폐암에서의 KRAS 돌연변이

매튜 세치니 (MD, PhD, FRCPC) 저
2026 년 3 월 20 일

이 기사 인쇄

KRAS는 인간 암에서 가장 흔하게 돌연변이가 발생하는 유전자 중 하나입니다. 폐암의 경우, KRAS 유전자 돌연변이 는 비소세포폐암 의 약 25~30%에서 발견되며 , 이는 EGFR 돌연변이나 ALK 재배열 보다 더 흔하게 나타나는, 이 질환의 가장 빈번하게 변형되는 주요 유전자입니다 . KRAS는 세포 표면에서 세포 내부로 성장 신호를 전달하는 분자적 중계 스위치 역할을 하는 단백질을 코딩합니다. KRAS에 돌연변이가 발생하면 이 스위치가 영구적으로 "켜짐" 상태에 고정되어 정상적인 조절 기전 없이 세포 분열을 지속적으로 유도합니다. 수십 년 동안 KRAS는 약물 표적화가 불가능한 것으로 여겨졌는데, 매끄러운 단백질 표면에 약물이 결합하여 차단할 수 있는 명확한 부위가 없었기 때문입니다. 하지만 2021년 KRAS 유전자 변이를 특이적으로 표적으로 하는 최초의 약물인 소토라십(루마크라스)이 승인되고, 2022년에는 아다그라십(크라자티)이 뒤이어 승인되면서 상황이 바뀌었습니다. 이러한 승인을 통해 KRAS는 치료 선택지가 제한적인 불량 예후 지표에서 상당수의 환자에게 적용 가능한 치료 표적으로 탈바꿈했습니다.

테스트에서 확인하는 사항

KRAS 단백질은 GTPase, 즉 GTP와 결합했을 때 활성 상태이고 GDP와 결합했을 때 비활성 상태 사이를 순환하는 분자 스위치입니다. 세포 표면에서 오는 성장 신호는 KRAS를 활성화시키고, 활성화된 KRAS는 세포 분열을 촉진하는 경로를 통해 신호를 하위 단계로 전달합니다. 신호가 전달되면 KRAS는 일반적으로 GTP를 GDP로 분해하여 스스로 비활성화됩니다. 그러나 KRAS 유전자 돌연변이는 이러한 자가 비활성화 기능을 손상시켜 단백질이 영구적으로 활성화된 상태로 남아 세포 증식을 지속적으로 유도합니다.

모든 KRAS 돌연변이가 동일한 것은 아닙니다. 돌연변이는 유전자의 여러 다른 위치에서 발생하며, 특정 돌연변이의 존재 여부는 치료에 점점 더 중요한 영향을 미칩니다.

  • 크라스 G12C. 12번 코돈에서 글리신이 시스테인으로 치환되는 돌연변이입니다. 이는 폐암에서 가장 흔한 KRAS 돌연변이로, 전체 KRAS 돌연변이의 약 40~45%를 차지하며, 비소세포폐암 환자의 약 10~13%에서 이 변이가 나타납니다. 시스테인 치환은 KRAS 단백질 내에 공유결합 억제제 약물이 표적화할 수 있는 특수한 부위를 생성합니다. 소토라십(루마크라스)과 아다그라십(크라자티)은 모두 KRAS G12C를 특이적으로 표적하는 약물로, 이 돌연변이를 가진 진행성 비소세포폐암 환자 중 이전에 치료받은 환자에게 사용이 승인되었습니다. KRAS G12C는 비흡연자보다 과거 또는 현재 흡연자에게서 더 흔하게 나타납니다.
  • 크라스 G12V. 12번 코돈에서 글리신이 발린으로 치환되는 돌연변이입니다. 두 번째로 흔한 KRAS 돌연변이는 폐암에서 발견됩니다. G12C 돌연변이와 달리, 이 돌연변이는 표적 치료가 가능한 시스테인 결합 부위를 생성하지 않으며, 현재 특정 표적 억제제는 승인되지 않았습니다. 하지만 임상 시험을 통해 범용 KRAS 억제제 및 기타 치료 전략을 연구하고 있습니다.
  • 크라스 G12D. 12번 코돈에서 글리신이 아스파르트산으로 치환되는 변이입니다. 다른 암 유형(특히 췌장암)에서 흔히 나타나지만, 폐암에서는 G12C 또는 G12V 변이보다 발생 빈도가 낮습니다. 현재 승인된 치료제로는 표적 치료가 불가능하지만, 활발한 연구가 진행 중입니다.
  • 기타 코돈 12 및 코돈 13 돌연변이(G12A, G12S, G12R, G13C, G13D 등). 12번 및 13번 코돈에서 다양한 추가 돌연변이가 발생합니다. 현재까지 폐암에 대한 표적 치료제는 승인된 것이 없습니다.
  • KRAS Q61 돌연변이. 폐암에서 코돈 61 돌연변이는 코돈 12 돌연변이보다 발생 빈도가 낮습니다. 비소세포폐암에서 이러한 돌연변이의 치료적 의미는 아직 명확히 규명되지 않았습니다.

왜 검사를 하는 건가요?

  • KRAS G12C 표적 치료 대상 환자를 식별하기 위해. 소토라십과 아다그라십은 KRAS G12C 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자 중 이전에 최소 한 차례 이상 치료(일반적으로 백금 기반 항암화학요법 및/또는 면역요법)를 받은 환자에게 사용하도록 승인되었습니다. KRAS 변이 여부뿐 아니라 구체적인 KRAS 변이 유형을 아는 것이 치료 적격성 판단에 필수적입니다.
  • 다른 드라이버 돌연변이를 배제하기 위해. KRAS 돌연변이 및 기타 주요 폐암 유발 돌연변이(예: EGFR, ALK, 로스 1예산 및 RET)는 대부분 상호 배타적이며, 동시에 발생하는 경우는 드뭅니다. KRAS 돌연변이를 발견하는 것은 이러한 다른 원인에 대한 표적 치료법이 관련성이 없을 가능성이 높다는 중요한 맥락을 제공합니다.
  • 면역요법 결정에 도움을 주기 위해. KRAS 돌연변이 폐암, 특히 KRAS G12C 돌연변이 폐암은 면역 체크포인트 억제제에 유의미한 반응률을 보이는 것으로 나타났으며, 특히 PD-L1 발현이 높을 때 더욱 그러합니다. KRAS G12C 돌연변이와의 동시 발생은... STK11 (또한 LKB1) 또는 KEAP1하지만 이는 면역요법의 효과 감소와 관련이 있으며, 이는 전체적인 분자적 맥락의 중요성을 강조합니다.
  • 예후 정보를 제공하기 위해. 과거에는 폐암에서 KRAS 유전자 변이가 EGFR 또는 ALK 유전자 변이에 비해 예후가 다소 좋지 않은 것으로 여겨졌는데, 이는 KRAS 검사가 일상적으로 시행되던 시기에 효과적인 표적 치료제가 부족했기 때문입니다. 하지만 새로운 표적 치료제들이 임상에 도입되면서 이러한 상황은 빠르게 변화하고 있습니다.
  • 임상시험 참여 자격 심사를 지원하기 위해. KRAS 분야는 빠르게 발전하고 있습니다. 여러 임상 시험에서 새로운 KRAS G12C 억제제, 다른 약물과의 병용 요법, 그리고 G12C 이외의 KRAS 돌연변이를 표적으로 하는 약물을 연구하고 있습니다. KRAS 상태, 특히 특정 돌연변이를 파악하는 것은 임상 시험 참여의 기회를 열어줍니다.

누가 검사를 받아야 할까요?

현재 지침에서는 다음과 같은 경우에 KRAS 유전자 변이 검사를 권장합니다.

  • 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 모두 진단 시 종합적인 분자 프로파일링을 받습니다.
  • 조기 폐선암 절제술을 받은 환자분자 프로파일링을 통해 종양의 생물학적 특성을 규명하는 연구가 점점 더 활발히 진행되고 있지만, KRAS 특이적 보조 요법은 아직 승인되지 않았습니다.

실제로 KRAS 검사는 포괄적인 NGS 패널의 일부로 다른 주요 폐암 바이오마커 검사와 동시에 수행됩니다. 중요한 것은 코돈 12에서의 특정 돌연변이(예: G12C, G12V, G12D)를 보고해야 한다는 점입니다. 아미노산 변화를 명시하지 않고 단순히 "KRAS 돌연변이 검출됨"이라고만 표시된 결과는 치료 결정에 충분하지 않습니다.

테스트는 어떻게 진행되나요?

KRAS 유전자 변이 검사는 종양 조직 또는 경우에 따라 혈액 기반 액체 생검을 통해 수행됩니다.

조직 기반 테스트

생검 이나 수술 검체를 통해 얻은 종양 조직에서 DNA를 추출하여 분자 검사 방법을 사용하여 분석합니다. 차세대 염기서열 분석(NGS) 은 KRAS 유전자뿐 아니라 STK11 , KEAP1 등 치료 결정에 영향을 줄 수 있는 유전자들의 동시 돌연변이 상태까지 단일 검사로 분석할 수 있어 선호되는 방법입니다 . PCR 기반 분석법 또한 높은 민감도로 일반적인 KRAS 돌연변이를 검출할 수 있지만, 동시에 검사할 수 있는 유전자의 수는 더 적습니다.

액체 생검

혈액 내 세포 유리 순환 종양 DNA(ctDNA)를 분석하여 KRAS 돌연변이를 검출할 수 있습니다. KRAS 점 돌연변이, 특히 G12C 돌연변이는 단일 염기 변이로 민감한 ctDNA 분석법으로 안정적으로 검출되기 때문에 액체 생검 에 적합합니다 . 액체 생검은 차세대 염기서열 분석(NGS)에 필요한 조직량이 부족하거나, 신속한 결과가 필요하거나, 치료 중 질병 경과를 모니터링해야 할 때 특히 유용합니다. 액체 생검 결과가 음성이라고 해서 KRAS 돌연변이가 없다고 단정할 수는 없습니다. 액체 생검에서 음성 결과가 나왔지만 KRAS 돌연변이의 존재를 임상적으로 배제해야 하는 경우에는 조직 검사를 시행해야 합니다.

결과 보고 방식

KRAS 검사 결과는 표준 단백질 명명법을 사용하여 정확한 돌연변이 유형을 명시하여 보고됩니다. 예를 들어, "KRAS p.G12C (c.34G>T) 검출" 또는 "KRAS G12V 돌연변이 검출"과 같이 표시됩니다. 돌연변이가 없는 것으로 확인된 결과는 "KRAS 야생형" 또는 "병원성 KRAS 변이 검출되지 않음"으로 보고됩니다.

차세대 염기서열 분석( NGS) 보고서에는 종종 변이 대립유전자 빈도(VAF)가 포함됩니다 . VAF는 돌연변이를 보유한 종양 DNA 복제본의 비율로, 종양 샘플 내에서 돌연변이가 얼마나 흔한지를 보여줍니다. 다른 유전자의 동시 돌연변이도 나열되며, 관련성이 있는 경우 임상적으로 중요한 것으로 표시될 수 있습니다.

각 결과의 의미는 무엇일까요?

  • KRAS G12C 돌연변이가 검출되었습니다. 이 암은 소토라십(루마크라스)과 아다그라십(크라자티)이 승인된 특정 KRAS 돌연변이를 가지고 있습니다. 2차 치료(최소 한 번 이상의 이전 치료 후)에서는 두 약물 모두 선택 가능합니다. 담당 종양 전문의는 환자의 치료 이력과 전반적인 임상 상황을 고려하여 어떤 약물이 더 적합한지 논의할 것입니다. 임상 시험에서 두 약물 모두 약 35~45%의 반응률을 보였으며, 이전에 치료받은 환자에서 무진행 생존기간 중앙값은 약 6개월이었습니다. 이는 의미 있는 결과이지만, EGFR 또는 ALK 억제제에서 각각의 환자군에서 나타난 반응만큼 지속적이지는 않습니다. 현재 임상 시험에서는 이러한 약물을 더 이른 치료 단계에서 또는 다른 약물과의 병용 요법으로 사용하는 것에 대해 연구하고 있으며, 이를 통해 치료 결과를 더욱 개선할 수 있을 것으로 기대됩니다.
  • KRAS G12V, G12D 또는 기타 G12C 이외의 돌연변이가 검출되었습니다. 현재 폐암에서 이러한 특정 KRAS 돌연변이에 대해 승인된 KRAS 표적 치료제는 없습니다. 치료는 PD-L1 발현, 동반 돌연변이 상태 및 전반적인 질병 특성에 따라 결정되며, 일반적으로 1차 치료에서는 면역항암요법(화학요법 병용 여부와 관계없이)이 포함됩니다. 중요한 것은, 범 KRAS 억제제 또는 G12V 또는 G12D 돌연변이를 표적으로 하는 특정 돌연변이 치료제를 연구하는 임상시험에 참여하는 것이 하나의 선택지가 될 수 있다는 점입니다. 담당 종양 전문의가 참여 가능한 임상시험에 대해 안내해 드릴 수 있습니다.
  • KRAS 야생형 (KRAS 돌연변이가 검출되지 않음). 검사한 영역에서는 KRAS 돌연변이가 발견되지 않았습니다. 다른 주요 돌연변이(예: KRAS 돌연변이)에 대한 검사를 진행할 예정입니다. EGFR, ALK, 로스 1, MET, RET, 브라프, NTRK그 외 다른 검사들도 완료되어야 하며 (일반적으로 동시에 진행됩니다). 전체 분자 프로필은 치료 방향을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다.
  • KRAS G12C는 STK11 또는 KEAP1의 동시 돌연변이와 함께 검출되었습니다. 공변이 STK11 (LKB1) 또는 KEAP1 KRAS G12C 변이가 함께 나타나는 경우, KRAS G12C 단독 변이에 비해 면역요법 및 KRAS G12C 억제제 치료 효과가 감소하는 것으로 알려져 있습니다. 이는 치료 효과가 없다는 의미는 아니지만, 담당 종양 전문의는 치료 순서 및 임상시험 참여 여부를 결정할 때 이러한 정보를 고려할 수 있습니다. 이러한 동시 변이의 예후 및 예측적 중요성은 현재 활발히 연구되고 있는 분야입니다.

KRAS 돌연변이와 면역요법

EGFR 돌연변이 및 ALK 재배열의 경우 면역 체크포인트 억제제가 일반적으로 효과가 떨어지고 표적 치료제와 병용 시 잠재적으로 해로울 수 있는 것과는 달리, KRAS 돌연변이 폐암은 특히 PD-L1 발현이 높을 때 면역 치료에 잘 반응할 수 있습니다. KRAS 돌연변이 비소세포폐암 환자들은 1차 치료로 면역 치료(단독 또는 화학 요법과의 병용)를 받고, 돌연변이가 확인되면 2차 치료로 KRAS G12C 억제제를 투여받습니다.

KRAS 돌연변이 상태, 동반 돌연변이(특히 STK11 및 KEAP1 )와 면역요법 효과 간의 상호작용은 복잡하며 지속적인 연구가 필요합니다. 담당 종양 전문의는 치료 순서를 권장할 때 이러한 모든 요소를 ​​종합적으로 평가할 것입니다.

KRAS 돌연변이: 생식세포 돌연변이 vs. 체세포 돌연변이

폐암에서 발견되는 KRAS 돌연변이는 거의 대부분 체세포 돌연변이입니다. 즉, 암세포 내에서 발생하며 유전되지 않습니다. 생식세포 KRAS 돌연변이도 존재하지만, 이는 누난 증후군이라는 희귀 발달 증후군과 관련이 있으며 일반 인구의 폐암 위험과는 무관합니다. 폐암에서 체세포 KRAS 돌연변이가 발견된 환자는 자녀에게 유전될 염려가 없으며, 가족 구성원도 이 때문에 KRAS 검사를 받을 필요는 없습니다.

진화하는 KRAS 치료 환경

2021년 소토라십의 승인은 종양학 분야에서 획기적인 순간이었으며, "치료 불가능한" 표적으로 여겨졌던 KRAS에 대한 거의 40년에 걸친 연구의 결실이었습니다. 현재 KRAS 분야는 여러 중요한 개발이 진행되면서 빠르게 발전하고 있습니다.

  • 조합 전략. 임상 시험에서는 반응률을 높이고 내성을 극복하기 위해 KRAS G12C 억제제를 다른 표적 치료제, 화학 요법 또는 면역 요법과 병용하는 방법을 연구하고 있습니다. SHP2 억제제, MEK 억제제 및 항PD-1 항체와의 병용 요법이 연구 대상에 포함됩니다.
  • 비G12C KRAS 억제제. KRAS G12D 및 G12V를 표적으로 하는 약물과 아미노산 변화와 관계없이 모든 KRAS 돌연변이를 차단하는 범KRAS 억제제가 임상 개발 단계에 있으며, 초기 임상 시험 결과가 속속 나오고 있습니다.
  • 초기 치료 방법. 현재 소토라십과 아다그라십은 2차 치료제로 승인되어 있습니다. 화학요법 병용 여부와 관계없이 이 약물들을 1차 치료제로 평가하는 임상시험이 진행 중입니다.
  • 저항 메커니즘. KRAS G12C 돌연변이 암이 억제제에 대한 내성을 어떻게 발달시키는지에 대한 이해는 활발한 연구 분야이며, 이차 KRAS 돌연변이, 증폭 및 우회 경로 활성화를 포함한 여러 메커니즘이 확인되었습니다.

이 분야가 매우 빠르게 변화하고 있는 만큼, KRAS 변이 폐암이 있는 경우라면 담당 종양 전문의에게 현재 진행 중인 임상 시험 옵션에 대해 문의하는 것이 특히 유익합니다.

다음에 일어날 일

  • KRAS G12C가 발견되면, 담당 종양 전문의가 전체 치료 계획을 설명해 드릴 것입니다. 이 계획에는 일반적으로 1차 면역항암요법(화학요법 병용 여부와 관계없이)이 포함되며, 2차 치료 옵션으로 소토라십 또는 아다그라십을 고려할 수 있습니다. 임상 시험 참여는 치료 단계에 관계없이 논의될 수 있습니다. PD-L1 검사 및 동반 변이 상태 또한 1차 치료 권고에 영향을 미칩니다.
  • G12C 이외의 KRAS 돌연변이가 발견된 경우: 현재 귀하의 특정 유전자 변이에 대해 승인된 KRAS 표적 치료제는 없습니다. 치료는 PD-L1 발현 및 전반적인 분자 프로파일을 기반으로 결정될 것입니다. 임상 시험 참여에 대해 적극적으로 논의해 볼 가치가 있습니다.
  • KRAS가 야생형이라면, 종합적인 분자 검사 결과를 검토하여 추가적인 치료 표적이 될 수 있는 변이를 확인합니다. 전체적인 분자 및 임상적 정보를 바탕으로 치료 방향을 결정합니다.
  • KRAS G12C 억제제 치료 진행 시: 내성 기전을 파악하고 후속 치료 방향을 제시하기 위해 액체 생검과 조직 생검을 모두 포함한 반복적인 분자 검사가 권장될 것입니다.

의사에게 물어볼 질문

  • 제 종양에 KRAS 유전자 변이가 있나요? 있다면, 구체적으로 어떤 변이인가요? (G12C, G12V, 아니면 다른 변이인가요?)
  • 제 KRAS 유전자 변이가 소토라십 또는 아다그라십 투여 대상에 해당하게 만드는 요인인가요?
  • 제 PD-L1 발현 수준은 얼마이며, 이는 치료 계획에 어떤 영향을 미치나요?
  • 제 종양에 STK11 또는 KEAP1 유전자의 동시 돌연변이가 있습니까? 있다면 치료 권고사항에 어떤 변화가 있습니까?
  • 첫 치료로 면역요법, 화학요법, 아니면 두 가지를 병행하는 치료를 받아야 할까요?
  • 제가 참여할 수 있는 KRAS 표적 치료제 임상시험이 있나요?
  • KRAS 억제제 치료 중에 암이 진행되면 원인을 알아내기 위해 재검사를 하게 되나요?
  • 제 종양에서 어떤 다른 생체 표지자들이 검사되었으며, 표적 치료가 가능한 다른 돌연변이가 발견되었습니까?

MyPathologyReport.com의 관련 기사

A+ A A-
이 글이 도움 되었나요?