Qu'est-ce qu'une translocation ?

A translocation Il s'agit d'un type de modification génétique où un fragment d'un chromosome se détache et se fixe à un autre chromosome. Les chromosomes sont des structures à l'intérieur de vos cellules qui portent l'ADN, les instructions dont votre corps a besoin pour croître, se réparer et fonctionner correctement.

Lorsque des fragments de chromosomes s'échangent, ils peuvent créer de nouvelles combinaisons de matériel génétique. Certaines de ces modifications sont sans conséquence sur la santé, tandis que d'autres peuvent perturber le fonctionnement normal des cellules. Les pathologistes recherchent souvent des translocations pour diagnostiquer un cancer ou certaines maladies du sang et de la moelle osseuse.

Pourquoi les translocations se produisent-elles ?

Les translocations se produisent lorsque l'ADN d'une cellule se casse puis se répare de manière désordonnée. Cela peut se produire pour plusieurs raisons :

• Événements aléatoires : La plupart des translocations surviennent par hasard, au fur et à mesure que les cellules se divisent et vieillissent.

• Exposition aux produits chimiques : Certains produits chimiques peuvent endommager l'ADN et augmenter le risque de réparation incorrecte.

• Radiation: Des niveaux élevés de radiation peuvent briser les chromosomes.

• Erreurs lors de la division cellulaire : Il arrive que les cellules commettent des erreurs lors de la copie ou de la séparation de leur ADN.

La plupart des translocations ne sont pas héréditaires et ne se transmettent pas dans les familles.

Que se passe-t-il pour une cellule après une translocation ?

Une translocation peut modifier le comportement de certains gènes. Selon les gènes concernés, plusieurs choses peuvent se produire :

• La cellule risque de croître trop rapidement : Si la translocation active un gène qui favorise la croissance, la cellule peut commencer à se diviser plus rapidement que la normale.

• La cellule peut perdre ses « freins » de croissance : Si un gène suppresseur de tumeur (un gène qui empêche normalement une croissance incontrôlée) est perturbé, la cellule peut perdre sa capacité à contrôler sa division.

• La cellule peut continuer à fonctionner normalement : Certaines translocations n'affectent pas les gènes importants et n'ont aucun impact sur la santé.

Le caractère nocif d'une translocation dépend des gènes impliqués.

Comment les translocations provoquent-elles le cancer ?

Certaines translocations impliquent des gènes qui contrôlent la croissance, la réparation ou la survie cellulaires. Lorsque ces gènes sont altérés, ils peuvent envoyer des signaux erronés qui entraînent une croissance et une division cellulaires incontrôlées. Ceci peut conduire à un cancer.

Les translocations peuvent provoquer un cancer de deux manières principales :

• Activation d'un oncogène : Les oncogènes sont des gènes qui stimulent la croissance cellulaire. Une translocation peut activer un oncogène, incitant la cellule à croître de manière excessive.

• Désactivation d'un gène suppresseur de tumeur : Les gènes suppresseurs de tumeurs constituent le système de protection de la cellule. Une translocation peut désactiver ce système, entraînant une croissance incontrôlée.

Les translocations sont fréquemment observées dans des cancers tels que la leucémie, le lymphome, le sarcome et certains carcinomes.

Toutes les translocations provoquent-elles un cancer ?

Non. Toutes les translocations ne provoquent pas de cancer. Certaines sont bénignes (inoffensives) et ne modifient pas le comportement cellulaire. D'autres peuvent légèrement altérer la fonction cellulaire sans pour autant induire de maladie. Les pathologistes se concentrent sur des translocations spécifiques et bien connues qui sont à l'origine du développement du cancer, car leur identification permet d'orienter le diagnostic, le pronostic et le traitement.

Comment les pathologistes testent-ils les translocations ?

Les pathologistes utilisent des tests de laboratoire spécialisés pour détecter les translocations. Chaque test fonctionne différemment :

• Hybridation in situ par fluorescence (FISH) : Utilise des sondes lumineuses (fluorescentes) qui se fixent à des chromosomes spécifiques, permettant ainsi de visualiser les réarrangements sous un microscope spécial.

• Réaction en chaîne par polymérase (PCR) : Produit de nombreuses copies de segments d'ADN ciblés pour détecter rapidement et précisément les translocations connues.

• Caryotypage : Examine l'ensemble des chromosomes au microscope pour déceler les changements importants de structure ou de nombre.

• Séquençage de nouvelle génération (NGS) : Il lit simultanément de grandes quantités d'ADN et peut détecter les translocations courantes et rares, même celles trop petites pour être détectées par d'autres méthodes.

Ces tests aident les pathologistes à confirmer un diagnostic et à identifier les traitements qui ciblent spécifiquement la modification génétique.

Exemple de translocation dans un rapport moléculaire

Tester: Hybridation In Situ Fluorescente (FISH)
Résultat: Positif pour la fusion PML::RARA

Interprétation:

Une fusion a été détectée entre le gène PML (chromosome 15) et le gène RARA (chromosome 17). Cette fusion produit une protéine anormale qui empêche la maturation normale des cellules sanguines, entraînant le développement d'une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).

L'identification de cette fusion confirme le diagnostic et suggère que le patient est susceptible de bien répondre aux thérapies ciblées telles que l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) et le trioxyde d'arsenic (ATO).

Cet exemple montre comment la détection d'une translocation permet un diagnostic précis et un traitement très efficace.

Quelles sont les translocations génétiques les plus courantes ?

Vous trouverez ci-dessous une liste de translocations bien connues et des cancers auxquels elles sont associées.

Cancers du sang et de la moelle osseuse

• BCR::ABL1 – Leucémie myéloïde chronique (LMC), leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) : Crée une protéine qui entraîne une prolifération incontrôlée des globules blancs.

• CBFB::MYH11 – Leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec inversion 16 : Affecte les gènes importants pour le développement des cellules sanguines.

• PML::RARA – Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) : Empêche la maturation des cellules sanguines ; répond bien aux thérapies ciblées.

• RUNX1::RUNX1T1 – AML avec t(8;21) : Modifie la façon dont les cellules sanguines précoces se développent et se divisent.

• TCF3::PBX1 – TOUS avec t(1;19) : Modifie les gènes qui contrôlent le développement des lymphocytes.

• ETV6::RUNX1 – Enfance TOUS : Translocation fréquente dans les leucémies infantiles, avec un bon pronostic.

• MLL::AF4 – Tous les nourrissons : Provoque une leucémie agressive chez les nourrissons.

• MLL::AF9 – AML avec t(9;11) : Implique des gènes qui régulent la croissance des cellules sanguines.

• MLL::ELL – AML avec t(11;19) : Perturbe les protéines qui contrôlent la transcription de l'ADN.

Les lymphomes

• CCND1::IGH – Lymphome à cellules du manteau : Active un gène favorisant la croissance appelé CCND1.

• MYC::IGH – Lymphome de Burkitt : Active fortement MYC, un facteur majeur de la croissance cellulaire.

• BCL2::IGH – Lymphome folliculaire : Aide les cellules cancéreuses à éviter la mort cellulaire normale.

• BCL6::IGH – Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) : Modifie un gène important pour le développement des lymphocytes B.

• ALK::NPM1 – Lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) : Active ALK, un gène qui favorise la croissance cellulaire.

Sarcomes (tumeurs des os et des tissus mous)

• EWSR1::FLI1 – Sarcome d'Ewing : Crée une protéine anormale qui bloque la maturation cellulaire normale.

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sarcome synovial : Fusionne des gènes qui modifient la façon dont les cellules croissent et se divisent.

• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcome congénital, carcinome sécrétoire du sein : Active une voie de croissance ciblée par les inhibiteurs de NTRK.

• FUS::DDIT3 – Liposarcome myxoïde : Influence le développement des cellules graisseuses.

• EWSR1::ATF1 – Sarcome à cellules claires : Produit une protéine qui imite les signaux des gènes du mélanome.

• EWSR1::WT1 – Tumeur desmoplasique à petites cellules rondes : Entraîne une croissance tumorale agressive dans l'abdomen.

• EWSR1::NR4A3 – Carcinome myoépithélial : Permet d'identifier ce type rare de cancer.

Tumeurs solides (poumon, thyroïde, prostate, rein, cerveau)

• TMPRSS2::ERG – Cancer de la prostate : Active ERG, un gène impliqué dans le contrôle du comportement cellulaire.

• ALK::EML4 – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) : Répond bien aux thérapies ciblant ALK.

• NTRK1::TPM3 – Cancer de la thyroïde, sarcome des tissus mous : Active NTRK1 ; traitable par des inhibiteurs de NTRK.

• RET::CCDC6 – Carcinome papillaire de la thyroïde : Provoque une croissance anormale des cellules thyroïdiennes.

• PRCC::TFE3 – Carcinome à cellules rénales avec translocation Xp11 : Permet de confirmer ce sous-type de cancer du rein.

• TFE3::NONO – Carcinome à cellules rénales par translocation Xp11 : Une autre fusion observée chez de jeunes patients atteints d'un cancer du rein.

• TFEB::PRCC – Carcinome à cellules rénales : Active TFEB, un gène impliqué dans la signalisation cellulaire.

• BRAF::KIAA1549 – Astrocytome pilocytique : Fréquent dans les tumeurs cérébrales infantiles ; contribue à confirmer le diagnostic.

• FGFR3::TACC3 – Glioblastome, cancer de la vessie : Active le gène FGFR3, une cible de plusieurs nouvelles thérapies.

Autres tumeurs

• PLAG1::CTNNB1 – Adénome pléomorphe de la glande salivaire : Permet d'identifier cette tumeur bénigne fréquente des glandes salivaires.

• CREB3L1::SS18 – Sarcome fibromyxoïde de bas grade : Permet de confirmer le diagnostic de tumeur des tissus mous à croissance lente.

• EWSR1::PATZ1 – Sarcome intracrânien primitif : Observé dans de rares tumeurs cérébrales.

• NTRK3::ETV6 – Fibrosarcome infantile : Elle entraîne l'apparition de tumeurs chez les nourrissons, qui répondent souvent aux inhibiteurs de NTRK.