Rédactrice de section : Bibiana Purgina, MD FRCPC
11 septembre
Le sarcome d'Ewing est un cancer rare et à croissance rapide qui se développe le plus souvent dans l'os et plus rarement dans les tissus mous. Il appartient au groupe des sarcomes , cancers issus des tissus conjonctifs comme l'os, les muscles et le tissu adipeux. Il est constitué de petites cellules d'apparence très immature et est dû à une unique mutation génétique.
Cette modification génétique est essentielle au diagnostic. Plusieurs autres tumeurs présentent une apparence quasi identique au microscope, mais comportent des altérations différentes ; les cliniciens les considèrent désormais comme des maladies distinctes, au comportement différent. Cet article explique le contenu d’un rapport d’anatomopathologie du sarcome d’Ewing, l’importance du résultat moléculaire et la manière dont la réponse au traitement est évaluée.
Où se développe le sarcome d'Ewing, et qui en est atteint ?
Le sarcome d'Ewing se développe le plus souvent dans les os longs de la jambe et du bras, notamment le fémur, le tibia et l'humérus. Il touche également fréquemment le bassin et les côtes. Dans un os long, il prend généralement naissance dans la diaphyse plutôt qu'à l'extrémité, contrairement à l' ostéosarcome.
Dans environ 10 à 15 % des cas, la tumeur se développe en dehors de l'os, dans les tissus mous. On parle alors de sarcome d'Ewing extra-osseux, qui peut survenir presque partout.
Il s'agit de la deuxième tumeur osseuse maligne la plus fréquente chez l'enfant et le jeune adulte, après l'ostéosarcome. Près de 8 patients sur 10 ont moins de 20 ans au moment du diagnostic, avec un pic d'incidence à l'adolescence. Cette tumeur est légèrement plus fréquente chez les garçons. Son incidence est nettement plus faible chez les personnes d'origine africaine et est-asiatique que chez celles d'origine européenne. Ceci semble lié à des différences génétiques héréditaires dans une région de l'ADN à laquelle se lie la protéine anormale décrite ci-dessous.
Quels sont les symptômes du sarcome d’Ewing ?
- Douleur au niveau de la tumeur. S'aggravant souvent sur plusieurs semaines ou mois, et fréquemment confondue avec une blessure sportive chez un adolescent actif.
- Un gonflement ou une grosseur. Parfois chaud et sensible, ce qui peut également suggérer une infection.
- Une fracture. L'os se casse car la tumeur l'a fragilisé.
- Fièvre et fatigue. Plus fréquent que dans la plupart des tumeurs osseuses, et c'est en partie pourquoi le sarcome d'Ewing est parfois traité en premier lieu comme une infection.
Environ un quart des patients présentent déjà une maladie métastatique au moment du diagnostic, le plus souvent au niveau des poumons, et les symptômes peuvent également concerner ces organes.
Quelles sont les causes du sarcome d’Ewing ?
Le sarcome d'Ewing est causé par un réarrangement génétique au sein des cellules tumorales, au cours duquel des fragments d'ADN se cassent et se rejoignent à des endroits incorrects. Ceci crée un gène de fusion , un gène unique constitué de parties de deux autres.
La fusion produit une protéine anormale qui agit comme un interrupteur bloqué en position « marche », activant et désactivant les gènes liés à la croissance de manière inadaptée. Dans environ 85 % des cas, la fusion unit EWSR1 à FLI1, et dans environ 10 % des cas, elle unit EWSR1 à ERG. D’autres combinaisons existent, mais toutes associent un gène d’une famille, généralement EWSR1, à un gène d’une autre famille appelée famille ETS.
La quasi-totalité des cas surviennent par hasard. Le sarcome d'Ewing n'est pas héréditaire et, contrairement à l'ostéosarcome, il n'est associé à aucun syndrome de prédisposition héréditaire au cancer. Par conséquent, un test génétique sur un échantillon sanguin n'est pas systématiquement recommandé après ce diagnostic.
Comment le diagnostic est-il posé?
Le diagnostic du sarcome d'Ewing nécessite l'imagerie, l'examen microscopique et les tests moléculaires. Aucun de ces trois examens n'est suffisant à lui seul.
Les radiographies révèlent souvent une zone de destruction osseuse mal délimitée, entourée de couches de néoformation osseuse, évoquant parfois un aspect en pelure d'oignon. La présence d'une importante masse de tissus mous adjacente à l'os est fréquente. L'IRM, le scanner et le PET-scan permettent ensuite de déterminer la taille de la tumeur et son éventuelle propagation.
Au microscope, le sarcome d'Ewing se présente comme un amas de petites cellules rondes très semblables entre elles. Leurs noyaux sont ronds, à la chromatine finement texturée ; leur cytoplasme est peu abondant et souvent clair ; et les limites intercellulaires sont difficiles à distinguer. Après chimiothérapie, une grande partie de la tumeur peut être nécrosée et remplacée par un tissu cicatriciel.
Comme pour l'ostéosarcome, le site de la biopsie est important. Le trajet de l'aiguille doit être retiré avec la tumeur lors de l'intervention définitive ; il est donc préférable que la biopsie soit réalisée dans le centre qui pratiquera l'opération.
Immunohistochimie
L'immunohistochimie utilise des anticorps pour détecter les protéines présentes dans les cellules tumorales. Dans le sarcome d'Ewing, elle contribue au diagnostic mais ne le confirme pas.
Presque tous les sarcomes d'Ewing présentent un marquage intense et homogène pour CD99 en périphérie des cellules. Ce marquage est sensible, c'est-à-dire qu'il est presque toujours présent, mais il n'est pas spécifique, car plusieurs autres tumeurs à petites cellules rondes sont également positives pour CD99. Une seconde protéine, NKX2-2, est généralement positive et plus spécifique. Certaines tumeurs expriment également des kératines ou des protéines nerveuses, ce qui peut compliquer le diagnostic.
Comme aucune coloration n'est concluante, seuls les tests moléculaires permettent d'établir le diagnostic.
Tests moléculaires et gène de fusion
Les tests moléculaires permettent d'identifier le gène de fusion et sont généralement nécessaires pour confirmer le diagnostic de sarcome d'Ewing. Deux approches sont utilisées, et la différence entre elles est importante.
La technique FISH utilise des sondes fluorescentes pour déterminer si le gène EWSR1 est altéré. Rapide et largement disponible, elle présente toutefois une limitation importante : elle indique un réarrangement du gène EWSR1 sans préciser la séquence à laquelle il est lié. Or, le gène EWSR1 est réarrangé dans plusieurs tumeurs non apparentées ; par conséquent, un résultat indiquant uniquement « réarrangement du gène EWSR1 détecté » ne permet pas, à lui seul, de diagnostiquer un sarcome d’Ewing.
Le séquençage de l'ARN, souvent intégré à un panel de séquençage de nouvelle génération , identifie les deux partenaires et nomme la fusion, par exemple EWSR1::FLI1. C'est pourquoi le séquençage a progressivement remplacé la FISH seule. Si votre compte rendu indique un résultat EWSR1 sans mentionner le gène partenaire, il est légitime de se demander si ce dernier a été identifié.
Des tumeurs qui ressemblent au sarcome d'Ewing mais qui n'en sont pas.
Il s'agit du changement le plus important dans la compréhension de ces tumeurs, et il influence la signification de votre diagnostic.
Les tumeurs autrefois regroupées sous l'appellation de sarcome d'Ewing ou de sarcome de type Ewing ont depuis été dissociées. Cette distinction est inscrite dans la 5e édition de la classification des tumeurs des tissus mous et des os de l'Organisation mondiale de la Santé, publiée en 2020. Cette classification reconnaît quatre maladies distinctes, toutes composées de petites cellules rondes et présentant un aspect similaire au microscope.
- Sarcome d'Ewing. Définie par une fusion associant EWSR1 ou un gène apparenté à un gène de la famille ETS, le plus souvent FLI1, cette maladie est décrite dans cet article.
- Sarcome à réarrangement CIC. Il se développe généralement dans les tissus mous plutôt que dans les os, croît rapidement et répond moins bien à la chimiothérapie utilisée pour le sarcome d'Ewing.
- Sarcome avec altérations génétiques du gène BCOR. On l'observe le plus souvent chez les garçons adolescents, généralement au niveau des os longs ou du bassin.
- Sarcome à cellules rondes avec fusion EWSR1 à un partenaire non-ETS. Défini par le fait que le gène partenaire se situe en dehors de la famille ETS.
Ces deux types de tumeurs sont considérés comme des maladies distinctes car leur réponse au traitement et leur pronostic diffèrent. Si votre tumeur a été diagnostiquée il y a quelques années comme un sarcome d'Ewing ou un sarcome de type Ewing, il est pertinent de se renseigner sur la réalisation d'analyses moléculaires. Il est également important de déterminer laquelle de ces quatre catégories s'applique à votre cas.
Pourquoi le sarcome d'Ewing n'est pas classé
La plupart des cancers sont classés selon le degré d'anomalie des cellules. Le sarcome d'Ewing n'est pas classé, car par définition, il est de haut grade. Les cellules y sont uniformément immatures, et de légères différences entre les tumeurs ne permettent pas de prédire leur évolution.
Le pronostic et le traitement dépendent donc d'autres facteurs : la propagation de la tumeur au moment du diagnostic, sa taille et sa localisation, et sa réponse à la chimiothérapie.
Réponse au traitement
Dans la quasi-totalité des cas, une chimiothérapie est administrée avant l'intervention chirurgicale. Une fois la tumeur retirée, le pathologiste l'examine afin de déterminer la proportion de tissu nécrosé , c'est-à-dire mort et remplacé par du tissu cicatriciel.
Le seuil de réponse pour le sarcome d'Ewing est plus strict que pour la plupart des cancers. Une bonne réponse correspond à une nécrose totale , sans aucune cellule tumorale vivante dans l'échantillon. La présence de la moindre cellule tumorale vivante est considérée comme une mauvaise réponse, même lorsque la majeure partie de la tumeur est nécrosée. À titre de comparaison, l'ostéosarcome utilise un seuil de 90 %, ce qui rend la comparaison directe entre les deux n'est pas possible.
Une réponse complète est associée à un risque moindre de récidive du cancer. Une réponse insuffisante ne signifie pas que le traitement a échoué et ne modifie pas le diagnostic. Il s'agit d'un élément parmi d'autres permettant d'orienter la suite de la prise en charge.
Marges chirurgicales
La marge est le bord du tissu excisé par le chirurgien. Le pathologiste marque ces bords à l'encre et les examine à la recherche de cellules tumorales. Une marge négative signifie qu'aucune cellule tumorale n'a été observée au niveau du bord. Une marge positive signifie que la tumeur atteint le bord et qu'il peut en subsister.
Des marges négatives diminuent le risque de récidive tumorale au même endroit, et leur statut influence la décision des médecins de prescrire ou non une radiothérapie après l'intervention chirurgicale. Dans le cas du sarcome d'Ewing, contrairement à de nombreuses tumeurs osseuses, la radiothérapie est une option efficace ; ainsi, une tumeur située dans une zone où la chirurgie serait très risquée peut être traitée par radiothérapie.
Deux anomalies fréquemment observées dans d'autres cancers, l'invasion périneurale et l'invasion lymphovasculaire, sont rares dans le sarcome d'Ewing. Elles sont notées lorsqu'elles sont présentes, mais ne font généralement pas partie du compte rendu.
Stage
Le sarcome d'Ewing est classé selon le système TNM , qui prend en compte la tumeur elle-même, les ganglions lymphatiques atteints et les métastases à distance. Les tumeurs osseuses sont classées selon des critères différents selon l'os touché. Pour les tumeurs des bras et des jambes, la limite entre les deux premières catégories T est de 8 centimètres.
En pratique, une distinction est bien plus importante que le stade : le traitement et le pronostic dépendent de la localisation ou non de la maladie au moment du diagnostic. Les poumons sont le site de dissémination le plus fréquent, suivis des os et de la moelle osseuse. C’est pourquoi l’imagerie thoracique et l’évaluation de la moelle osseuse font partie du bilan initial. Les ganglions lymphatiques sont rarement atteints.
Quel est le pronostic?
Les résultats du traitement du sarcome d'Ewing se sont considérablement améliorés grâce aux chimiothérapies combinées modernes. Cette maladie, autrefois presque toujours mortelle, est désormais guérissable chez la plupart des patients dont la tumeur ne s'est pas propagée.
- Maladie localisée. Les taux de guérison à long terme sont d'environ 65 à 70 %.
- Réponse complète à la chimiothérapie. Associée à de meilleurs résultats qu'une réponse partielle.
- Une maladie qui s'est propagée au moment du diagnostic, ou qui récidive précocement. Beaucoup plus difficile à traiter, avec un taux de survie à long terme inférieur à 30 %.
- Localisation de la tumeur. Les tumeurs du bassin et d'autres localisations centrales ont un pronostic moins favorable que les tumeurs des bras et des jambes.
Les tumeurs de grande taille ont également un pronostic moins favorable que les plus petites. Ces chiffres proviennent de groupes de patients traités sur plusieurs années et ne permettent pas de prédire l'évolution de la situation pour un patient en particulier. Votre équipe soignante spécialisée dans les sarcomes pourra vous fournir des données adaptées à votre cas.
Que se passe-t-il après le diagnostic ?
Une équipe spécialisée dans les sarcomes, au sein d'un centre traitant régulièrement cette maladie, prend en charge les patients atteints du sarcome d'Ewing. Étant donné que la tumeur est présumée s'être propagée de manière microscopique même lorsque les examens d'imagerie sont normaux, le traitement comprend systématiquement une chimiothérapie systémique, et non une intervention chirurgicale seule.
Le traitement débute généralement par plusieurs mois de chimiothérapie combinée. Celle-ci réduit la taille de la tumeur et traite toute propagation microscopique. Un traitement local est ensuite administré, par chirurgie, radiothérapie ou les deux, selon la localisation de la tumeur et les conséquences fonctionnelles de son ablation. Une nouvelle chimiothérapie est ensuite prescrite après le traitement local, pour une durée totale d'environ un an.
Le suivi se poursuit pendant de nombreuses années, avec des examens d'imagerie de la zone initialement touchée et du thorax. Il porte également sur les effets à long terme du traitement sur le cœur, la fertilité, la croissance et le risque de développer un second cancer plus tard dans la vie.
Questions à poser à votre médecin
- Où se situe ma tumeur, et quelle est sa taille ?
- Le cancer s'est-il propagé ? A-t-on examiné ma poitrine et ma moelle osseuse ?
- Avez-vous effectué des tests moléculaires pour confirmer le diagnostic ?
- Quel gène de fusion a été identifié et quel gène partenaire a été nommé ?
- Si seul un résultat EWSR1 a été rapporté, des tests supplémentaires peuvent-ils identifier le partenaire ?
- Pourrait-il s'agir d'un autre sarcome à cellules rondes plutôt que d'un sarcome d'Ewing ?
- Le traitement local consistera-t-il en une intervention chirurgicale, une radiothérapie, ou les deux, et comment cette décision a-t-elle été prise ?
- Après la chimiothérapie, restait-il des cellules tumorales vivantes dans l'échantillon ?
- Les marges chirurgicales étaient-elles négatives ?
- Combien de temps durera le traitement complet ?
- Le traitement est-il administré dans le cadre d'un essai clinique ou d'un protocole standard ?
- Quel suivi sera nécessaire, et pendant combien de temps ?
- Quels sont les effets à long terme du traitement à surveiller ?
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