融合：定义

在分子病理学报告中， “融合”一词指的是一种特定的基因改变，即两个原本分离的不同基因结合在一起。这种结合会产生一个新的杂合基因，该基因会产生异常蛋白质。这些融合事件发生在癌细胞内部，并非先天性的。由于它们仅存在于癌细胞中，因此识别融合基因可以帮助医生诊断特定类型的癌症，指导治疗决策，并预测疾病的进展。

为什么会发生基因融合？

基因融合通常发生在细胞内的 DNA 受损时。DNA 包含人体所有细胞的指令，当 DNA 断裂时，碎片可能会被错误地重新排列。如果两个不同的基因在此过程中融合，就会产生一个新的混合基因。导致基因融合的 DNA 损伤可能是偶然发生的，也可能是由暴露于辐射或化学物质等环境因素引起的。然而，在许多情况下，确切的原因尚不清楚。

融合发生后细胞会发生什么？

当发生融合时，新的杂交基因会指示细胞产生异常蛋白质。在许多情况下，这些蛋白质会干扰细胞的正常过程。它们会指示细胞不受控制地分裂，忽略停止生长的信号或避免正常细胞死亡。结果，融合的细胞会变成癌细胞，这些异常细胞会增殖并形成肿瘤。

基因融合如何导致癌症？

基因融合是癌症发生的重要驱动因素，因为它们可以产生破坏细胞正常调控机制的蛋白质。一些融合蛋白如同油门，促使细胞持续生长和分裂；而另一些融合蛋白则能抑制通常起到刹车作用的蛋白质，阻止细胞停止增殖或自我修复。基因融合常见于血液癌症（如白血病）和实体瘤（如肉瘤和某些肺癌）。由于这些融合是癌细胞特有的，因此它们也可以作为特定癌症疗法的靶点。

病理学家如何检测基因融合？

病理学家使用几种专门的测试来识别基因融合。这些测试观察癌细胞中的遗传物质，以检测两个基因是否融合。

以下是最常用的测试：

1. 荧光原位杂交 (FISH): 该测试使用荧光标记来检测基因融合。如果存在融合，标记将在显微镜下以特定模式亮起。
2. 聚合酶链式反应 (PCR)： 该测试通过复制 DNA 或 RNA 片段来寻找特定的融合基因，以查看是否存在已知的融合。
3. 下一代测序 (NGS): 这项先进的检测可同时检测多个基因，以检测融合和其他突变。它可详细了解癌细胞中的基因变化。
4. 染色体分析（核型分析）： 这项较旧的技术通过检查染色体的结构来识别大的重排，包括基因融合。

这些测试的结果将包含在病理报告中，要么确认存在融合，要么说明未发现融合。如果检测到特定融合，报告将列出所涉及的基因。

以下是融合结果在分子病理学报告中的显示示例

测试： 荧光原位杂交 (FISH)
结果： 积极为 BCR::ABL1 聚变

解读：检测到22号染色体上的BCR基因与9号染色体上的ABL1基因发生融合。这种融合导致异常蛋白的形成，从而驱动细胞不受控制地增殖。BCR ::ABL1融合是慢性粒细胞白血病（CML）和某些类型急性淋巴细胞白血病（ALL）的特征性表现。该发现证实了诊断，并提示患者可能受益于酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗，例如伊马替尼或达沙替尼。

在本例中，报告识别出与慢性粒细胞白血病 (CML) 密切相关的BCR::ABL1融合基因。这种融合基因会产生一种蛋白质，导致癌细胞不受控制地生长。检测到这种融合基因有助于确诊并指导治疗，因为酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，例如伊马替尼或达沙替尼，对具有这种特定基因改变的癌症非常有效。

最常见的基因融合有哪些？

以下列出了一些最常见的基因融合及其相关癌症：

• BCR::ABL1 – 慢性粒细胞白血病 (CML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• ETV6::RUNX1 – 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• 经皮骨髓纤维化::RARA – 急性早幼粒细胞白血病 (APL)
• EWSR1::FLI1 – 尤文氏肉瘤
• TMPRSS2::ERG - 前列腺癌
• ALK::EML4 – 非小细胞肺癌（NSCLC）
• CBFB::MYH11 – 急性髓细胞白血病 (AML)
• 运行1::运行1T1 – 急性髓细胞白血病 (AML)
• FUS::DDIT3 – 粘液样脂肪肉瘤
• SS18::SSX1/SSX2 – 滑膜肉瘤
• ETV6::NTRK3 – 婴儿纤维肉瘤和分泌性乳腺癌
• KMT2A (MLL)::AF4 – 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• ROS1 融合 – 非小细胞肺癌（NSCLC）
• RET::PTC - 甲状腺癌
• PDGFRB 融合 – 慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
• 加拿大皇家银行::CCNB3 – 肾透明细胞肉瘤
• NUP98::NSD1 – 急性髓细胞白血病 (AML)
• EWSR1::ATF1 – 透明细胞肉瘤
• TCF3::PBX1 – 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• BRAF::KIAA1549 – 毛细胞星形细胞瘤
• NTRK1 融合 – 甲状腺癌和儿童神经胶质瘤
• NTRK2 融合 – 儿童高级别胶质瘤
• NTRK3 融合 – 分泌性乳腺癌和先天性中胚层肾瘤
• FGFR1::TACC1 – 胶质母细胞瘤和其他胶质瘤
• FGFR2 融合 – 胆管癌和子宫内膜癌
• FGFR3::TACC3 – 膀胱癌和肺鳞状细胞癌
• ETV6::ABL1 – 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• ABL1::NUP214 – 急性淋巴细胞白血病 (ALL)
• PAX3::FOXO1 – 肺泡横纹肌肉瘤
• PAX7::FOXO1 – 肺泡横纹肌肉瘤
• EWSR1::WT1 – 促纤维增生性小圆细胞肿瘤
• TFE3 融合 – Xp11 易位肾细胞癌
• FUS::ERG – 尤文氏肉瘤
• CD74::ROS1 – 非小细胞肺癌（NSCLC）
• 斯特恩::ALK – 非小细胞肺癌（NSCLC）
• KMT2A (MLL)::ELL – 急性髓细胞白血病 (AML)
• NUP98::KDM5A – 急性髓细胞白血病 (AML)
• CREB1::ATF1 – 血管瘤样纤维组织细胞瘤
• PRCC::TFE3 – 肾细胞癌
• EWSR1::POU5F1 – 小圆细胞肉瘤

每种基因融合都会对癌症产生重大影响。识别这些基因融合可确认诊断，并帮助医生选择专门针对这些基因变化的疗法。

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