在LCNEC中的临床意义不如在非小细胞肺癌中那么明确，但免疫检查点疗法已应用于晚期LCNEC的临床治疗——尤其是在NSCLC样肿瘤中——而PD-L1表达可能支持该疗法的应用。您的医疗团队将结合您的整体分子特征和治疗方案来解读PD-L1检测结果。

肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷 (TMB) 是衡量癌细胞 DNA 中突变数量的指标。大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 与吸烟密切相关，因此通常具有较高的突变负荷。帕博利珠单抗已获得 FDA 批准，用于治疗既往治疗后进展且 TMB ≥ 10 个突变/兆碱基 DNA 的实体瘤，该批准可能适用于 LCNEC。TMB 通过二代测序 (NGS) 进行测量，并以每兆碱基突变数 (mut/Mb) 表示。您的报告将列出 TMB 的数值，并说明其是否达到 ≥ 10 mut/Mb 的阈值。

EGFR、ALK 和其他驱动基因突变

可靶向的驱动基因突变，例如 EGFR 突变、ALK 重排和 ROS1 重排，仅见于少数大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 肿瘤中——尤其是在非小细胞肺癌 (NSCLC) 样亚组和非吸烟者中。虽然这些突变在 LCNEC 中的发生率远低于肺腺癌，但识别它们至关重要，因为靶向治疗在存在时可能是一种有效的治疗选择。全面的二代测序 (NGS) 检测可同时检测这些以及许多其他可靶向的基因改变。您的报告或分子图谱将详细描述检测结果。

错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）

错配修复缺陷 (dMMR) 和微卫星不稳定性高 (MSI-H) 在大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 中并不常见，但并非不可能。如果存在这些情况，则这些肿瘤符合帕博利珠单抗的适应症，因为该药物获批用于治疗不区分肿瘤类型的疾病。检测方法是通过免疫组织化学方法检测四种 MMR 蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）。您的报告会将结果描述为MMR 完整 (pMMR)或MMR 缺陷 (dMMR)。

有关癌症生物标志物检测的更多信息，请访问MyPathologyReport 的生物标志物和分子检测部分。

病理分期 (pTNM)

LCNEC 的分期采用基于 AJCC 第八版标准的 TNM 分期系统。T 分期描述肿瘤的大小以及是否侵犯邻近组织。N 分期表明癌细胞是否已扩散至邻近淋巴结。M 分期描述癌细胞是否已扩散至远处器官，例如肝脏、骨骼或脑。M 分期主要依据影像学检查而非病理标本，通常不会在手术病理报告中提及。T、N 和 M 分期共同决定肿瘤的总体分期，从 I 期（最早期）到 IV 期（最晚期）。

肿瘤分期（pT）

• pT1a — 肿瘤直径为 1 厘米或更小，周围有肺或脏层胸膜，未累及主支气管。
• pT1b — 肿瘤大于 1 厘米但不超过 2 厘米，符合 T1a 标准。
• pT1c — 肿瘤大于 2 厘米但不超过 3 厘米，符合 T1a 标准。
• pT2a — 肿瘤大于 3 厘米但不超过 4 厘米；或者肿瘤（无论大小）已侵入脏层胸膜，累及主支气管但未到达隆突，或伴有部分肺萎陷。
• pT2b — 肿瘤大于 4 厘米但不超过 5 厘米，符合 T2a 标准。
• pT3 — 肿瘤大于 5 厘米但不超过 7 厘米；或者肿瘤已侵入胸壁、膈神经或壁层心包；或者在与原发肿瘤同一叶中存在单独的肿瘤结节。
• pT4 — 肿瘤大于 7 厘米；或者肿瘤已侵入心脏、大血管、气管、食管或脊柱等主要结构；或者在同一肺的不同肺叶中存在单独的肿瘤结节。

节点阶段 (pN)

• pNX — 未检查淋巴结。
• pN0 — 检查的所有淋巴结中均未发现癌细胞。
• pN1 — 在肺内或胸腔同侧主气道附近的淋巴结中发现癌细胞（肺内淋巴结、肺门淋巴结或支气管周围淋巴结；10-14 站）。
• pN2 — 在同侧胸部中央淋巴结（同侧纵隔或隆突下淋巴结；4-9 站）中发现癌细胞。
• pN3 — 在胸部对侧或颈部下方的淋巴结（对侧纵隔淋巴结、对侧肺门淋巴结、斜角肌淋巴结或锁骨上淋巴结）中发现癌细胞，表明淋巴结转移已发展至晚期。

预后是什么？

大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的预后明显差于类癌，与小细胞癌的预后大致相当，但具体结果会因分期和分子亚型而异。LCNEC 在许多患者中往往发现时已处于晚期，这反映了其快速生长和早期扩散的特点。

• 第一阶段—— 完全手术切除后的五年生存率约为40%～60%，远低于同分期非小细胞肺癌的生存率。即使完全切除，远处复发的风险仍然很高，因此通常建议进行辅助化疗。
• 第二至第三阶段 — 对于可手术的患者，采用手术联合辅助化疗后，五年生存率约为15%～35%。对于无法手术切除的III期患者，则采用化疗联合放疗。
• 第四阶段—— 接受全身治疗的中位生存期约为 8-15 个月。对于接受匹配化疗的非小细胞肺癌样分子亚型患者，以及对靶向治疗或免疫治疗有反应的、具有可靶向驱动基因突变或 PD-L1 高表达的患者，预后可能会得到改善。

与较高复发风险和较差预后相关的病理特征包括：

• 淋巴结受累——切除的LCNEC复发的最重要预测因素。
• 手术切缘阳性或接近阳性。
• 淋巴管浸润。
• 胸膜侵犯。
• STAS（通过空域传播）。

诊断后会发生什么？

病理报告最终定稿后，您的医生会结合影像学检查结果、分子检测结果和整体健康状况，制定治疗方案。大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗由多学科团队负责，包括胸外科医生、肿瘤内科医生、放射肿瘤科医生、呼吸科医生和病理学家。

对于适合手术的早期（I-II期）患者，手术切除——通常为肺叶切除联合系统性淋巴结清扫——是主要治疗方法。由于即使完全切除后远处复发的风险仍然很高，因此通常建议进行辅助化疗。化疗方案的选择——小细胞肺癌（SCLC）方案（卡铂/顺铂+依托泊苷）或非小细胞肺癌（NSCLC）方案（卡铂+紫杉醇或培美曲塞）——越来越多地取决于二代测序（NGS）确定的分子亚型。如果无法获得分子分型，目前的指南通常建议对纯粹的神经内分泌肿瘤采用SCLC方案，对具有NSCLC混合特征的肿瘤采用NSCLC方案。

对于局部晚期（III期）疾病，治疗取决于肿瘤是否可手术切除。可切除的III期肿瘤采用手术治疗，术后辅以化疗。不可切除的III期肿瘤则采用同步放化疗。度伐利尤单抗免疫疗法在放化疗后巩固治疗，虽然已用于该阶段非小细胞肺癌，但其在LCNEC中的疗效证据尚不充分，不过治疗团队可以考虑采用。

对于晚期或转移性疾病（IV期），治疗方案为全身性治疗。治疗方案包括：

• 根据分子亚型选择合适的化疗方案—— 对于小细胞肺癌样肿瘤，可使用铂类-依托泊苷方案；对于非小细胞肺癌样肿瘤，可使用铂类-紫杉醇或铂类-培美曲塞方案。
• 检查点免疫疗法—— 对于 PD-L1 高表达、TMB 高或 dMMR/MSI-H 肿瘤患者，可使用帕博利珠单抗或其他检查点抑制剂。
• 靶向治疗—— 当发现可靶向的驱动突变（例如 EGFR 突变或 ALK 重排）时，可以使用适当的靶向药物。
• 临床试验—— 鉴于 LCNEC 的罕见性及其治疗领域的积极发展，临床试验是一个重要的选择，您的肿瘤科团队可以就是否有合适的临床试验提供建议。

治疗后的随访包括定期进行胸部和腹部CT扫描、脑部MRI检查（考虑到脑转移的风险）以及体格检查。随访的频率和持续时间将由您的医疗团队根据您的分期和治疗方案确定。

问你的医生的问题

• 我的肿瘤是否已进行分子谱分析（NGS）？其分子亚型是什么——小细胞肺癌样还是非小细胞肺癌样？
• 根据我的分子亚型，建议采用哪种治疗方案？
• 我的病理分期是什么？这对我的预后意味着什么？
• 肿瘤是否完全切除？手术切缘情况如何？
• 癌症是否扩散到淋巴结？检查了多少个淋巴结？
• 我的病理报告中是否发现了淋巴血管侵犯或STAS？
• 是否存在胸膜侵犯？这会对我的分期产生什么影响？
• 我的PD-L1评分是多少？它会影响我接受免疫疗法的资格吗？
• 我的肿瘤被诊断为 MMR 缺陷型还是 MSI 高表达型？
• 手术后是否建议进行辅助化疗？如果建议，应采用哪种方案？
• 是否发现了任何可靶向的驱动基因突变，例如 EGFR 或 ALK？
• 我可能符合哪些临床试验的条件？
• 我的后续随访安排是什么？出现哪些症状我应该尽快与您联系？