ステファニー・リード MD FRCPC
2026 年 6 月 15 日
分化度の高い神経内分泌腫瘍は、膵臓のホルモン産生（内分泌）部位にある神経内分泌細胞から発生する膵臓がんの一種です。これらの細胞はランゲルハンス島と呼ばれる小さな丸い塊の中に存在し、インスリンやグルカゴンなどのホルモンを産生して血糖値などの身体機能を調節します。「分化度が高い」とは、腫瘍細胞が正常な神経内分泌細胞とよく似た外観と挙動を示すことを意味し、そのためこれらの腫瘍は通常ゆっくりと増殖します。これらは膵神経内分泌腫瘍（PanNET）とも呼ばれます。
この記事では、病理報告書に記載されている所見、各用語の意味、そしてそれがあなたの治療にとってなぜ重要なのかを理解するのに役立ちます。
膵臓の分化型神経内分泌腫瘍の原因は何ですか？
膵臓の分化度の高い神経内分泌腫瘍のほとんどは散発的に発生し、既知の遺伝的原因なしに発症します。しかし、約10～20％の症例では、複数の臓器に腫瘍が発生するリスクを高める遺伝性症候群を持つ人に腫瘍が発生します。これらの疾患の中には家族内で発症するものもあるため、医師は遺伝カウンセリングと遺伝子検査を勧める場合があります。これは、親族が自身のリスクを理解する上でも役立ちます。これらの腫瘍と最も関連が深い症候群には、以下のようなものがあります。
- 多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）— 最も一般的な遺伝的原因。MEN1の患者はMEN1遺伝子に変異があり、膵臓、副甲状腺、下垂体に腫瘍が発生するリスクが高まります。
- フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）症候群 — VHL遺伝子の変異によって引き起こされ、膵臓、腎臓、副腎、脳に腫瘍が発生する。
- 結節性硬化症（TSC）— TSC1またはTSC2遺伝子の変化によって引き起こされ、脳、腎臓、皮膚、膵臓に腫瘍が発生する。
- 神経線維腫症1型（NF1）— NF1遺伝子の変化によって引き起こされ、神経腫瘍や膵神経内分泌腫瘍のリスク増加につながる。
これらの腫瘍に関連する稀な遺伝性疾患としては、マフヴァシュ病、家族性インスリン腫症、リンチ症候群、家族性異型多発性黒色腫（FAMMM）症候群などが挙げられる。これらの症候群に該当しない人でも、MUTYH、CHEK2、BRCA2などの特定の遺伝性DNA修復遺伝子変異が認められる場合がある。
分化度の高い膵臓神経内分泌腫瘍の症状にはどのようなものがありますか？
症状は、腫瘍が機能しているか（症状を引き起こすホルモンを産生しているか）、機能していないかによって異なります。
機能性腫瘍
これらの腫瘍の中には、血流中に過剰な量のホルモンを放出するものがあり、それがホルモン症候群と呼ばれる特定の症状群を引き起こします。機能性腫瘍は、産生するホルモンにちなんで命名されます。
- インスリノーマ — インスリンを生成し、低血糖（低血糖症）、めまい、発汗、錯乱などの症状を引き起こす。
- グルカゴノーマ — グルカゴンを生成し、高血糖、体重減少、特有の皮膚発疹、貧血を引き起こす。
- ガストリノーマ — ガストリンを生成し、胃酸過多、潰瘍、腹痛、下痢（ゾリンジャー・エリソン症候群として知られる）を引き起こす。
- VIPoma — 血管作動性腸管ペプチド（VIP）を生成し、重度の水様性下痢、脱水症状、および塩分バランスの異常を引き起こす。
- ソマトスタチノーマ — ソマトスタチンを生成し、糖尿病、胆石、消化器系の問題を引き起こす。
- ACTH分泌腫瘍 — 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を産生し、体重増加、高血圧、筋力低下などの症状を伴うクッシング症候群を引き起こす。
非機能性腫瘍
非機能性腫瘍は、明確な症状を引き起こすのに十分なホルモンを産生しません。そのため、多くの場合、腫瘍が大きくなり、周囲の組織を圧迫して腹痛、吐き気、原因不明の体重減少、または膵頭部の腫瘍が胆管を塞いだ場合は黄疸（皮膚や目の黄変）を引き起こすまで発見されません。非機能性腫瘍の少なくとも15％は、別の理由で行われた画像検査中に偶然発見されます。非機能性腫瘍は、肝臓など体の他の部位に転移（拡散）してから初めて発見されることもあります。
診断はどのように行われますか？
診断は通常、病理医が顕微鏡で少量の組織サンプルを検査した後に行われます。サンプルは、内視鏡超音波検査中に穿刺吸引生検（FNAB）または針生検によって採取されることが最も多いです。
顕微鏡下では、これらの腫瘍は正常な神経内分泌細胞に似た、組織化された細胞の塊を形成します。細胞は通常、丸形または楕円形で、微細な顆粒状の細胞質を持ち、核には特徴的な「塩コショウ状」のパターンが見られます。これは、核内のDNAが小さく均一な塊状に配列されていることを意味します。細胞は、繊細な結合組織と細い血管に支えられ、多くの場合、充実性（巣状）または索状（リボン状）のパターンで増殖します。ほとんどの腫瘍では、核の異型性（核の大きさや形状のばらつき）はほとんど見られません。
腫瘍が神経内分泌細胞で構成されていることを確認するために、病理医は通常、免疫組織化学と呼ばれる検査を行います。この検査では、特定のタンパク質を強調するために、着色色素に結合した抗体を使用します。神経内分泌腫瘍は通常、シナプトフィジン、クロモグラニン、INSM1などのタンパク質に陽性染色され、神経内分泌由来であることが確認されます。病理医はまた、分裂細胞を標識するKi-67と呼ばれるタンパク質も測定し、腫瘍のグレード（次のセクションで説明）を判定するために使用します。
画像検査は診断において重要な役割を果たします。ガリウム68 DOTATATE PETスキャンと呼ばれる特殊な検査では、神経内分泌腫瘍細胞に結合するトレーサーを用いて、腫瘍の位置を特定し、転移部位の有無を調べます。CTやMRIも、腫瘍の大きさを測定したり、近隣の臓器や遠隔部位への転移の有無を確認したりするために用いられます。腫瘍が切除可能と判断された場合は、手術が行われることがよくあります。
組織学的グレード
組織学的グレードとは、活発に分裂している腫瘍細胞の数に基づいて、腫瘍がどのくらいの速さで増殖する可能性が高いかを示すものです。病理医は、組織の一定領域における分裂細胞（有糸分裂像と呼ばれる）の数を数えることと、 Ki-67標識指数（Ki-67に陽性染色される細胞の割合）を測定することの2つの方法でこれを評価します。2つの測定値が異なるグレードを示す場合は、高い方の値が採用されます。グレードは、腫瘍の挙動を予測する上で最も重要な要素の1つです。
- 1年生 — 2mm²あたり2個未満の有糸分裂像と、3%未満のKi-67指数を示す腫瘍。これらの腫瘍は非常にゆっくりと増殖する。
- 2年生 — 2mm²あたり2～20個の有糸分裂像、またはKi-67指数が3～20%。
- 3年生 — 2mm²あたり20個以上の有糸分裂像、またはKi-67指数が20%を超える場合、これらの腫瘍はより急速に増殖します。
グレード3の分化良好型神経内分泌腫瘍は、膵神経内分泌癌とは異なることを理解しておくことが重要です。神経内分泌癌は、分化不良型の別の癌であり、顕微鏡下では非常に異常な外観を示し、増殖速度もはるかに速い傾向があります。グレード3であっても、分化良好型腫瘍は一般的に神経内分泌癌よりも予後が良いとされています。
腫瘍サイズ
腫瘍が摘出された後、病理医は通常センチメートル単位でその大きさを測定します。腫瘍が大きいほど転移しやすいため、大きさは重要であり、腫瘍の病期（pT）を決定する際に用いられます。大きさは治療方針にも影響します。症状がなく悪性度の低い小さな腫瘍（2cm未満）は、すぐに切除するのではなく、定期的な画像検査で経過観察される場合もあります。腫瘍の大きさは通常、手術後に報告され、小さな生検では報告されません。
神経周囲への侵入
神経周囲浸潤とは、がん細胞が神経の内部または周囲に存在する状態を指します。がん細胞は神経を経路として周囲の組織に広がる可能性があり、この所見は手術後の腫瘍再発リスクの上昇と関連しています。神経周囲浸潤が認められた場合は、病理報告書に記載されます。
リンパ管浸潤
リンパ管浸潤とは、がん細胞が血管またはリンパ管内に認められる状態を指します。がん細胞はこれらの血管を利用してリンパ節や遠隔臓器に移動する可能性があるため、この所見は転移リスクの上昇と関連しています。
手術マージン
切除縁とは、腫瘍を切除する手術の際に切り取られる組織の端の部分のことです。病理医は顕微鏡でこれらの端を調べ、腫瘍細胞がそこに達していないかどうかを確認します。
- マイナスマージン — 切断面に腫瘍細胞は認められない。これは腫瘍が完全に切除されたことを示唆している。
- プラスのマージン — 腫瘍細胞が切除縁のすぐそばに見られる。これは腫瘍の一部が残存している可能性を示唆しており、治療チームは追加手術を検討する可能性がある。
膵臓手術において、一般的に検査される切除縁には、膵臓切除縁（膵臓が切断された部分）、総胆管切除縁、そして手術の種類によっては十二指腸（小腸）や胃の切除縁が含まれる。
リンパ節
リンパ節は、免疫系の一部である豆形の小さな器官で、神経内分泌腫瘍が最初に転移する場所の一つです。手術を行う際には、近くのリンパ節が切除され、検査されることがよくあります。病理報告書には、検査されたリンパ節の数、腫瘍を含むリンパ節の数、および節外浸潤の有無が記載されている場合があります。節外浸潤とは、腫瘍細胞がリンパ節の外被を破って周囲の組織に浸潤している状態を指します。浸潤したリンパ節の数は、下記の病期分類の項で説明するリンパ節病期（pN）を決定するために使用されます。
バイオマーカーおよび分子検査
バイオマーカーとは、腫瘍細胞内の測定可能な変化であり、通常は特定の遺伝子やタンパク質に関わるもので、治療チームが腫瘍の挙動や有効な治療法を理解するのに役立ちます。分化度の高い神経内分泌腫瘍の場合、最も有用なバイオマーカーは、腫瘍のホルモン受容体と、予後に影響を与えたり遺伝性疾患を示唆したりするいくつかの遺伝子変化に関連するものです。
ソマトスタチン受容体の状態
分化度の高い神経内分泌腫瘍の多くは、表面に多数のソマトスタチン受容体、特にSSTR2と呼ばれる受容体を発現しています。これらの受容体は、ソマトスタチンアナログ薬（オクトレオチドやランレオチドなど）とペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）という2つの治療法の標的となるため重要です。ソマトスタチン受容体の状態は、多くの場合、ガリウム68 DOTATATE PETスキャンで評価され、組織サンプルを用いた免疫組織化学検査によって評価されることもあります。受容体活性が強い腫瘍は、これらの治療に反応しやすい傾向があります。
DAXXとATRX
DAXXとATRXは、DNA構造の維持に役立つ遺伝子です。膵神経内分泌腫瘍の一部では、DAXXまたはATRXタンパク質の欠損が認められ、腫瘍の再発や転移のリスク上昇と関連しています。この情報は主に予後予測に役立てられます。免疫組織化学検査、あるいは複数の遺伝子を一度に解析する次世代シーケンシングによって評価することができます。
MEN1と遺伝性遺伝子変化
MEN1遺伝子は、これらの腫瘍で最も頻繁に変異が見られる遺伝子です。腫瘍のみに見られる変異（体細胞変異）は一般的で、家族には影響しません。体内のすべての細胞に見られる変異（生殖細胞変異）は、遺伝性疾患であるMEN1症候群を示し、親族にも影響を及ぼします。そのため、特に若年患者、複数の腫瘍を持つ患者、または家族歴のある患者には、生殖細胞遺伝子検査とカウンセリングが推奨されることがよくあります。まれに、これらの腫瘍はミスマッチ修復欠損を示すことがあり、これは細胞のDNA修復能力の変化であり、免疫療法が選択肢となる可能性があり、遺伝性症候群を示唆する可能性があります。
このセクションで紹介する検査に関するより詳しい情報については、バイオマーカーのセクションをご覧ください。
病理学的病期（pTNM）
病理学的病期は、手術で摘出された組織に基づいて、腫瘍の増殖と転移の程度を表します。これは、TNM分類（米国癌合同委員会（AJCC）第8版）に基づいており、腫瘍の大きさと広がり（pT）、リンパ節への転移（pN）、遠隔臓器への転移（pM）を組み合わせたものです。Mは通常、病理医ではなく画像診断によって決定され、遠隔転移、特に肝臓への転移を表します。
腫瘍のステージ（pT）
- pT1 — 腫瘍は膵臓に限局しており、大きさは2cm未満である。
- pT2 — 腫瘍は膵臓に限局しており、大きさは2cmから4cmである。
- pT3 — 腫瘍は膵臓に限局しており、大きさが4cm以上であるか、十二指腸または総胆管に浸潤している。
- pT4 — 腫瘍は、胃、脾臓、結腸、副腎などの近隣臓器、あるいは主要な血管の壁に浸潤している。
ノーダルステージ（pN）
- pNX — リンパ節の評価ができなかった、またはリンパ節が提出されなかった。
- pN0 — 検査したリンパ節にはいずれも腫瘍は認められなかった。
- pN1 — 腫瘍は1つ以上の所属リンパ節に認められた。
予後とは何ですか？
膵臓の分化度の高い神経内分泌腫瘍はすべて悪性腫瘍とみなされ、転移する可能性があります。しかし、予後は一般的に、最も一般的な膵臓がんである膵管腺癌よりもはるかに良好です。膵臓内に限局し、完全に切除された多くの小型で低悪性度の腫瘍は、長期生存率が非常に高いことが知られています。腫瘍が遠隔臓器に転移した場合、予後は低下します。転移した腫瘍の5年生存率は25～30％程度ですが、これは悪性度によって大きく異なります。
腫瘍の悪性度（グレード）は、予後を予測する上で最も強力な指標の一つです。発表された研究によると、腫瘍を完全に切除した後の再発リスクは、Ki-67指数が高くなるにつれて増加し、Ki-67指数が低い腫瘍では約7分の1、高い腫瘍では約10分の4に達します。そのため、悪性度の高い腫瘍は、治療後により綿密な経過観察が行われます。
以下の特徴は、感染拡大または再発のリスクを高める要因となります。
- より高いグレード — Ki-67指数または有糸分裂数が高いほど、腫瘍の挙動を予測する上で最も重要な指標となる。
- 腫瘍のサイズが大きい — 2cm未満の腫瘍は転移することはまれであるが、3cmを超える腫瘍は転移する可能性が高い。
- 血管浸潤または神経周囲浸潤 — 血管内や神経に沿って増殖する腫瘍は、転移のリスクが高い。
- 壊死 — の存在 壊死 （死んだ腫瘍組織）は、転移のリスクを高めることと関連している。
- DAXXまたはATRXの喪失 — これらのタンパク質の喪失は、再発リスクの上昇と関連している。
- リンパ節や遠隔臓器への転移 — リンパ節や他の臓器に腫瘍が見つかった場合は、病状がより進行していることを示しています。
診断後はどうなるのでしょうか?
分化度の高い膵臓神経内分泌腫瘍の治療には、通常、外科医、腫瘍内科医、内分泌専門医、放射線科医、病理医、遺伝カウンセラーなどからなるチームが関わります。病理報告書の所見は、チームが今後の治療方針を決定する上で役立ちます。
膵臓に限局した腫瘍の場合、手術が主な治療法となります。手術の種類は腫瘍の位置によって異なり、膵尾部切除術（膵臓の末端を切除）、ホイップル手術（膵頭部と小腸の一部、場合によっては胃を切除）、または小さな腫瘍の場合は腫瘍のみを切除する核出術などがあります。前述のように、症状を引き起こさない小さくて悪性度の低い腫瘍は、切除せずに定期的な画像検査で経過観察される場合もあります。
転移または増殖を続ける腫瘍に対しては、いくつかの治療法が検討され、その選択は腫瘍の悪性度、ソマトスタチン受容体状態、および病状の進行度によって異なります。選択肢には、ソマトスタチンアナログ薬（オクトレオチド、ランレオチド）、受容体陽性腫瘍に対するペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）、標的薬（エベロリムス、スニチニブ、またはカボザンチニブ）、化学療法、および肝臓の腫瘍を直接標的とした治療が含まれます。検査で遺伝性遺伝子変異が発見された場合、患者とその家族は遺伝カウンセリングを受けるよう勧められることがあります。症状と生活の質の管理に重点を置いた支持療法（緩和ケア）は、他の治療と並行して提供され、終末期医療だけでなく、標準的なケアの一部です。治療後、通常は定期的な画像検査と血液検査を行い、腫瘍の再発の有無を確認します。
医師に尋ねるべき質問
- 私の腫瘍は機能性腫瘍ですか、それとも非機能性腫瘍ですか？また、機能性腫瘍の場合、どのようなホルモンを産生しますか？
- 私の腫瘍の悪性度とKi-67指数はどのくらいですか？
- 腫瘍の大きさはどれくらいでしたか？また、病理学的病期（pTおよびpN）はどのくらいでしたか？
- 検査されたリンパ節の数はいくつで、そのうち腫瘍が含まれていたリンパ節の数はいくつでしたか？
- 手術切除縁は陰性でしたか、それとも陽性でしたか？
- 私の腫瘍には、神経周囲浸潤やリンパ管浸潤が見られましたか？
- 検査でDAXXまたはATRXの減少が認められましたか？それは私にとってどのような意味を持ちますか？
- 私の腫瘍にはソマトスタチン受容体がありますか？また、PRRT（ペプチド受容体放射性核種療法）やソマトスタチンアナログ製剤は効果がありますか？
- 生殖細胞系列（遺伝性）遺伝子検査を受けるべきでしょうか？また、それは私の家族にとってどのような意味を持つのでしょうか？
- 私の腫瘍は手術で治療する方が良いのでしょうか、それとも画像診断で経過観察する方が良いのでしょうか？
- これらの研究結果に基づき、どのような治療法が検討されていますか？
- 腫瘍の再発を確認するために、どのような経過観察検査が必要ですか？
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