BRCA1 ET BRCA2 : Définition

BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Cela signifie qu'ils contribuent normalement à prévenir le cancer en réparant l'ADN endommagé et en régulant la croissance cellulaire. Lorsque l'un de ces gènes est muté (modifié), les cellules sont plus susceptibles de se développer de manière incontrôlée, ce qui peut conduire au cancer.

Ces mutations peuvent être héritées d'un parent et sont le plus souvent associées au cancer du sein et de l'ovaire. Cependant, des chercheurs ont découvert qu'elles sont également associées à d'autres types de cancer, tant chez l'homme que chez la femme. Les cancers liés aux gènes BRCA ont tendance à survenir à un âge plus jeune et peuvent se comporter différemment des cancers non porteurs de ces mutations.

Quels types de cellules expriment normalement BRCA1 ou BRCA2 ?

BRCA1 et BRCA2 sont normalement actifs dans de nombreux types de cellules dans tout le corps, en particulier celles qui se divisent et se développent rapidement.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont particulièrement actifs dans les cellules du sein et des ovaires, ce qui explique pourquoi les mutations de ces gènes sont fortement liées au cancer du sein et de l'ovaire. Ils sont également exprimés dans les cellules de la prostate, du pancréas et d'autres tissus, ce qui contribue à expliquer pourquoi les mutations de ces gènes peuvent également augmenter le risque de cancer dans ces régions.

À l'intérieur des cellules, les protéines BRCA1 et BRCA2 jouent un rôle crucial dans la réparation de l'ADN endommagé. Ce processus de réparation est particulièrement important dans les tissus à renouvellement cellulaire régulier. Lorsque BRCA1 ou BRCA2 est absent ou ne fonctionne pas correctement, les cellules sont moins capables de réparer les dommages à l'ADN, ce qui peut entraîner le développement d'un cancer à terme.

Quels types de cancers sont associés aux mutations BRCA1 ou BRCA2 ?

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont associées à un risque accru de plusieurs types de cancer. Ce risque varie selon le gène muté et selon qu'il est hérité de la mère ou du père.

Les cancers associés aux mutations BRCA comprennent :

• Cancer du sein – Les mutations BRCA1 et BRCA2 sont connues pour augmenter le risque de cancer du sein. Les personnes porteuses d'une mutation BRCA1 présentent un risque de cancer du sein au cours de leur vie d'environ 55 à 72 %, tandis que celles porteuses d'une mutation BRCA2 présentent un risque de 45 à 69 %. Ces cancers ont tendance à survenir à un âge plus jeune et sont plus susceptibles d'affecter les deux seins au fil du temps.
• Cancer des ovaires – Les mutations du gène BRCA1 sont associées à un risque à vie de cancer de l'ovaire de 30 à 60 %, tandis que les mutations du gène BRCA2 entraînent un risque de 10 à 25 %. Ce chiffre est bien supérieur à celui de la population générale, où le risque à vie est d'environ 1 à 2 %.
• le cancer du pancréas – Les personnes porteuses de mutations BRCA2 et, dans une moindre mesure, de mutations BRCA1, présentent un risque accru de cancer du pancréas. Cela s'applique aussi bien aux hommes qu'aux femmes.
• Cancer de la prostate – Les hommes porteurs de mutations du gène BRCA2 présentent un risque accru de développer un cancer de la prostate, souvent plus jeune et plus agressif. Les mutations du gène BRCA1 peuvent également légèrement augmenter ce risque.
• Mélanome – Les mutations du gène BRCA2 ont été associées à un risque accru de mélanome, en particulier de mélanome uvéal (œil) et de mélanome cutané. Cette augmentation du risque est plus faible que pour les cancers du sein et de l'ovaire.
• Cancer de l'estomac – Une augmentation modeste du risque de cancer de l’estomac a été signalée chez les personnes porteuses de mutations BRCA2.
• Le cancer colorectal – Il pourrait y avoir une légère augmentation du risque de cancer colorectal chez les personnes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2, bien que les données soient moins claires que pour d’autres types de cancer.
• Cancer de l'endomètre – Les mutations du gène BRCA1 peuvent légèrement augmenter le risque de cancer de l’endomètre (utérus), en particulier chez les femmes qui ont suivi certaines thérapies hormonales.
• Cancers de la vésicule biliaire et des voies biliaires – Certaines études ont suggéré un risque plus élevé de ces cancers chez les personnes porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2, bien que ce risque semble faible.
• Cancer du foie – Il peut y avoir un risque légèrement accru de cancer du foie chez les personnes porteuses de mutations BRCA2, bien que cela soit rare.

Les risques spécifiques de cancer peuvent également dépendre de facteurs tels que les antécédents familiaux, l'âge et le mode de vie. Un conseil génétique et un dépistage régulier sont souvent recommandés aux personnes porteuses de mutations BRCA.

Comment les médecins testent-ils les mutations BRCA1 ou BRCA2 ?

Pour déterminer si une personne est porteuse d'une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2, les médecins ont recours à des tests génétiques. Ces tests recherchent des modifications de l'ADN des gènes BRCA1 et BRCA2 susceptibles d'augmenter le risque de cancer. La méthode la plus courante pour détecter ces mutations est appelée séquençage de nouvelle génération (NGS)Dans certains cas, des méthodes alternatives telles que le séquençage de Sanger, l'amplification de sonde dépendante de la ligature multiplex (MLPA) ou la PCR quantitative (qPCR) peuvent également être utilisées.

Le séquençage de nouvelle génération (NGS) est une technique moderne et extrêmement précise permettant d'examiner simultanément plusieurs segments de l'ADN. Il permet de détecter aussi bien de petites modifications dans une seule lettre de l'ADN (mutations ponctuelles) que des modifications importantes (telles que des délétions ou des réarrangements) dans les gènes BRCA1 et BRCA2. C'est pourquoi il est la méthode privilégiée pour le dépistage des gènes BRCA dans la plupart des laboratoires.

Le séquençage de Sanger est une méthode ancienne qui reste utile dans certains cas. Il est très précis pour détecter de petites modifications génétiques, mais ne permet pas de détecter des mutations plus importantes.

La MLPA et la qPCR sont des techniques particulièrement utiles pour identifier des modifications importantes de l'ADN que d'autres tests pourraient manquer. Ces méthodes peuvent être utilisées lorsque le NGS n'est pas disponible ou pour confirmer des résultats incertains.

Les échantillons pour le test BRCA sont généralement prélevés à partir de sang, mais des prélèvements salivaires ou buccaux peuvent également être utilisés. Ce test peut être réalisé lorsqu'une personne présente d'importants antécédents familiaux de cancer, qu'un cancer du sein ou de l'ovaire a été diagnostiqué à un jeune âge, ou qu'elle présente des antécédents personnels ou familiaux de cancers associés à des mutations BRCA.

Les résultats des tests sont généralement rapportés sous la forme :

• Positif – ce qui signifie qu’une mutation nocive dans BRCA1 ou BRCA2 a été trouvée, ce qui augmente le risque de certains cancers.
• Négatif – ce qui signifie qu’aucune mutation nocive n’a été trouvée.
• Variante de signification incertaine (VUS) – ce qui signifie qu’un changement génétique a été découvert, mais les médecins ne savent pas encore avec certitude s’il augmente le risque de cancer.

Les résultats des tests BRCA peuvent aider à orienter les décisions concernant la prévention, le dépistage et le traitement du cancer.

Quel est le rôle de l’immunohistochimie BRCA dans les rapports de pathologie ?

Dans certains cas, les pathologistes peuvent utiliser un test appelé immunohistochimie (IHC) pour examiner l'expression des protéines BRCA1 ou BRCA2 dans un échantillon de tissu. Ce test ne recherche pas de mutations dans l'ADN, mais détermine si les protéines BRCA sont produites dans les cellules tumorales.

Les protéines BRCA1 et BRCA2 contribuent normalement à réparer l'ADN endommagé et à empêcher les cellules de se transformer en cellules cancéreuses. Si une tumeur présente une perte d'expression de la protéine BRCA par IHC, cela peut indiquer un dysfonctionnement du gène BRCA. Cependant, cette perte peut être due à plusieurs raisons, notamment une mutation, une délétion du gène ou des modifications de son expression ou de sa régulation (appelées modifications épigénétiques).

L'immunohistochimie BRCA peut être utilisée dans certains laboratoires de pathologie comme outil de dépistage, notamment en cas de suspicion d'une tumeur liée à une mutation BRCA. En l'absence de la protéine, des tests génétiques complémentaires peuvent être recommandés pour confirmer la présence d'une mutation BRCA1 ou BRCA2.

Il est important de savoir que l'IHC BRCA ne remplace pas les tests génétiques. Certaines tumeurs présentant des mutations BRCA peuvent néanmoins présenter une expression normale de la protéine BRCA par IHC, tandis que d'autres, sans mutation, peuvent présenter une expression réduite. De ce fait, l'IHC BRCA n'est pas couramment utilisée en pratique courante, et les médecins s'appuient sur les tests génétiques pour diagnostiquer les syndromes cancéreux liés à BRCA et orienter les décisions thérapeutiques.

Quel est le pronostic pour une personne porteuse d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 ?

Le pronostic dépend de nombreux facteurs, notamment le type de cancer, le stade au diagnostic et la réponse au traitement. Bien que les personnes porteuses de mutations BRCA présentent un risque accru de développer un cancer, un dépistage précoce, des options préventives et des thérapies ciblées peuvent améliorer considérablement les résultats.

Questions à poser à votre médecin

• Dois-je subir un test de dépistage d’une mutation BRCA ?
• Que signifie le résultat de mon test BRCA pour moi et ma famille ?
• Si j’ai une mutation BRCA, quelles sont mes options pour réduire mon risque de cancer ?
• Comment cette mutation affecte-t-elle mon plan de traitement actuel contre le cancer ?
• Mes proches devraient-ils également envisager des tests génétiques ?