Seu laudo anatomopatológico para glioblastoma IDH-selvagem

por Brian Keller MD PhD e John Woulfe MD PhD
2 de dezembro de 2025

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glioblastoma IDH-tipo selvagem É um tipo agressivo de tumor cerebral que se origina nos astrócitos, as células de sustentação em forma de estrela do cérebro. É o tumor cerebral maligno (canceroso) mais comum em adultos. O termo IDH-tipo selvagem significa que o tumor não apresenta mutação no gene IDH. IDH1 ou IDH2 genes. Isso é importante porque os glioblastomas sem mutações no IDH se comportam de maneira diferente e são mais agressivos do que astrocitomas mutantes para IDH.

O glioblastoma cresce rapidamente, frequentemente invade o tecido cerebral adjacente e pode se espalhar pelo cérebro ao longo das vias da substância branca. É sempre classificado como grau 4 da OMS, o grau mais alto para tumores cerebrais.

Onde ocorrem os glioblastomas?

Os glioblastomas desenvolvem-se com maior frequência nos hemisférios cerebrais, especialmente nos lobos frontal e temporal. Geralmente, iniciam-se na substância branca (o tecido cerebral mais profundo que contém fibras nervosas) e, em seguida, infiltram o córtex (a camada externa do cérebro). Alguns glioblastomas se espalham através do corpo caloso para o lado oposto do cérebro. Menos frequentemente, ocorrem no tronco encefálico, no cerebelo ou na medula espinhal.

Quais são os sintomas?

Os sintomas do glioblastoma dependem da localização do tumor. Como os glioblastomas crescem rapidamente, os sintomas geralmente progridem ao longo de semanas ou meses.

Os sintomas comuns incluem:

• As dores de cabeça costumam ser piores pela manhã.

• Convulsões.

• Fraqueza ou dormência em um lado do corpo.

• Dificuldade em falar ou entender a linguagem.

• Problemas de visão, incluindo perda parcial da visão.

• Alterações na personalidade, comportamento ou memória, especialmente em casos de tumores no lobo frontal.

• Náuseas e vômitos devido ao aumento da pressão intracraniana.

A maioria dos pacientes desenvolve sintomas pelo menos 6 meses antes do diagnóstico.

Quão comum é o glioblastoma?

O glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum em adultos, representando cerca de 15% de todos os tumores cerebrais e quase metade de todos os tumores cerebrais malignos. Sua incidência aumenta com a idade e afeta principalmente adultos entre 55 e 85 anos. É ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres.

O que causa o glioblastoma?

Para a maioria dos pacientes diagnosticados com glioblastoma, a causa exata é desconhecida. Um pequeno número de casos ocorre devido a condições genéticas hereditárias, como a síndrome de Li-Fraumeni, a síndrome de Lynch ou a neurofibromatose tipo 1. O único fator de risco ambiental conhecido é a exposição da cabeça a altas doses de radiação ionizante, geralmente proveniente de tratamentos oncológicos anteriores.

A maioria dos glioblastomas se desenvolve esporadicamente, ou seja, surge por meio de uma série de alterações genéticas que se acumulam ao longo do tempo nas células cerebrais. Ter alergias ou doenças atópicas (como eczema) tem sido associado a um menor risco de glioblastoma, embora o motivo não seja claro.

Como é feito esse diagnóstico?

Imagiologia

O glioblastoma geralmente é detectado inicialmente por meio de ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC). Uma RM típica mostra uma massa com realce em anel, ou seja, o tumor forma um anel brilhante ao redor de um centro mais escuro de necrose (tecido morto). O tumor costuma estar circundado por edema, que aparece como um inchaço no tecido cerebral.

Os exames de imagem podem mostrar:

• Bordas irregulares.

• Extensão para estruturas cerebrais próximas.

• Dissemina-se pelo corpo caloso (criando um “glioma em forma de borboleta”).

• Lesões múltiplas em alguns pacientes.

Embora a ressonância magnética sugira fortemente um glioblastoma, o diagnóstico não pode ser feito sem examinar o tecido tumoral.

Biópsia e cirurgia

O glioblastoma é diagnosticado através do exame do tecido tumoral ao microscópio. Este tecido é obtido por meio de cirurgia estereotáxica. biopsia, onde um pequeno fragmento do tumor é removido com uma agulha guiada por imagem ou por cirurgia para remover o máximo possível do tumor com segurança. patologistaUm médico especializado no diagnóstico de doenças através da análise de tecidos e células examina a amostra para confirmar se é um glioblastoma e para realizar exames adicionais que auxiliam no tratamento.

Características microscópicas

Ao microscópio, o glioblastoma é um tumor astrocítico de alto grau. Geralmente apresenta um grande número de células tumorais aglomeradas (aumento da celularidade), com células anormais que variam em tamanho e forma (atipia nuclear e pleomorfismo). Os patologistas observam numerosas figuras mitóticas, que são células em divisão ativa.

Duas características marcantes são especialmente importantes:

• Proliferação microvascular, onde pequenos vasos sanguíneos crescem em múltiplas camadas, formando, por vezes, tufos "glomeruloides".

• Necrose são áreas onde as células tumorais morreram. Frequentemente, as células tumorais vivas formam um padrão de "paliçada" ao redor das regiões necróticas.

Essas características indicam crescimento rápido e suprimento sanguíneo deficiente dentro do tumor e corroboram o diagnóstico de glioblastoma grau 4 da OMS.

Imunohistoquímica

Imuno-histoquímica (IHC) A imuno-histoquímica utiliza anticorpos marcados com corantes para destacar proteínas específicas nas células tumorais, permitindo sua visualização ao microscópio. No glioblastoma, a imuno-histoquímica auxilia na confirmação do tipo de tumor e na diferenciação de outros tumores cerebrais.

Os achados comuns em IHC incluem:

• IDH1 R132H: Esta coloração é negativa em glioblastoma com IDH do tipo selvagem, confirmando a ausência da mutação comum do IDH.

• GFAP (proteína fibrilar ácida glial) e OLIG2: Esses marcadores mostram que as células tumorais são gliais (células de suporte do cérebro), caracterizando um tumor astrocítico.

• Ki-67: Este marcador indica quantas células estão se dividindo. No glioblastoma, o índice Ki-67 geralmente é alto, refletindo um crescimento rápido.

• EGFR: A superexpressão de EGFR, especialmente quando acompanhada de amplificação gênica, corrobora o diagnóstico de um glioblastoma típico com IDH do tipo selvagem.

Os resultados da IHC são interpretados em conjunto com os achados microscópicos e os testes moleculares para se chegar ao diagnóstico final.

Testes moleculares

Além da microscopia de rotina e da imuno-histoquímica, o diagnóstico de glioblastoma agora depende muito de testes moleculares. Esses testes examinam o DNA do tumor e, às vezes, seus padrões de metilação do DNA para identificar alterações genéticas importantes.

Os testes moleculares comuns incluem:

• Sequenciamento de IDH1 e IDH2 para confirmar se o tumor é do tipo selvagem para IDH.

• Recomenda-se o teste de mutação do promotor TERT, pois essas mutações são comuns em glioblastoma e corroboram o diagnóstico.

• A análise da amplificação do EGFR, geralmente por meio de testes de número de cópias, verifica se o gene EGFR está presente em cópias extras.

• Análise do número de cópias cromossômicas para detectar a combinação característica de ganho do cromossomo 7 e perda do cromossomo 10 (+7/–10).

• Testes de metilação do promotor MGMT para prever a resposta do tumor ao medicamento quimioterápico temozolomida.

• Painéis adicionais que podem incluir genes da via PI3K (por exemplo, PIK3CA, PIK3R1), PTEN e genes do ciclo celular, como CDKN2A/B, CDK4 e RB1.

Essas descobertas moleculares são importantes não apenas para confirmar o diagnóstico, mas também para fornecer informações prognósticas e identificar possíveis alvos para ensaios clínicos ou tratamentos experimentais.

Diagnóstico integrado

Atualmente, o diagnóstico de glioblastoma é feito por meio de uma abordagem integrada que combina características microscópicas, achados imuno-histoquímicos e resultados moleculares. Um tumor astrocítico difuso em um adulto é classificado como glioblastoma, IDH-selvagem (grau 4 da OMS do SNC) quando:

• Possui status IDH-tipo selvagem (sem mutação IDH1 ou IDH2).

• Ao microscópio, observa-se proliferação microvascular e/ou necrose.

Em alguns casos, mesmo que a proliferação microvascular e a necrose não sejam observadas em uma pequena biópsia, o tumor ainda pode ser diagnosticado como glioblastoma se o teste molecular mostrar um ou mais dos seguintes achados:

• Uma mutação no promotor TERT.

• Amplificação do gene EGFR.

• O padrão cromossômico combinado +7/–10 (ganho do cromossomo 7 e perda do cromossomo 10).

Este sistema integrado garante que tumores com características moleculares agressivas sejam corretamente reconhecidos como glioblastomas, mesmo quando amostrados de forma limitada.

Subtipos histológicos de glioblastoma

O glioblastoma apresenta diversos subtipos histológicos. Esses subtipos diferem visualmente ao microscópio, mas todos são classificados como grau 4 pela OMS e possuem abordagens de tratamento semelhantes.

Glioblastoma de células gigantes

Este subtipo contém muitas células tumorais grandes, anormais e multinucleadas (células gigantes). Ele tende a ocorrer em pacientes mais jovens e pode ter um prognóstico ligeiramente melhor do que o glioblastoma clássico.

Gliossarcoma

O gliossarcoma possui componentes gliais (astrocíticos) e sarcomatosos (semelhantes ao tecido conjuntivo). Pode apresentar-se mais bem definido em exames de imagem e, por vezes, mimetizar uma metástase ou um meningioma. O prognóstico é semelhante ao de um glioblastoma típico.

Glioblastoma epitelióide

Este subtipo apresenta células tumorais que se assemelham a células epiteliais, com citoplasma abundante e nucléolos proeminentes. Afeta frequentemente pacientes mais jovens e está associado a mutações BRAF V600E. O prognóstico é geralmente desfavorável.

Grau OMS

A classificação da OMS descreve o grau de agressividade esperado de um tumor cerebral. O glioblastoma é sempre classificado como grau 4 pela OMS, o grau mais alto. Tumores de grau 4 crescem rapidamente, invadem o tecido cerebral circundante e frequentemente desenvolvem necrose e proliferação microvascular.

O glioblastoma se distingue de outros gliomas difusos por:

• Status IDH-tipo selvagem.

• Características microscópicas características.

• Alterações moleculares agressivas, como mutação do promotor TERT ou amplificação do EGFR.

A classificação da OMS é um importante indicador prognóstico e orienta as decisões de tratamento.

Biomarcadores

Biomarcadores São alterações genéticas ou proteicas específicas nas células tumorais que ajudam a prever o comportamento do tumor e sua possível resposta ao tratamento. No glioblastoma, os biomarcadores auxiliam na definição do diagnóstico, orientam o prognóstico e influenciam as escolhas de tratamento — especialmente em relação à quimioterapia e aos ensaios clínicos.

Que tipos de biomarcadores são testados?

A maioria dos testes de biomarcadores examina o DNA tumoral usando sequenciamento de nova geração e testes de metilação do promotor. Os principais biomarcadores para glioblastoma incluem metilação do promotor MGMT, mutação do promotor TERT, amplificação do EGFR, ganhos no cromossomo 7 e perdas no cromossomo 10, além de alterações nas vias PI3K, PTEN ou CDK4/6.

Metilação do promotor MGMT

MGMT é um gene de reparo do DNA. Quando o promotor do MGMT está metilado, os níveis da proteína MGMT diminuem, tornando as células tumorais mais sensíveis a certos medicamentos quimioterápicos (especialmente a temozolomida). Pacientes com metilação do promotor do MGMT geralmente respondem melhor à quimioterapia e podem ter uma sobrevida maior.

O teste é realizado no tecido tumoral utilizando métodos moleculares que medem a metilação da região promotora do gene MGMT. Seu tumor é classificado como MGMT-metilado ou MGMT-não metilado. A metilação indica uma melhor resposta à quimioterapia.

mutação do promotor TERT

O promotor TERT controla o gene que ajuda a manter os telômeros, as extremidades dos cromossomos. Mutações no promotor TERT permitem que as células tumorais se dividam indefinidamente e estão associadas a um comportamento mais agressivo.

As mutações no promotor TERT são detectadas por sequenciamento de DNA. Seu laudo indicará se o gene TERT está mutado ou não. A maioria dos glioblastomas apresenta mutação no gene TERT.

Amplificação do EGFR

O EGFR é um gene promotor do crescimento localizado no cromossomo 7. Muitos glioblastomas apresentam cópias extras desse gene, um fenômeno chamado amplificação, que leva ao aumento do crescimento tumoral.

Testes moleculares, como a análise do número de cópias, detectam cópias extras do gene EGFR. O tumor é descrito como EGFR-amplificado ou não amplificado. Tumores amplificados também podem apresentar uma forma alterada chamada EGFRvIII.

Ganho do cromossomo 7 e perda do cromossomo 10 (+7/–10)

Uma das assinaturas moleculares mais comuns no glioblastoma é o ganho do cromossomo 7 e a perda do cromossomo 10. Esse padrão genético ajuda a confirmar o diagnóstico de glioblastoma.

A análise do número de cópias avalia a quantidade de DNA de cada cromossomo. Os relatórios indicam se o cromossomo 7 foi ganho, se o cromossomo 10 foi perdido ou se ambos estão presentes (+7/–10).

Genes da via PI3K (PIK3CA, PIK3R1) e PTEN

A via PI3K controla o crescimento celular. Mutações em PIK3CA ou PIK3R1, ou a perda de PTEN, podem ativar essa via e promover a progressão tumoral.

O sequenciamento de DNA identifica mutações e alterações no número de cópias. Os relatórios identificam o gene específico que está mutado, deletado ou intacto.

Via CDK4/6 (CDKN2A/B, CDK4, RB1)

Essa via controla o ciclo celular. A perda de CDKN2A/B, a amplificação de CDK4 ou a inativação de RB1 permitem que as células se dividam descontroladamente.

Os relatórios listam deleção de CDKN2A/B, amplificação de CDK4 ou mutação/deleção de RB1, que são consideradas características de alto risco.

Fusões genéticas (FGFR3–TACC3, NTRK, MET)

Alguns glioblastomas apresentam fusões genéticas envolvendo FGFR3, TACC3, NTRK ou MET, criando proteínas anormais que impulsionam o crescimento do tumor.

Essas fusões genéticas podem ser detectadas por sequenciamento de nova geração ou sequenciamento de RNA. Seu relatório listará qualquer fusão detectada, como FGFR3::TACC3, NTRK1/2/3 ou MET. Essas fusões podem tornar o tumor elegível para terapia direcionada.

Prognóstico

O glioblastoma com IDH selvagem apresenta um curso clínico agressivo. Mesmo com o melhor tratamento disponível, que geralmente inclui cirurgia máxima segura seguida de radioterapia e quimioterapia, a maioria dos pacientes vive cerca de 15 a 18 meses após o diagnóstico. Uma pequena porcentagem de pacientes sobrevive por vários anos, e sobreviventes de longo prazo são raros.

Diversos fatores influenciam o prognóstico. A idade é importante: pacientes mais jovens geralmente apresentam melhores resultados do que pacientes mais velhos. Pacientes com boa saúde geral, com menos problemas médicos e bom estado geral (capacidade de realizar atividades diárias) também tendem a ter melhores resultados. A extensão da ressecção cirúrgica também é importante; pacientes cujos tumores podem ser removidos em grande parte ou totalmente costumam viver mais do que aqueles cujos tumores não podem ser ressecados com segurança.

As características moleculares fornecem informações prognósticas adicionais. Tumores com metilação do promotor MGMT respondem melhor à quimioterapia com temozolomida e estão associados a uma sobrevida mais prolongada. Em contrapartida, tumores sem metilação do promotor MGMT (não metilados) são menos responsivos a esse tratamento. Outras alterações genéticas, como mutações no promotor TERT, amplificação do EGFR ou alterações cromossômicas complexas, ajudam a definir a biologia do tumor, mas ainda não são utilizadas rotineiramente para predizer a sobrevida da mesma forma.

Apesar de sua natureza agressiva, muitos pacientes se beneficiam do tratamento em termos de controle dos sintomas e qualidade de vida, mesmo quando a cura não é possível. Pesquisas estão em andamento para desenvolver tratamentos melhores, incluindo terapias direcionadas e imunoterapias, e alguns pacientes podem ser elegíveis para ensaios clínicos que oferecem acesso a abordagens novas e experimentais. Sua equipe de saúde levará em consideração sua idade, saúde geral, localização do tumor, extensão da ressecção e resultados de biomarcadores ao discutir o prognóstico e planejar seu tratamento.

O que acontece depois do diagnóstico?

O tratamento geralmente começa com a cirurgia mais abrangente possível para remover o máximo de tumor que for seguro. Em seguida, realiza-se radioterapia combinada com quimioterapia com temozolomida. Tratamentos adicionais, como campos de tratamento tumoral, ensaios clínicos e terapias direcionadas, podem ser oferecidos dependendo dos resultados dos biomarcadores.

São necessários exames regulares de ressonância magnética para monitorar a resposta ao tratamento e detectar recidivas. O acompanhamento pós-tratamento, incluindo o controle das crises convulsivas, a reabilitação e o controle dos sintomas, é parte integrante do tratamento contínuo.

Perguntas para fazer ao seu médico

• Quais características moleculares foram encontradas (metilação de MGMT, amplificação de EGFR, mutação do promotor de TERT, +7/–10)?

• Que quantidade do tumor foi removida durante a cirurgia?

• Quais tratamentos você recomenda em seguida?

• Sou elegível para participar de algum ensaio clínico ou terapia direcionada?

• Com que frequência precisarei fazer exames de ressonância magnética?

• Quais sintomas devo observar após o tratamento?

• Meus familiares devem fazer aconselhamento genético?