Was ist eine Translokation?

A Translokation Es handelt sich dabei um eine Art genetischer Veränderung, bei der ein Stück eines Chromosoms abbricht und sich an ein anderes Chromosom anlagert. Chromosomen sind Strukturen in den Zellen, die die DNA tragen – die Anweisungen, die der Körper für Wachstum, Reparatur und einwandfreie Funktion benötigt.

Wenn Chromosomenabschnitte ihren Platz tauschen, können neue Kombinationen von genetischem Material entstehen. Manche dieser Veränderungen haben keine Auswirkungen auf die Gesundheit, andere hingegen können das normale Zellverhalten stören. Pathologen suchen häufig nach Translokationen, wenn sie Krebs oder bestimmte Blut- und Knochenmarkserkrankungen diagnostizieren.

Warum kommt es zu Translokationen?

Translokationen treten auf, wenn die DNA innerhalb einer Zelle bricht und sich dann in falscher Reihenfolge selbst repariert. Dies kann verschiedene Ursachen haben:

• Zufällige Ereignisse: Die meisten Translokationen erfolgen zufällig bei der Zellteilung und im Laufe des Zellalterungsprozesses.

• Exposition gegenüber Chemikalien: Bestimmte Chemikalien können die DNA schädigen und die Wahrscheinlichkeit fehlerhafter Reparaturprozesse erhöhen.

• Strahlung: Hohe Strahlungswerte können Chromosomen schädigen.

• Fehler bei der Zellteilung: Manchmal unterlaufen Zellen Fehler beim Kopieren oder Trennen ihrer DNA.

Die meisten Translokationen sind nicht erblich und treten nicht familiär gehäuft auf.

Was geschieht mit einer Zelle nach einer Translokation?

Eine Translokation kann das Verhalten bestimmter Gene verändern. Je nachdem, welche Gene betroffen sind, können verschiedene Dinge passieren:

• Die Zelle wächst möglicherweise zu schnell: Wenn die Translokation ein Gen aktiviert, das das Wachstum fördert, kann es passieren, dass sich die Zelle schneller teilt, als sie sollte.

• Die Zelle kann ihre Wachstumsbremsen verlieren: Wird ein Tumorsuppressorgen (ein Gen, das normalerweise unkontrolliertes Wachstum verhindert) gestört, kann die Zelle ihre Fähigkeit zur Kontrolle der Zellteilung verlieren.

• Die Zelle kann weiterhin normal funktionieren: Manche Translokationen betreffen keine wichtigen Gene und haben keine Auswirkungen auf die Gesundheit.

Ob eine Translokation schädlich ist, hängt davon ab, welche Gene beteiligt sind.

Wie verursachen Translokationen Krebs?

Manche Translokationen betreffen Gene, die Zellwachstum, -reparatur oder -überleben steuern. Sind diese Gene verändert, können sie fehlerhafte Signale aussenden, die zu unkontrolliertem Zellwachstum und -teilung führen. Dies kann Krebs verursachen.

Translokationen können auf zwei Hauptwegen Krebs verursachen:

• Aktivierung eines Onkogens: Onkogene sind Gene, die das Zellwachstum fördern. Eine Translokation kann ein Onkogen „aktivieren“ und der Zelle signalisieren, zu schnell zu wachsen.

• Abschalten eines Tumorsuppressorgens: Tumorsuppressorgene fungieren als Schutzsystem der Zelle. Eine Translokation kann dieses System außer Kraft setzen und so unkontrolliertes Wachstum ermöglichen.

Translokationen kommen häufig bei Krebserkrankungen wie Leukämie, Lymphomen, Sarkomen und einigen Karzinomen vor.

Verursachen alle Translokationen Krebs?

Nein. Nicht alle Translokationen führen zu Krebs. Manche sind gutartig (harmlos) und verändern das Zellverhalten nicht. Andere können die Zellfunktion leicht verändern, verursachen aber keine Krankheit. Pathologen konzentrieren sich auf spezifische, bekannte Translokationen, die die Krebsentstehung vorantreiben, da deren Identifizierung die Diagnose, Prognose und Behandlung erleichtert.

Wie testen Pathologen auf Translokationen?

Pathologen verwenden spezielle Labortests, um Translokationen nachzuweisen. Jeder Test funktioniert anders:

• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Verwendet leuchtende (fluoreszierende) Sonden, die sich an bestimmte Chromosomen anlagern und so Umlagerungen unter einem Spezialmikroskop sichtbar machen.

• Polymerase-Kettenreaktion (PCR): Erstellt zahlreiche Kopien gezielter DNA-Abschnitte, um bekannte Translokationen schnell und präzise zu erkennen.

• Karyotypisierung: Untersucht den kompletten Chromosomensatz unter dem Mikroskop, um größere Veränderungen in Struktur oder Anzahl festzustellen.

• Sequenzierung der nächsten Generation (NGS): Liest große Mengen an DNA auf einmal und kann sowohl häufige als auch seltene Translokationen erkennen, sogar solche, die zu klein sind, um mit anderen Methoden gesehen zu werden.

Diese Tests helfen Pathologen, eine Diagnose zu bestätigen und Behandlungen zu identifizieren, die gezielt auf die genetische Veränderung abzielen.

Beispiel einer Translokation in einem molekularen Bericht

Test: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Ergebnis: Positiv für PML::RARA-Fusion

Interpretation:

Es wurde eine Fusion zwischen dem PML-Gen (Chromosom 15) und dem RARA-Gen (Chromosom 17) festgestellt. Diese führt zur Bildung eines abnormalen Proteins, das die normale Reifung der Blutzellen verhindert und somit zur Entwicklung einer akuten Promyelozytenleukämie (APL) führt.

Die Identifizierung dieser Fusion bestätigt die Diagnose und lässt darauf schließen, dass der Patient wahrscheinlich gut auf gezielte Therapien wie All-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO) ansprechen wird.

Dieses Beispiel zeigt, wie das Auffinden einer Translokation eine präzise Diagnose und eine hochwirksame Behandlung ermöglicht.

Was sind die häufigsten Gentranslokationen?

Nachfolgend finden Sie eine Liste bekannter Translokationen und der Krebsarten, mit denen sie in Verbindung stehen.

Blut- und Knochenmarkkrebs

• BCR::ABL1 – Chronische myeloische Leukämie (CML), akute lymphatische Leukämie (ALL): Erzeugt ein Protein, das ein unkontrolliertes Wachstum weißer Blutkörperchen auslöst.

• CBFB::MYH11 – Akute myeloische Leukämie (AML) mit Inversion 16: Betrifft Gene, die für die Entwicklung von Blutzellen wichtig sind.

• PML::RARA – Akute Promyelozytenleukämie (APL): Verhindert die Reifung von Blutzellen; spricht gut auf gezielte Therapien an.

• RUNX1::RUNX1T1 – AML mit t(8;21): Verändert die Art und Weise, wie frühe Blutzellen wachsen und sich teilen.

• TCF3::PBX1 – ALLE mit t(1;19): Verändert Gene, die die Lymphozytenentwicklung steuern.

• ETV6::RUNX1 – Kindheit ALLE: Häufige Translokation bei kindlicher Leukämie mit guter Prognose.

• MLL::AF4 – Säugling ALLE: Führt bei Säuglingen zu aggressiver Leukämie.

• MLL::AF9 – AML mit t(9;11): Beinhaltet Gene, die das Wachstum von Blutzellen regulieren.

• MLL::ELL – AML mit t(11;19): Stört Proteine, die die DNA-Transkription steuern.

Lymphome

• CCND1::IGH – Mantelzelllymphom: Aktiviert ein wachstumsförderndes Gen namens CCND1.

• MYC::IGH – Burkitt-Lymphom: Aktiviert MYC, einen wichtigen Treiber des Zellwachstums, in hohem Maße.

• BCL2::IGH – Follikuläres Lymphom: Hilft Krebszellen, dem normalen Zelltod zu entgehen.

• BCL6::IGH – Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): Verändert ein Gen, das für die B-Zell-Entwicklung wichtig ist.

• ALK::NPM1 – Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL): Aktiviert ALK, ein Gen, das das Zellwachstum fördert.

Sarkome (Tumoren des Knochens und des Weichgewebes)

• EWSR1::FLI1 – Ewing-Sarkom: Erzeugt ein abnormales Protein, das die normale Zellreifung blockiert.

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – Synovialsarkom: Verschmelzt Gene, die das Wachstum und die Teilung von Zellen verändern.

• ETV6::NTRK3 – Kongenitales Fibrosarkom, sekretorisches Mammakarzinom: Aktiviert einen Wachstumsweg, der von NTRK-Inhibitoren angegriffen wird.

• FUS::DDIT3 – Myxoides Liposarkom: Beeinflusst die Entwicklung von Fettzellen.

• EWSR1::ATF1 – Klarzellsarkom: Produziert ein Protein, das Signale von Melanomgenen nachahmt.

• EWSR1::WT1 – Desmoplastischer kleinzelliger Rundzelltumor: Führt zu aggressivem Tumorwachstum im Bauchraum.

• EWSR1::NR4A3 – Myoepitheliales Karzinom: Hilft dabei, diese seltene Krebsart zu identifizieren.

Solide Tumoren (Lunge, Schilddrüse, Prostata, Niere, Gehirn)

• TMPRSS2::ERG – Prostatakrebs: Aktiviert ERG, ein Gen, das an der Steuerung des Zellverhaltens beteiligt ist.

• ALK::EML4 – Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Spricht gut auf ALK-gerichtete Therapien an.

• NTRK1::TPM3 – Schilddrüsenkrebs, Weichteilsarkom: Aktiviert NTRK1; behandelbar mit NTRK-Inhibitoren.

• RET::CCDC6 – Papilläres Schilddrüsenkarzinom: Führt zu abnormalem Wachstum in Schilddrüsenzellen.

• PRCC::TFE3 – Xp11-Translokations-Nierenzellkarzinom: Hilft dabei, diesen Nierenkrebs-Subtyp zu bestätigen.

• TFE3::NONO – Xp11-Translokations-Nierenzellkarzinom: Eine weitere Fusion, die bei jungen Patienten mit Nierenkrebs beobachtet wurde.

• TFEB::PRCC – Nierenzellkarzinom: Aktiviert TFEB, ein Gen, das an der Zellsignalisierung beteiligt ist.

• BRAF::KIAA1549 – Pilozytisches Astrozytom: Häufig bei Hirntumoren im Kindesalter; hilft bei der Bestätigung der Diagnose.

• FGFR3::TACC3 – Glioblastom, Blasenkrebs: Aktiviert FGFR3, ein Gen, das Ziel mehrerer neuer Therapien ist.

Andere Tumoren

• PLAG1::CTNNB1 – Pleomorphes Adenom der Speicheldrüse: Hilft dabei, diesen häufigen gutartigen Speicheldrüsentumor zu identifizieren.

• CREB3L1::SS18 – Niedriggradiges fibromyxoides Sarkom: Hilft dabei, diesen langsam wachsenden Weichteiltumor zu bestätigen.

• EWSR1::PATZ1 – Primäres intrakranielles Sarkom: Kommt bei seltenen Hirntumoren vor.

• NTRK3::ETV6 – Infantiles Fibrosarkom: Führt bei Säuglingen zu Tumoren, die häufig auf NTRK-Inhibitoren ansprechen.